酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法
阅读说明：本技术 酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法 (Method for preparing 1-oxo-4, 5-diazepane by enzyme catalytic hydrolysis ) 是由 范谦 任杰 晏三军 程柯 于 2019-09-19 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法,属于有机合成技术领域。本发明为解决现有技术中产率低,需要使用强酸或强碱等问题,提供了一种酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法：使式I化合物在水解酶的催化下进行水解反应,分离纯化,得到1-氧-4,5-二氮杂环庚烷。本发明采用水解酶催化,反应选择性好、副反应少,产品收率可达90％以上,萃取液可直接作为后续反应的原料合成唑啉草酯；反应条件温和、易于控制,整个工艺操作简单,易于工业化。(The invention discloses a method for preparing 1-oxo-4, 5-diazepane by enzymatic hydrolysis, belonging to the technical field of organic synthesis. The invention provides a method for preparing 1-oxo-4, 5-diazepane by enzymatic hydrolysis, aiming at solving the problems of low yield, need of using strong acid or strong alkali and the like in the prior art: carrying out hydrolysis reaction on the compound of the formula I under the catalysis of hydrolase, and separating and purifying to obtain the 1-oxo-4, 5-diazepane. The invention adopts hydrolase catalysis, has good reaction selectivity and less side reaction, the product yield can reach more than 90 percent, and the extract can be directly used as the raw material for the subsequent reaction to synthesize pinoxaden; the reaction condition is mild and easy to control, and the whole process is simple to operate and easy to industrialize.)
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法。
背景技术
1-氧-4,5-二氮杂环庚烷是制备四氢吡唑烷二酮类除草剂中的中间体，如唑啉草酯(WO99047525)。
目前合成1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法主要有：
CN1604896A报道了上述反应式的方法，其以式I为原料，采用氢卤酸在极性溶剂中进行水解得到式II相应的盐式III，该方法需要采用大于2个当量的酸，产物为盐，容易吸潮，不易保存；且使用该中间体时还需要中和游离，操作繁琐，已经失去市场竞争力，不仅产生大量三废同时使得操作环境恶劣，属于淘汰的陈旧工艺。
CN101039926B报道了上述反应式的方法，其以式I为原料，采用大于2当量的氢氧化钠或氢氧化钾在水中进行水解得到式II，该工艺虽然优越于CN1604896A，由于氢氧化钠或氢氧化钾碱过强导致收率不高(49～69％)，最终导致原材料成本增加，故不能应用于放大生产。
因此，需要一种反应条件温和，收率高，易后处理的1-氧-4,5-二氮杂环庚烷制备方法。
发明内容
针对现有技术中的问题，发明人通过大量试验，惊奇的发现式I化合物在水解酶催化下，在温和反应条件下，即可高效的水解得到式II化合物，既能解决1-氧-4,5-二氮杂环庚烷氢卤酸盐容易吸潮，又能解决收率低、设备腐蚀严重的问题。
基于此，本发明提供了一种酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法，其包括以下步骤：使式I化合物在水解酶的催化下进行水解反应，分离纯化，得到1-氧-4,5-二氮杂环庚烷；
其中，R1和R2各自独立地表示C1-C5的烷基、C1-C5卤代烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基、苯基、C1-C5烷基苯基、卤代苯基、C1-C5烷氧基苯基、苄基、C1-C5烷基苄基、卤代苄基、C1-C5烷氧基苄基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基或C3-C6环烷基，或R1和R2共同为C1-C4亚烷基、1，2-亚苯基或1，8-亚萘基。
优选的，上述方法中，R1和R2各自独立地选自甲基或乙基，特别是甲基，以利于式II化合物的分离纯化。
本发明对多种水解酶进行了试验，试验得出，上述方法中，所述水解酶选自α-糜蛋白酶、木瓜蛋白酶、诺维信435、猪胰脂肪酶、米曲霉脂肪酶、中性蛋白酶、猪胃蛋白酶、牛胰蛋白酶、脲酶、碱性蛋白酶、Lipozyme TL 100或牛胰脂肪酶中的至少一种。
不同水解酶的催化效果有所差异，为提高产物收率，优选的，上述方法中，所述水解酶选自诺维信435、猪胰脂肪酶或脲酶。
“水解酶”指的是在国际酶学委员会(Ezyme Committee，EC)的分类系统下，催化反应类型为水解反应的酶类，即隶属于EC 3的酶类。
其中，上述方法中，所述水解酶属于酶分类E.C.3.5。
优选的，上述方法中，所述水解酶属于酶分类E.C.3.5.1。
其中，上述方法中，所述水解酶的加入量为式I化合物质量的0.5％～10％。
优选的，为提高产物收率，上述方法中，所述水解酶的加入量为式I化合物质量的1％～3％。
更优选的，为进一步提高产物收率，上述方法中，所述水解酶的加入量为式I化合物质量的1％～2％。
其中，上述方法中，所述水解反应的溶剂为水或含水有机溶剂。
优选的，上述方法中，所述水解反应的溶剂为水。
其中，上述方法中，所述溶剂的用量为式I化合物质量的1～100倍。
优选的，上述方法中，所述溶剂的用量为式I化合物质量的1～10倍。
其中，上述方法中，所述含水有机溶剂选自四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮或N，N-二甲基乙酰胺中的任一种或一种以上。
其中，上述方法中，所述含水有机溶剂中水与式I化合物的摩尔比为不小于5：1。
酶催化反应一般要在适宜温度下进行，经试验，上述方法中，所述水解反应的温度为5～100℃。
优选的，为提高产物收率，上述方法中，所述水解反应的温度为25～70℃。
更优选的，为进一步提高产物收率，上述方法中，所述水解反应的温度为40～60℃。
最优选的，上述方法中，所述水解反应的温度为50～55℃。
其中，上述方法中，所述水解反应的时间为12～96小时。
优选的，上述方法中，所述水解反应的时间为24～48小时。
其中，上述方法中，所述分离纯化包括加入碱调pH至9～10的步骤，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种，再采用二甲苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等萃取即可，萃取液可直接作为后续反应的原料合成唑啉草酯。
本发明的有益效果是：
本发明的原料廉价易得，采用水解酶催化，反应选择性好、副反应少，通过优化反应条件，产品收率可达90％以上；反应条件温和、易于控制，整个工艺操作简单，易于工业化。
具体实施方式
以下通过实例形式对本发明涉及的酶催化水解制备1-氧-4,5-二氮杂环庚烷的方法做进一步说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例中原料和试剂的来源：
α-糜蛋白酶、木瓜蛋白酶、牛胰脂肪酶、猪胰脂肪酶、米曲霉脂肪酶、中性蛋白酶、猪胃蛋白酶、牛胰蛋白酶和脲酶购自阿拉丁。
诺维信435、碱性蛋白酶(诺维信Alcalase 2.4L)和Lipozyme TL 100购自Novozyme。
实施例1：水解酶的筛选
向反应瓶中加入4,5-二乙酰基-[1,4,5]-氧二杂10g(0.054mol)和水25g，加入水解酶0.1g，50℃下反应24小时后，控制温度在30～35℃下用30％氢氧化钠调pH为9～10，加入10mL甲苯萃取反应液，气相色谱检测产物收率，结果如下表1所示。
表1水解酶的筛选
由表1可知，采用不同水解酶虽然均可以得到目标产物，但产率相差较大；其中，诺维信435、牛胰蛋白酶、猪胰脂肪酶和脲酶效果较佳，达70％以上；脲酶效果最佳，收率达90％以上。
实施例2：反应温度的筛选
向反应瓶中加入4,5-二乙酰基-[1,4,5]-氧二杂10g(0.054mol)、水25g，加入脲酶0.1g，一定温度下反应24小时后，控制温度在30～35℃下用30％氢氧化钠调pH为9～10，加入10mL甲苯萃取反应液，气相色谱检测产物收率，结果如下表2所示。
表2反应温度的筛选
实验组
反应温度/℃
收率/％
13
25
63.3
14
40
82.4
15
45
86.2
9
50
92.8
16
55
94.7
17
60
77.8
18
70
54.1
由表2可知，以脲酶为催化剂，产物收率随温度升高，呈先增加再降低的趋势，反应温度在40～60℃间效果较佳；在50～55℃间效果最好，收率达90％以上。
实施例3：酶用量的筛选
向反应瓶中加入4,5-二乙酰基-[1,4,5]-氧二杂10g(0.054mol)、水25g，加入一定质量的脲酶，55℃下反应24小时后，控制温度在30～35℃下用30％氢氧化钠调pH为9～10，加入10mL甲苯萃取反应液，气相色谱检测产物收率，结果如下表3所示。
表3酶用量的筛选
由表3可知，水解酶用量对反应结果具有较大影响，当酶用量小于1wt％时，收率很低，且过多的酶用量反而降低反应收率；当水解酶用量为1wt％～2wt％时效果较佳。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。
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