改进的且经济可行的制备芳基酮的方法
阅读说明：本技术 改进的且经济可行的制备芳基酮的方法 (Improved and economically viable process for preparing aryl ketones ) 是由 M·K·莫哈帕特拉 R·本达普迪 P·V·梅纳切里 V·保罗 于 2019-04-13 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种制备式I的芳基酮的方法,其包括使式II的取代苯与式IIIa的羧酸和/或式IIIb的羧酸酐在充当催化剂兼溶剂/接触介质的烷基磺酸的存在下进行反应,其中R-1、R-2、R-3和R-4如说明书中所定义。(The present invention provides a process for the preparation of aryl ketones of formula I comprising reacting a substituted benzene of formula II with a carboxylic acid of formula IIIa and/or a carboxylic anhydride of formula IIIb in the presence of an alkyl sulfonic acid acting as catalyst cum solvent/contact medium, wherein R 1 、R 2 、R 3 And R 4 As defined in the specification.)
技术领域
本发明涉及有机合成
技术领域
，特别涉及改进的且经济可行的制备芳基酮的方法。背景技术
芳基酮是包括药品、农用化学品、杀生物剂、香料和香精、抗氧化剂和精细化工品在内的多种多样的高附加值产品中的有价值的中间体和最终产物(活性成分)。
芳基酮通常通过使芳香族化合物与相应的羧酸酐或羧酸酰氯在作为催化剂的腐蚀性路易斯酸(例如，AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4、BF3、ZnCl2)或Bronsted酸(例如，HF、PPA、H2SO4)的存在下进行反应来制备。与该方法相关的缺点包括使用具有毒性和腐蚀性的酸性卤化物作为酰化剂。当酰基反应物是酰卤时，使用的催化剂通常是诸如AlCl3或ZnBr2等路易斯酸。当酰基反应物是羧酸时，使用的催化剂通常是质子酸，例如氢氟酸或多聚磷酸。
在这一类型的酰化混合物的后处理期间，Friedel-Crafts催化剂通过水解而被破坏，并在流出物中产生相对大量的盐酸，伴随形成巨量浆料。氯化铝是用于该反应的最有效且最常用的路易斯酸试剂，它是一种操作上令人不快的危险材料。对于所述酰化通常需要大量(至少是化学计量比)的氯化铝。在某些酰化反应中，必须使用两倍或三倍化学计量比量的氯化铝，这在用水水解时生成氧氯化铝物质。此外，作为副产物产生的盐酸需要被中和或以其他方式除去，这使得该方法具有高度污染性和环境有害性。
此外，在使用诸如酰氯等酰卤反应物的情况下，这必须先从羧酸制备，通常使用如亚硫酰氯等试剂(其是特别不希望大规模操作的化合物)。在酰氯的形成过程中释放氯化氢气体(以及在使用亚硫酰氯时的SO2)，并且在酰化反应中必须用酸性气体洗涤器消除。
此外，许多此类常规Friedel-Crafts酰化方法所选择的溶剂是氯化烃，例如二氯甲烷或二氯乙烷，它们在工业合成中的使用正变得越来越难以接受。
另一种经报道的用于制备所述芳基酮的方法涉及羧酸衍生物与活性芳香族化合物的缩合。羧酸是优选原料，因为它们与对应的羧酸酐或羧酸酰氯相比更为价廉且腐蚀性更小。
例如，英国专利1,164,046公开了通过使用羧酸和作为缩合剂的液体氟化氢的芳香族酰化来制备芳基酮。与该方法相关的缺点在于，使用了存在严重毒性、腐蚀性和操作问题的液体氟化氢。
欧洲专利申请87-303,162公开了二芳基酮(二苯甲酮)的制备，包括使芳香族化合物与芳香族羧酸或其酸酰氯在诸如三氟甲磺酸等强酸以及作为溶剂的弱酸(等于氯乙酸)的存在下进行接触。该方法的缺点是溶剂在不进行干燥的情况下不能再使用。
欧洲专利申请82-304,341类似地公开了使芳香族羧酸与芳香族化合物在化学计量比量的氟烷基磺酸的存在下进行反应以获得二芳基酮。
US5041616公开了芳基酮的制备，包括使芳香族化合物与羧酸在催化量的有机磺酸的存在下进行接触同时将反应水作为恒沸混合物从反应混合物中去除。然而，与该方法相关的缺点在于去除反应中释放的水的恒沸蒸馏的额外单元操作(原因是否则反应不会进行到所需的程度)，这导致较低的产率，因为底物经受了在酸性条件下的更高的温度。
德国专利申请26 16 583公开了芳基酮的制备，包括使非羟基化芳香族化合物与羧酸或羧酸酐在气相中于250℃至500℃在具有至少50m3/g的表面积的酸性二氧化硅/氧化铝催化剂的存在下进行反应。然而，在使用非结晶或结晶二氧化硅/氧化铝催化剂的该方法中，形成了结构迥然不同的不希望的副产物，例如在苯与苯甲酸反应的情况下，除了所需的二苯甲酮之外还形成了联苯、二苯甲烷和烷基化苯。该方法的一个特别严重的缺点是催化剂寿命短；因此，如果反应时间增加至24小时，则所需的二苯甲酮的量显著下降。
US5962743公开了制备芳基酮的方法，包括使芳香族化合物与羧酸在包括多聚磷酸和强质子酸的反应介质的存在下进行反应，其中该强质子酸是甲磺酸。然而，该方法没有提供回收和再使用多聚磷酸和甲磺酸的方法。
Comprehensive Organic Synthesis,第2卷,1991,第707-731页公开了在质子酸的存在下多聚磷酸是最常使用的，但其受制于若干公知的缺点，特别是在规模放大(scale-up)时。其极强的粘度要求反应在升高的温度下进行以允许搅拌，并且其对于有机底物是不良溶剂。后处理期间的水解往往很繁琐。
Yamoto等人(1991)报道了在甲磺酸中使用五氧化二磷作为更便利的用于内酯和不饱和羧酸的脱水环化(dehydrative cyclization)的试剂，其是具有良好溶剂性质的流动液体。
Synthesis(13),2165–2168(2004)公开了使用脂肪族和芳香族羧酸在石墨与MSA的组合的存在下对诸如苯甲醚等芳香族化合物进行酰化，而在石墨或者MSA的存在下没有观察到反应。
Org.Lett.,2011,13(9),第2232–2235页，(“Greener”Friedel-CraftsAcylations)公开了利用甲磺酸酐促进使用甲苯作为溶剂的芳基和烷基羧酸的Friedel-Crafts酰化反应。
Iranian J.Catalysis 1(2),65–70(2011)公开了使用不同有机酸在作为酸的甲磺酸存在下的苯酚和萘酚的无溶剂邻位酰化。虽然所述参考文献涉及无溶剂反应，但根据其中提供的公开内容，所述方法包括使用过量的羧酸(底物:羧酸为1:5m/m)和催化量的甲磺酸(0.4mol)。然而，这对于本领域技术人员既没有提及也没有给出回收羧酸或其再使用的可能性的教导或启示，因此使该方法在商业上不具吸引力。
Asian J.Chemistry:29(4),749–754(2017)公开了4,6-二乙酰基间苯二酚的合成，包括使间苯二酚与乙酸在MSA和P2O5的存在下进行接触。
然而，上述实例没有允许高效回收和再使用溶剂/接触介质，并且还在后处理期间生成大量的流出物。
与现有技术通常关联的问题总结如下：
1.常规Friedel-Crafts芳香族酰化通常利用酰卤反应物，通常是酰氯。这必须先从羧酸制备，通常使用如亚硫酰氯等试剂(其是特别不希望大规模操作的化合物)。在酰氯的形成和酰化反应中释放氯化氢气体(以及在使用亚硫酰氯时的SO2)，其必须用酸性气体洗涤器消除。
2.常规Friedel-Craft酰化会生成大量废物，尤其是当使用酰氯和/或在腐蚀性路易斯酸催化剂的存在下进行酰化时。
3.此外，许多此类常规Friedel-Crafts酰化方法所选择的溶剂是氯化烃，例如二氯甲烷或二氯乙烷，它们在工业合成中的使用正变得越来越难以接受。
4.使用过量的羧酸和/或其对应酸酐充当接触介质，和/或
5.使用多聚磷酸等作为接触介质，缺点在于反应混合物的粘度高，因此要求反应在高温下进行。
6.此前公开的其他方法要求额外的单元操作如恒沸蒸馏以去除反应中形成的水，使目标反应朝正向进行。
近年来，许多研究工作致力于开发“更绿色”或可持续的涉及C-C键形成步骤的药学和精细化工产品的技术。尽管在多相催化方面已有激动人心的进展，但仍然需要适合于批量生产芳基酮的改进的环境友好的方法，尤其是对于涉及Friedel-Crafts酰化的那些。
鉴于现有技术中涉及常规Friedel-Crafts酰化的健康、安全和环境方面的缺点，迫切需要寻找一种既环境友好又经济可行的进行所述酰化反应的方法。此外，提供回收关键原材料的经济可行的方法也变得越来越重要。
本发明满足了现有需求和其他需求，并且总体上克服了现有技术中所见的缺陷。
本文中的所有公开物都通过援引并入，其程度等同于每个单独的公开物或专利申请都被具体且单独地指明通过援引并入。在所并入的参考文献中的术语的定义或使用与本文提供的该术语的定义不一致或矛盾时，适用本文提供的该术语的定义，而参考文献中的该术语的定义不适用。
发明目的
本发明的主要目的在于提供经济、高效且环境友好的制备取代芳基酮的方法，其使在使用常规Friedel-Craft酰化时所面临的流出物生成问题最小化。
本发明的另一个目的在于提供避免使用Friedel-Crafts芳香族酰化所常用的氯化铝和其他路易斯酸试剂的制备取代芳基酮的方法。
本发明的又一个目的在于提供高效的制备取代芳基酮的方法，其中使用羧酸和/或对应的羧酸酐而非使用酰卤来进行酰化。
本发明的再一个目的在于提供高效回收和再使用在取代芳基酮的制备方法中使用的试剂和催化剂兼溶剂/接触介质的方法。
本发明主题的各种目的、特征、方面和优点将从以下优选实施方式的具体描述中变得更加明显。
发明内容
本发明的各方面涉及用于以基本纯的形式和高产率制备式I的取代芳基酮的高效、经济、工业可行且环境友好的方法，包括使式II的取代苯与式IIIa的羧酸和/或对应的式IIIb的羧酸酐在充当催化剂和用于使反应内容物接触的溶剂/介质的烷基磺酸的存在下进行接触，所述烷基磺酸的特征在于其易于多次回收和再使用以进行反应的能力；
其中，R1、R2和R3彼此独立，
R1表示H、R或–OR，其中R是具有取代基或不具有取代基的C1-C4烷基、具有取代基或不具有取代基的C3-C6环烷基，
R2表示羟基–OH或烷氧基–OR，其中R是具有取代基或不具有取代基的C1-C4烷基、具有取代基或不具有取代基的C3-C6环烷基，
或其中R1和R2一起结合形成由-O-(CH2)n-O-表示的亚烷基二氧基，其中n是1、2或3，
并且R3是在芳香环的除1、3和4位以外的任何位置的取代基，并且表示H、R、–OR，其中R是具有取代基或不具有取代基的C1-C4烷基或具有取代基或不具有取代基的C3-C6环烷基、NH2或SH，
并且式IIIa的羧酸和/或对应的式IIIb的羧酸酐如下所示，
其中R4表示R6、XR6(其中R6是具有取代基或不具有取代基的C1-C8烷基并且X表示在C1-C8碳上取代的Cl、Br或碘)或Ar-(R6、OR6、OH或X取代的苯和萘环)。
根据本发明的实施方式，本发明的方法中使用的烷基磺酸可以由式IV的化合物表示，其充当催化剂和溶剂/介质用于使式II的取代苯与式IIIa的羧酸和/或对应的式IIIb的羧酸酐进行反应，以生成对应的式I的芳基酮，分别生成诸如水和/或对应羧酸等副产物，其中该烷基磺酸以及未反应的羧酸在反应结束时通过用水稀释易于与式I的产物和未反应的式II的底物分离，并基本得到回收和再使用。
其中R5表示诸如甲基、乙基或丙基等烷基。
本发明的方法的特征还在于当使用式IIIb的酸酐时回收在反应中使用和/或生成的过量羧酸。因此，本发明还涉及溶剂/接触介质的回收和再利用、以及在反应中使用和/或生成的过量羧酸的回收的领域，从而使该方法经济、高效、工业可行且环境友好。
在一个更优选的实施方式中，式IV的烷基磺酸可以是式V的甲磺酸(MSA)，其对于酰化反应既充当催化剂又充当溶剂/接触介质，并且多次回收和再使用而没有显著的材料损失或活性损失。除了作为酰化反应的有效催化剂以及溶剂/接触介质之外，从经济和环境的角度来看，使用甲磺酸特别有吸引力，因为它源自生物质。
本发明公开的方法可以有利地用于工业制造如下文公开的几种重要的芳基酮。
由此获得的芳基酮可以原样使用，也可以作为中间体用于制造各种工业上重要的产品，例如茴香脑(由4-甲氧基苯丙酮)、二氢黄樟素(由3,4-亚甲基二氧基苯丙酮)和异丁香酚(由1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙酮)，等等。
具体实施方式
下文是对本发明的实施方式的具体描述。实施方式如此详细以清楚地传达本发明。然而，所提供的细节量并非旨在限制实施方式的预期变化方式；相反，意图在于涵盖落入所附权利要求书所限定的本发明的主旨和范围之内的所有修改、等同方式和替代方式。
除非上下文另外要求，在整个后续说明书中，词语“包含”及其变化形式如“包括”和“含有”等应解读为开放的包括性的意义，即“包括但不限于”。
本说明书通篇中提及“一个实施方式”或“实施方式”是指在至少一个实施方式中包含了与该实施方式相关地描述的特定特征、结构或特性。因此，在本说明书通篇中的不同地方出现短语“在一个实施方式中”或“在实施方式中”并不一定均指同一个实施方式。此外，所述特定特征、结构或特性可以以任何合适的方式在一个或多个实施方式中进行组合。
如本文的描述和随后的权利要求书通篇中所使用，“一个”、“一种”和“该/所述”的含义包括复数的指代物，除非上下文明确另外说明。此外，如本文的描述中所使用，“在…中”的含义包括“在…之中”和“在…之上”，除非上下文明确另外说明。
在某些实施方式中，用于描述和要求保护本发明的某些实施方式的表达成分的量、诸如浓度等性质和工艺条件等的数字应理解为在某些情况下受术语“约”的修饰。因此，在某些实施方式中，书面说明书中所阐述的数字参数是近似值，其可根据具体实施方式所要获得的所需性质而有所变化。在某些实施方式中，数字参数应根据报告的有效数字的位数并应用常规四舍五入法则来解读。尽管阐述本发明的某些实施方式的宽范围的数字范围和参数是近似值，但具体实施例中所阐述的数值尽可能得到精确地报告。
本文中数值范围的叙述仅是意在用作单独提及落入该范围内的各个单独的值的速记法。除非本文另外指明，每个单独的值都并入说明书中，如同其在本文被单独地叙述一样。
本文描述的所有方法都可以以合适的顺序执行，除非本文另外指明或者与上下文明显矛盾。本文中对于某些实施方式所提供的任何和所有实例或者示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地描述本发明，而不是对所要求保护的本发明的范围构成限制。说明书的语言都不应被解读为指明任何未要求保护的要素对于本发明的实施是不可或缺的。
本文提供的本发明的标题和摘要仅为方便起见，并不解释实施方式的范围或含义。
本文中使用了各种术语。在权利要求中使用的术语未在下文定义的情况下，应给予其相关领域技术人员所给予的最宽泛的定义，如申请提交时的公开出版物和授权专利中所反映。
在本发明的一般实施方式中，本发明的发明人公开了一种方法，其中使用烷基磺酸作为催化剂兼溶剂/接触介质，以促进式II的取代苯与式IIIa的羧酸和/或对应的式IIIb的羧酸酐的反应，生成对应的式I的芳基酮。
其中，R1、R2和R3彼此独立，
R1表示H、R或–OR，其中R是具有取代基或不具有取代基的C1-C4烷基、具有取代基或不具有取代基的C3-C6环烷基，
R2表示羟基–OH或烷氧基–OR，其中R是具有取代基或不具有取代基的C1-C4烷基、具有取代基或不具有取代基的C3-C6环烷基，
或其中R1和R2一起结合形成由-O-(CH2)n-O-表示的亚烷基二氧基，其中n是1、2或3，
并且R3是在芳香环的除1、3和4位以外的任何位置的取代基，并且表示H、R、–OR，其中R是具有取代基或不具有取代基的C1-C4烷基或具有取代基或不具有取代基的C3-C6环烷基、NH2或SH，
并且式IIIa的羧酸和/或对应的式IIIb的羧酸酐如下所示，
其中R4表示R6、XR6(其中R6是具有取代基或不具有取代基的C1-C8烷基并且X表示在C1-C8碳上取代的Cl、Br或碘)或Ar-(R6、OR6、OH或X取代的苯和萘环)。
根据本发明的实施方式，本发明的方法中使用的烷基磺酸可以由式IV的化合物表示，其充当催化剂和溶剂/介质用于使式II的取代苯与式IIIa的羧酸和/或对应的式IIIb的羧酸酐进行反应，以生成式I的芳基酮。
其中R5表示诸如甲基、乙基或丙基等烷基。
在一个优选的实施方式中，式IV的烷基磺酸可以是甲磺酸、乙磺酸或丙磺酸。
在一个更优选的实施方式中，式IV的烷基磺酸可以是式V的甲磺酸(MSA)，其充当酰化反应的催化剂和溶剂/接触介质，并且多次回收和再使用而没有显著的材料损失或活性损失。除了作为酰化反应的有效催化剂以及溶剂/接触介质之外，从经济和环境的角度来看，使用甲磺酸特别有吸引力，因为它源自生物质。
术语“溶剂/接触介质”在本文中以常规意义使用，是指其中式II的取代苯与式IIIa的羧酸和/或对应的式IIIb的羧酸酐反应生成对应的式I的取代芳基酮的液体介质。
在反应结束时，本文所用的烷基磺酸通过用水稀释易于与式I的取代芳基酮和式II的取代苯分离，由此产物和未反应的取代苯底物保留在有机相中，而烷基磺酸与未反应的羧酸一起分离在水相中，且易于使用常规技术如蒸馏等进行回收和纯化。
本发明的发明人已经观察到用作催化剂兼溶剂/反应介质所需的烷基磺酸的量通常对于每摩尔的式II的取代苯底物超过2.0摩尔，并且烷基磺酸的最佳用量对于每摩尔的式II的取代苯底物为3.0至16.0摩尔，超出该量通常没有观察到显著的成本效益优势。
本发明的发明人在本文公开，优选使用甲磺酸，因为它可以容易地多次回收和再使用而没有显著的材料损失或活性损失。此外，使用甲磺酸特别有吸引力，因为它源自生物质。
公开的用于制备式I的芳基酮的方法的一般实施方式包括：
i.使式II的取代苯与式IIIa的羧酸和/或其对应的式IIIb的酸酐在充当催化剂兼溶剂/接触介质的烷基磺酸的存在下进行接触，以在反应物料中形成式I的芳基酮；
ii.在反应结束时用水稀释反应物料以将烷基磺酸与未反应的羧酸一起分离在水相中，并将式I的取代芳基酮和未反应的式II的取代苯分离在有机相中。
iii.纯化式I的芳基酮，并使用诸如蒸馏和结晶等常规技术回收分离在有机相中的未反应的式II的苯底物，以获得高纯度和产率的式I的芳基酮，并回收未反应的苯底物以再使用。
iv.通过常规技术如蒸馏使烷基磺酸与羧酸和水分离，并回收和再利用烷基磺酸和羧酸。
在各种实施方式中，烷基磺酸选自由甲磺酸、乙磺酸和丙磺酸等组成的组，且优选为甲磺酸。
在本发明的一个具体实施方式中，使式II的取代苯与式IIIa的羧酸在充当催化剂兼溶剂/接触介质的式IV的烷基磺酸的存在下进行接触；
其中，R1、R2和R3彼此独立，
R1表示H、R或–OR，其中R是具有取代基或不具有取代基的C1-C4烷基、具有取代基或不具有取代基的C3-C6环烷基，
R2表示羟基–OH或烷氧基–OR，其中R是具有取代基或不具有取代基的C1-C4烷基、具有取代基或不具有取代基的C3-C6环烷基，
或其中R1和R2一起结合形成由-O-(CH2)n-O-表示的亚烷基二氧基，其中n是1、2或3，
并且R3是在芳香环的除1、3和4位以外的任何位置的取代基，并且表示H、R、–OR，其中R是具有取代基或不具有取代基的C1-C4烷基或具有取代基或不具有取代基的C3-C6环烷基、NH2或SH，
其中R4表示R6、XR6(其中R6是具有取代基或不具有取代基的C1-C8烷基并且X表示在C1-C8碳上取代的Cl、Br或碘)或Ar-(R6、OR6、OH或X取代的苯和萘环)。
其中R5表示诸如甲基、乙基或丙基等烷基，
其中，作为副产物生成的水分子被烷基磺酸吸收，从而能够实现式II的取代苯的更高转化率，并以高产率得到具有高纯度的所述式I的产物。
本文的高纯度是指基于气相色谱(GC)分析的90％以上。
本文的高产率是指反应中消耗的式II的取代苯的90％w/w以上。
在一个示例性实施方式中，使用甲磺酸(在下文中也称为MSA)作为催化剂兼溶剂/接触介质使苯甲醚与丙酸反应以得到4-甲氧基苯丙酮。示意图如下所示：
在本发明的另一个具体实施方式中，使用烷基磺酸作为催化剂兼溶剂/接触介质使式II的取代苯底物与式IIIb的羧酸酐接触，其中羧酸酐在有机苯底物的酰化过程中被消耗生成对应的羧酸分子，其可以进一步与另一个底物分子反应。
在一个示例性实施方式中，使用MSA作为催化剂兼溶剂/接触介质使苯甲醚与丙酸酐反应以得到4-甲氧基丙酮，并且反应中释放的丙酸可以进一步与另一个苯甲醚分子反应以得到4-甲氧基丙酮。示意图如下所示：
在本发明的另一个具体实施方式中，使用烷基磺酸作为催化剂兼溶剂/接触介质，使式II的取代苯底物与式IIIa的羧酸和式IIIb的羧酸酐的混合物接触。
可以注意到，任一反应物(式II的取代苯或者式IIIa的羧酸和/或式IIIb的羧酸酐)都可以用作限制反应物，并且这种选择可以响应其他考量，例如提供的更昂贵的反应物是哪种并且更容易从产物中分离或去除到可接受的水平是哪种。通常，羧酸与式II的取代苯的摩尔比为约0.2至约1.2，并且更典型地，羧酸和式II的取代苯最初以约0.3至约1.0摩尔比存在。在优选的实施方式中，以摩尔计，对于每摩尔的式II的取代苯，羧酸以约0.4至约0.6摩尔存在。羧酸酐与式II的取代苯的摩尔比为约0.2至约1.2，并且更典型地，羧酸酐和式II的取代苯最初以约0.4至约1.1摩尔比存在。在优选的实施方式中，以摩尔计，对于每摩尔的式II的取代苯，羧酸酐以约0.6至约1.0摩尔存在。
反应温度应足以使反应以实用的速率进行。合适和最佳的反应温度取决于许多其他参数，包括特定反应物的浓度和反应性、溶剂/接触介质的性质、强质子酸的性质和强度，并且可以通过常规实验容易地确定。在典型的实施方式中，反应在约-20℃至120℃、优选约0℃至70℃的温度下进行。
反应组分的添加顺序并不重要。所有的反应组分可以在任何加热到反应温度之前加入，或者一种或多种组分可以在其他组分已经达到所需的反应温度时加入。任何具体实施方式的优选添加顺序可以从反应性能和化学工程考量的角度通过常规实验来确定。
本文公开的本发明的一个具体实施方式使用甲磺酸作为催化剂兼溶剂/接触介质，并通过蒸馏从后处理期间获得的水溶液中回收甲磺酸，由此将水和/或羧酸分离以回收大量(大于90％)和纯度(大于98％)的甲磺酸。所述回收的甲磺酸可以在未来批次中重复用于酰化目的。
在本发明的另一个具体实施方式中，使用MSA作为溶剂/接触介质使式IIa的化合物(例如亚甲基二氧基苯)与式IIIc的丙酸酐反应以得到式Ia的化合物(也称为3,4-亚甲基二氧基苯丙酮)，其用作制造异黄樟素和/或二氢黄樟素的中间体。MSA和作为副产物生成的丙酸通过本文之前公开的方法基本得到回收，并且MSA在后续批次中再使用。示意图如下所示：
在本发明的又一个具体实施方式中，使用MSA作为催化剂兼溶剂使式IIb的芳香族化合物与式IIId的羧酸接触以得到对应的式Ib的化合物。示意图如下所示：
实施例
本发明进一步以下列实施例的形式进行说明。然而，应当理解前述实施例仅是说明性的而不应被当做对本发明的范围的限制。所公开的实施方式的各种变化和修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的。这种变化和修改可以在不脱离本发明的范围的情况下进行。
实施例1:4-甲氧基苯乙酮的制备
将甲磺酸(MSA,768g)、乙酸(30g)和苯甲醚(108g)加入1升反应烧瓶中。将混合物在45℃搅拌8小时。反应完成后，将反应物料用水稀释并使用甲苯提取产物和未反应的苯甲醚。蒸馏甲苯层以回收60g未反应的苯甲醚并获得48g 4-甲氧基苯乙酮(GC纯度>98％，对于消耗的苯甲醚产率100％w/w)。蒸馏水层以回收729g MSA(纯度>98％)，其在后续批次中再使用。
实施例2:4-甲氧基苯丙酮的制备
将甲磺酸(MSA,768g)、丙酸(37g)和苯甲醚(108g)加入1升反应烧瓶中。将混合物在45℃搅拌8小时。反应完成后，将反应物料用水稀释并使用甲苯提取产物和未反应的苯甲醚。蒸馏甲苯层以回收56g未反应的苯甲醚并获得58g 4-甲氧基苯丙酮(GC纯度>98％，对于消耗的苯甲醚产率112％w/w)。蒸馏水层以回收730g MSA(纯度>98％)，其在后续批次中再使用。
实施例3:4-甲氧基苯丙酮的制备
将甲磺酸(MSA,768g)、丙酸(74g)和苯甲醚(108g)加入1升反应烧瓶中。将混合物在45℃搅拌8小时。反应完成后，将反应物料用水稀释并使用甲苯提取产物和未反应的苯甲醚。蒸馏甲苯层以回收51g未反应的苯甲醚并获得64g 4-甲氧基苯丙酮(GC纯度>98％，对于消耗的苯甲醚产率115％w/w)。蒸馏水层以回收32g丙酸(纯度>98％)和730g MSA(纯度>98％)，其在后续批次中再使用。
实施例4:4-甲氧基苯丙酮的制备
将甲磺酸(MSA,1152g)、丙酸(89g)和苯甲醚(108g)加入1升反应烧瓶中。将混合物在45℃搅拌8小时。反应完成后，将反应物料用水稀释并使用甲苯提取产物和未反应的苯甲醚。蒸馏甲苯层以回收46g未反应的苯甲醚并获得71g 4-甲氧基苯丙酮(GC纯度>98％，对于消耗的苯甲醚产率115％w/w)。蒸馏水层以回收40g丙酸(GC纯度>99％)和1095g MSA(纯度>98％)，其在后续批次中再使用。
实施例5:4-甲氧基苯丙酮的制备
将甲磺酸(MSA,1536g)、丙酸(89g)和苯甲醚(108g)加入1升反应烧瓶中。将混合物在45℃搅拌8小时。反应完成后，将反应物料用水稀释并使用甲苯提取产物和未反应的苯甲醚。蒸馏甲苯层以回收36g未反应的苯甲醚并获得84g 4-甲氧基苯丙酮(GC纯度>98％，对于消耗的苯甲醚产率117％w/w)。蒸馏水层以回收34g丙酸(GC纯度>99％)和1462g MSA(纯度>98％)，其在后续批次中再使用。
实施例6:4-甲氧基苯丙酮的制备
将甲磺酸(MSA,1920g)、丙酸(82g)和苯甲醚(108g)加入1升反应烧瓶中。将混合物在45℃搅拌8小时。反应完成后，将反应物料用水稀释并使用甲苯提取产物和未反应的苯甲醚。蒸馏甲苯层以回收24g未反应的苯甲醚并获得100g 4-甲氧基苯丙酮(GC纯度>98％，对于消耗的苯甲醚产率119％w/w)。蒸馏水层以回收19g丙酸(GC纯度>99％)和1825g MSA(纯度>98％)，其在后续批次中再使用。
实施例7:4-甲氧基苯丁酮的制备
将甲磺酸(MSA,768g)、丁酸(44g)和苯甲醚(108g)加入1升反应烧瓶中。将混合物在45℃搅拌8小时。反应完成后，将反应物料用水稀释并使用甲苯提取产物和未反应的苯甲醚。蒸馏甲苯层以回收55g未反应的苯甲醚并获得68g 4-甲氧基苯丁酮(GC纯度>98％，对于消耗的苯甲醚产率129w/w％)。蒸馏水层以回收728g MSA(纯度>98％)，其在后续批次中再使用。
实施例8:4-甲氧基苯己酮的制备
将甲磺酸(MSA,768g)、己酸(58g)和苯甲醚(108g)加入1升反应烧瓶中。将混合物在45℃搅拌8小时。反应完成后，将反应物料用水稀释并使用甲苯提取产物和未反应的苯甲醚。蒸馏甲苯层以回收56g未反应的苯甲醚并获得73g 4-甲氧基苯己酮(GC纯度>98％，对于消耗的苯甲醚产率129w/w％)。蒸馏水层以回收729g MSA(纯度>99％)，其在后续批次中再使用。
实施例9:4-甲氧基苯丙酮的制备
将甲磺酸(MSA,768g)、丙酸酐(39g)、丙酸(30g)和苯甲醚(108g)加入1升反应烧瓶中。将混合物在45℃搅拌8小时。反应完成后，将反应物料用水稀释并使用甲苯提取产物和未反应的苯甲醚。蒸馏甲苯层以回收45g未反应的苯甲醚并获得71g 4-甲氧基苯丙酮(GC纯度>98％，对于消耗的苯甲醚产率113％w/w)。蒸馏水层以回收730g MSA(纯度>98％)，其在后续批次中再使用。
实施例10:4-甲氧基苯丙酮的制备
将甲磺酸(MSA,768g)、丙酸酐(65g)和苯甲醚(108g)加入1升反应烧瓶中。将混合物在45℃搅拌8小时。反应完成后，将反应物料用水稀释并使用甲苯提取产物和未反应的苯甲醚。蒸馏甲苯层以回收33g未反应的苯甲醚并获得85g 4-甲氧基苯丙酮(GC纯度>98％，对于消耗的苯甲醚产率114％w/w)。蒸馏水层以回收730g MSA(纯度>98％)，其在后续批次中再使用，以及25g丙酸(GC纯度>99％)。
实施例11:4-甲氧基苯丙酮的制备
将甲磺酸(MSA,768g)、丙酸酐(91g)和苯甲醚(108g)加入1升反应烧瓶中。将混合物在45℃搅拌4小时。反应完成后，将反应物料用水稀释并使用甲苯提取产物和未反应的苯甲醚。蒸馏甲苯层以回收29g未反应的苯甲醚并获得90g 4-甲氧基苯丙酮(GC纯度>98％，对于消耗的苯甲醚产率114％w/w)。蒸馏水层以回收730g MSA(纯度>98％)，其在后续批次中再使用，以及38g丙酸(GC纯度>99％)。
实施例12:4-甲氧基苯丙酮的制备
将甲磺酸(MSA,768g)、丙酸酐(130g)和苯甲醚(108g)加入1升反应烧瓶中。将混合物在45℃搅拌3小时。反应完成后，将反应物料用水稀释并使用甲苯提取产物和未反应的苯甲醚。蒸馏甲苯层以回收12g未反应的苯甲醚并获得110g 4-甲氧基苯丙酮(GC纯度>98％，对于消耗的苯甲醚产率115％w/w)。蒸馏水层以回收730g MSA(纯度>98％)，其在后续批次中再使用，以及70g丙酸(GC纯度>99％)。
实施例13:4-甲氧基苯丙酮的制备
将甲磺酸(MSA,768g)和丙酸酐(156g)加入1升反应烧瓶中。将混合物冷却至0℃，并在搅拌下添加122g苯甲醚。将反应物料在搅拌下于0℃至5℃保持4小时。反应完成后，将反应物料用水稀释并使用甲苯提取产物和未反应的苯甲醚。蒸馏甲苯层以获得147g 4-甲氧基苯丙酮(GC纯度>98％，对于消耗的苯甲醚产率136％w/w)。蒸馏水层以回收732g MSA(纯度>98％)，其在后续批次中再使用，以及86g丙酸(GC纯度>99％)。
实施例14:3,4-亚甲基二氧基苯丙酮的制备
将甲磺酸(MSA,288g)和丙酸酐(130g)加入1升反应烧瓶中。将混合物冷却至0℃，并在搅拌下添加122g 3,4-亚甲基二氧基苯(MDB)。将反应物料在搅拌下于0℃至5℃保持4小时。反应完成后，将反应物料用水稀释并使用甲苯提取3,4-亚甲基二氧基苯丙酮产物和未反应的MDB。蒸馏甲苯层以回收17g未反应的MDB并获得137g 3’,4’-亚甲基二氧基苯丙酮(GC纯度>98％，对于消耗的MDB产率为131％w/w)。蒸馏水层以回收273g MSA(纯度>98％)，其在后续批次中再使用，以及63g丙酸(GC纯度>99％)。
实施例15:3,4-亚甲基二氧基苯丙酮的制备
将甲磺酸(MSA,288g)和丙酸酐(156g)加入1升反应烧瓶中。将混合物冷却至0℃，并在搅拌下添加122g 3,4-亚甲基二氧基苯(MDB)。将反应物料在搅拌下于0℃至5℃保持4小时。反应完成后，将反应物料用水稀释并使用甲苯提取3,4-亚甲基二氧基苯丙酮产物和未反应的MDB。蒸馏甲苯层以回收13g未反应的MDB并获得142g 3’,4’-亚甲基二氧基苯丙酮(GC纯度>98％，对于消耗的MDB产率为131％w/w)。蒸馏水层以回收273g MSA(纯度>98％)，其在后续批次中再使用，以及85g丙酸(GC纯度>99％)。
实施例16:1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙酮的制备
将甲磺酸(MSA,768g)、丙酸(37g)和愈创木酚(124g)加入1升反应烧瓶中。将混合物在50℃搅拌8小时。反应完成后，将反应物料用水稀释并使用甲苯提取产物和未反应的愈创木酚。蒸馏甲苯层以回收未反应的愈创木酚并获得1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙酮(GC纯度>90％，对于消耗的愈创木酚产率为120％w/w)。蒸馏水层以回收740g MSA(纯度>98％)，其在后续批次中再使用，以及88g丙酸(GC纯度>99％)。
实施例17:4,4-二羟基二苯甲酮的制备
将甲磺酸(MSA,3.8kg)、4-羟基苯甲酸(0.69kg)、苯酚(0.5kg)和甲苯(1.0kg)加入5升反应烧瓶中。将混合物在120℃搅拌12小时。反应完成后，将反应物料用水稀释并使用甲苯提取产物和未反应的4-羟基苯甲酸。随后从甲苯中结晶出0.52kg 4,4’-二羟基二苯甲酮(GC纯度>99％，对于苯酚产率为98％w/w)。蒸馏水层以回收3.66kg MSA(纯度>98％)，其在后续批次中再使用。
工作实施例进一步总结在下表中：
表1：
备注:产物产率根据反应中消耗的底物的重量计算。
本发明的优点
本发明的发明人开发了一种改进的方法来解决上文提及的技术问题，其发明特征是使用烷基磺酸作为催化剂兼溶剂/接触介质来进行使用式IIIa的羧酸和/或式IIIb的对应羧酸酐的式II的有机底物的酰化，其具有以下优点：
1.本文公开的方法可用于从对应的式II的取代苯以高产率制备基本纯形式的式I的取代芳基酮。
2.本文公开的方法具有消除常规路易斯酸催化剂的使用和使用常规酰化技术时形成的有毒副产物的产生的优点，因为用作溶剂/接触介质的烷基磺酸也充当所述反应的催化剂。
3.用作溶剂/接触介质的烷基磺酸还充当酰化过程中释放的水分子的有效吸收介质，从而推进反应而无需任何额外的单元操作来同时去除水以推进反应。
4.烷基磺酸以及未反应的羧酸通过用水稀释易于与式I的取代芳基酮和未反应的式II的取代苯分离，由此式I的取代芳基酮和未反应的式II的取代苯保留在有机相中，而烷基磺酸与未反应的羧酸一起分离在水相中。
5.烷基磺酸和未反应的羧酸通过蒸馏等常规技术基本得到回收，并且烷基磺酸可多次重复用于相同目的，而没有显著的活性损失，从而使方法经济可行。
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