阅读说明：本技术 一种可降解锌合金吻合器械及其制备方法 (Degradable zinc alloy anastomosis instrument and preparation method thereof ) 是由 郑玉峰 边东 郭晖 张余 于 2020-06-19 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种可降解锌合金吻合器械及其制备方法,是以可降解Zn-Li-Mn-Y合金为材质；所述可降解Zn-Li-Mn-Y合金的成分上含有0～1wt.％Li、0～1wt.％Mn和0～1wt.％Y,但不包括0,其余为Zn及不可避免杂质,该可降解锌合金吻合器械包括可吸收缝线、医用拉链、吻合钉、吻合环、吻合夹、吻合套管或血管夹中的任意一种。本发明的可降解锌合金吻合器械具有优异的力学性能,操作简便,吻合牢靠,在组织或器官中腐蚀均匀,可被组织完全吸收,组织兼容性高。(The invention discloses a degradable zinc alloy anastomosis instrument and a preparation method thereof, wherein degradable Zn-Li-Mn-Y alloy is used as a material; the degradable Zn-Li-Mn-Y alloy contains 0-1 wt.% Li, 0-1 wt.% Mn and 0-1 wt.% Y, but does not contain 0, and the balance of Zn and inevitable impurities, and the degradable zinc alloy anastomosis instrument comprises any one of an absorbable suture, a medical zipper, an anastomosis nail, an anastomosis ring, an anastomosis clamp, an anastomosis sleeve or a vascular clamp. The degradable zinc alloy anastomosis instrument has excellent mechanical property, simple and convenient operation, firm anastomosis, uniform corrosion in tissues or organs, complete absorption by tissues and high tissue compatibility.)

一种可降解锌合金吻合器械及其制备方法

技术领域

本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种可降解锌合金吻合器械及其制备方法。

背景技术

吻合器械是临床上替代传统手工缝合的一种医疗器械，广泛应用于临床消化道吻合和皮肤缝合等领域。吻合器械操作简便，吻合确切，可以缩短手术吻合/缝合时间，且术后并发症较少。目前，临床上主要是金属钛材质的吻合器械，其具有足够的力学强度，吻合牢靠；但是，由于钛合金不可降解，在体内永久存留，可能会引起过敏反应、慢性炎症、组织黏连和消化道出血等不良反应。此外，金属的存在会在MRI、CT下造成金属伪影，不利于后期组织观察/检查。因此，开发可生物降解的吻合器械，既可以保留传统吻合器械的技术优点，又能避免上述不足/弊端，具有明显的优势和应用前景。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种可降解锌合金吻合器械及其制备方法，该吻合器械由可降解Zn-Li-Mn-Y合金制成，具有优异的力学性能，操作简便，吻合牢靠，而且可生物降解，被组织完全吸收。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种可降解锌合金吻合器械，是以可降解Zn-Li-Mn-Y合金为材质；所述可降解Zn-Li-Mn-Y合金的成分上含有0～1wt.％Li、0～1wt.％Mn和0～1wt.％Y，但不包括0，其余为Zn及不可避免杂质。

进一步优选，所述Zn-Li-Mn-Y合金含有0～1wt.％Li、0～0.5wt.％Mn和0～0.5wt.％Y，但不包括0，其余为Zn及不可避免杂质。

上述可降解Zn-Li-Mn-Y合金的制备方法，包括以下步骤：

(1)按照合金成分及配比，称取Zn、Li、Mn和Y原料，充分混合后得到混合物；

(2)采用氩气或CO₂和SF₆混合气体作为保护气氛，在440～620℃条件下对所述混合物进行熔炼，然后经过浇注和冷却后得到Zn-Li-Mn-Y合金铸锭；

(3)对所述Zn-Li-Mn-Y合金铸锭进行热处理和塑性加工，得到Zn-Li-Mn-Y合金块体、棒材、板材、管材或丝材等型材。

所述热处理为均匀化处理；所述塑性加工为挤压处理、轧制处理或拉拔处理等，所述塑性加工还包括等径角挤压、高压扭转、连续挤压等大塑性变形技术。

所述均匀化处理，是根据Zn-Li-Mn-Y合金铸锭尺寸，在280～400℃保温足够时长，确保芯部处理到位，随后水淬冷却。

所述挤压处理，是挤压温度为200～300℃，铸锭预热至挤压温度，确保芯部到温，控制挤压比为12～50，挤压速度为1～10mm/s，获得不同直径的挤压棒材。

所述轧制处理，是轧制温度为150～300℃，控制每道次的下压量在5～30％，获得不同厚度的板材。

所述拉拔处理，是在室温下，通过多道次连续冷拉拔工艺制备得到直径为50～1000μm的Zn-Li-Mn-Y合金丝材，道次间在150～300℃温度区间退火处理。

所述可降解锌合金吻合器械的制备方法，是将所述Zn-Li-Mn-Y合金材质通过弯折、冲压、切割、机加工或装配的方式加工制作成不同形状和结构的吻合器械。

所述可降解锌合金吻合器械，是可吸收缝线、医用拉链、吻合钉、吻合环、吻合夹、吻合套管或血管夹中的任意一种。

所述吻合器械可以通过打结、嵌顿、抱紧、夹紧、锁死等机械固定方式对组织或器官进行牢固吻合/缝合/闭合，特别适用于消化道、血管、神经、皮肤和软组织等的吻合/缝合/闭合。

所述可降解锌合金吻合器械，可以在其上设置具有治疗性功能的活性药物，包括抗菌活性药物、促凝血活性药物、促愈合和促组织修复活性药物；所述活性药物可以在体液的作用下，释放到周围的组织和器官中，起到对应的治疗作用。所述抗菌活性药物选自临床常用抗生素，如四环素、庆大霉素、青霉素、链霉素或头孢菌素等。所述促凝血活性药物选自酚磺乙胺、去甲肾上腺素、生长抑素、维生素K1、凝血酶或纤维蛋白原等临床常用促凝药。所述促愈合和促组织修复活性药物选自维生素B12、人表皮生长因子或壳聚糖等。

所述可降解锌合金吻合器械上可以设置有凹槽或孔洞，所述活性药物可以充填于凹槽或孔洞中。所述活性药物还能以表面涂层/膜层的形式附着于所述可降解锌合金吻合器械的表面。

本发明的原理是：

(1)锌为人体最为基本的必需微量元素之一，几乎参与所有的生理代谢过程，具有良好的生物相容性。锌能促进细胞的更新，可增强人体的免疫能力，维持肌体的生长和发育，还具有促进伤口愈合的能力。锌的标准电极电位为-0.763V，介于镁(-2.37V)和铁(-0.44V)之间，锌的腐蚀速率也介于镁和铁之间，其腐蚀速率满足临床可降解植入物的要求。但是，纯锌的综合力学性能较差，很难直接作为植入材料或器械应用于临床。

(2)合金化能够明显提高锌的强度，并且可保持优异的延展性和耐腐蚀性。锂(Li)元素能够显著地改善锌的强度，但是过多的Li会导致延伸率大幅度降低。锰(Mn)元素可以显著改善锌的塑性。适量的Li和Mn的共同添加，可以获得强度和塑性匹配较优的锌合金。而且我们研究还发现稀土元素钇(Y)同样可以显著强化锌合金。少量Y的引入，可以保证在获取所需性能的前提下，最大限度地降低总的合金元素使用量，带来安全性和有效性的提升。

(3)锌、锂和锰均为人体必需的微量元素，与生命活动和身体健康密切相关，少量稀土Y的生物安全性也已经在可降解镁合金植入物中得到验证。因此，低合金化的Zn-Li-Mn-Y合金同样拥有良好的生物相容性和安全性。通过调整合金成分和冷热处理工艺，可以在很宽的范围内调控Zn-Li-Mn-Y合金的力学性能和腐蚀行为，以便应用于不同的生理环境。低合金化的Zn-Li-Mn-Y合金拥有良好的强韧性和可加工性能，可以制成不同的型材，进一步加工成不同类别的可降解植入材料或器械。

(4)由Zn-Li-Mn-Y合金制成的吻合器械可随着吻合口的愈合被逐渐降解和吸收，最终无残留。进一步地，在Zn-Li-Mn-Y合金制成的吻合器械内部或者表面添加具有治疗性作用的活性药物，还能起到消炎、止血、防感染、促愈合等作用，这样的吻合器械吻合牢靠，瘢痕小，安全有效，临床实用性强。

本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：

(1)本发明的可降解锌合金吻合器械操作简便，吻合牢靠，组织兼容性高，可被组织完全吸收，无需二次手术取出。

(2)本发明的可降解锌合金吻合器械能促进吻合口愈合和修复，可减少和避免吻合口相关并发症，可避免或减少吻合手术后不良反应。

(3)本发明的可降解锌合金吻合器械可以多种不同的形式和结构存在，可调控Zn-Li-Mn-Y合金的降解性能，适用范围广阔。

(4)本发明的可降解锌合金吻合器械兼容MRI、CT等影像学检查，器械降解后，伪影消失，利于后期组织观察/检查。

附图说明

图1为一种可降解Zn-Li-Mn-Y合金吻合器械(吻合用缝线)，(a)缝线打结，(b)缝线成环。

图2为一种可降解Zn-Li-Mn-Y合金吻合器械(U形吻合钉)，(a)原始状态(U形)，(b)吻合状态(B形)。

图3为一种可降解Zn-Li-Mn-Y合金吻合器械(U形吻合钉)在香猪胃-肠吻合术后3d、8w和12w的降解情况。

图4为一种载药的可降解Zn-Li-Mn-Y合金吻合器械(载药U形吻合钉)。图中，1、空心钉；2、活性药物；3、释放通道。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但是，不以任何形式限制本发明。应该指出的是，对本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，本发明还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语属于本发明的技术领域常用的专业术语，与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例，不是旨在限制本发明。

实施例中采用的检测方法如下：

1、使用万能材料试验机(Instron 5969，USA)，在室温下进行拉伸实验。拉伸速率为1mm/min，从拉伸应力-应变曲线上获得屈服强度(YS)、抗拉强度(UTS)和延伸率(El.)数据，YS定义为样品发生0.2％塑性变形时所对应的应力。

2、吻合***破压测试

使用新鲜猪大肠进行体外吻合***破压测试，简要操作如下：将吻合钉装钉入胃肠吻合器后，对猪大肠一端进行吻合；接着将另一端连接注水装置，向大肠内匀速注水，并保证大肠与压力计位于同一水平面。观察吻合口处的变化，当吻合口处有水溢出时，记录此时压力计上的读数，作为吻合***破压。

3、胃肠吻合动物实验

选用6月龄的雌性香猪(体重30～35kg)作为实验用动物模型，使用吻合钉进行胃肠道吻合，动物在手术前禁食1d，麻醉插管后，上腹部去毛，皮肤消毒，铺无菌铺巾。取腹部正中切口，长约7cm，进行胃-空肠吻合手术。在幽门和十二指肠连接处切断，使用闭合器关闭十二指肠残端，将距幽门部约40cm处的空肠上提，切开空肠侧壁，采用荷包缝合方式将管型吻合器钉砧埋入，并于胃残端置入吻合器主体，在胃大弯侧进行胃-空肠侧侧吻合，之后使用缝线缝合胃残端，确切止血后缝合腹部。术后常规抗感染、补液等对症支持治疗。术后给予动物自由饮水，术后3d恢复进食。在术后3d、8w和12w对香猪进行安乐死，取材后进行后续实验表征。

使用micro-CT(Skyscan 1172，Bruker)系统对胃肠吻合植入的吻合钉进行扫描，扫描电压80kV，步长0.4°，Al 0.5滤片，分辨率为6.7μm。使用SkyscanNRecon软件(Kontich，Belgium)进行三维重建，并使用CTAn和CTVol软件进行数据分析，观察吻合钉降解情况，计算植入物残余体积分数。

样品经梯度酒精(70％、80％、90％、95％和100％)脱水后，使用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)包埋。沿吻合钉的最大截面方向切割成厚度为150μm的硬组织切片，随后研磨、抛光至40～60μm厚度。随后，使用苏木精-伊红(H&E)染色后进行组织学分析。动物的主要脏器也经固定、脱水、石蜡包埋和切片处理，所有软组织切片均使用H&E染色。在光学显微镜(Olympus BX51，Japan)下观察，进行组织病理学分析。

实施例1

选用纯Zn(≥99.9wt.％)、纯Li(≥99.9wt.％)、纯Mn(≥99.9wt.％)、纯Y(≥99.9wt.％)作为原料，在中频感应炉中进行熔炼。采用CO₂和SF₆混合气体作为保护气氛，加热升温原材料到580℃，搅拌熔体，均匀化的熔体浇注后获得Zn-0.8Li-0.1Mn-0.1Y合金铸锭。铸锭在350℃保温48h后水冷。铸锭预热至250℃，控制挤压比为25，挤压速度为1mm/s，获得直径为3mm的挤压态Zn-0.8Li-0.1Mn-0.1Y合金棒材。随后，在室温下进行多道次连续冷拉拔处理，道次间在250℃退火，最终获得直径为0.3mm的Zn-0.8Li-0.1Mn-0.1Y合金丝材。丝材经过封装和Co-60γ射线灭菌后获得可降解Zn-0.8Li-0.1Mn-0.1Y合金缝线，如图1所示。该缝线的YS、UTS和El.分别为393.5MPa、535.1MPa和71.2％，其性能与目前市售的可降解缝线相当。可降解Zn-0.8Li-0.1Mn-0.1Y合金缝线具有良好的力学强度和延展性，打结牢固，满足缝合要求。该缝线组织兼容性高，还可以减轻组织水肿，降低感染风险，可适用于多种组织和器官的缝合。

实施例2

选用纯Zn(≥99.9wt.％)、纯Li(≥99.9wt.％)、纯Mn(≥99.9wt.％)、纯Y(≥99.9wt.％)作为原料，在中频感应炉中进行熔炼。采用CO₂和SF₆混合气体作为保护气氛，加热升温到500～600℃，熔化原材料，均匀化的熔体浇注后获得Zn-0.5Li-0.5Mn-0.2Y合金铸锭。铸锭在350℃保温48h后水冷。铸锭预热至250℃，控制挤压比为36，挤压速度为1mm/s，获得直径为3mm的挤压态Zn-0.5Li-0.5Mn-0.2Y合金棒材。随后，在室温下对所述的挤压棒材进行多道次连续冷拉拔处理，道次间在250℃退火，最终获得直径为0.3mm的Zn-0.5Li-0.5Mn-0.2Y合金丝材。在专用的模具上将Zn-0.5Li-0.5Mn-0.2Y合金丝材弯折成U形，两端截断后获得可降解Zn-0.5Li-0.5Mn-0.2Y合金吻合钉。原始的吻合钉呈现U形，钉脚经过变形，吻合后的吻合钉构成B形，如图2所示。

经体外吻合***破压测试，上述Zn-0.5Li-0.5Mn-0.2Y合金吻合钉的吻合***破压为33kPa，与常见钛合金吻合钉吻合***破压相当。使用上述锌合金吻合钉对香猪胃-空肠进行吻合，手术过程中，可降解Zn-0.5Li-0.5Mn-0.2Y合金吻合钉可轻易穿透胃肠组织，其吻合效果良好，未出现钉子断裂情况。术后，吻合口愈合良好，未见明显狭窄，未出现吻合口瘘，瘢痕轻微，香猪口服摄入无异常，生长状态良好。术后8w，micro-CT下可见吻合钉的钉脚部分发生明显降解，术后12w，钉脚处降解严重，部分钉脚已经完全溶解，如图3所示。此时，残余的吻合钉的体积为初始体积的89％，吻合钉的结构完整性逐渐降低，预计吻合钉将于1年内完全降解。术后3d，吻合钉周围观察到少量炎性细胞浸润，说明可降解Zn-0.5Li-0.5Mn-0.2Y合金吻合钉炎性反应轻微。术后12w，吻合钉周围有纤维组织包裹，切片上同样可观察到钉子的明显降解。术后，血清锌离子浓度稳定，与术前无明显差异，主要脏器(心、肝、脾、肺、肾)组织病理切片正常，说明可降解Zn-0.5Li-0.5Mn-0.2Y合金吻合钉无局部或全身毒性。

实施例3

按照实施例1和实施例2中所描述的方法，获得Zn-0.4Li-0.2Mn-0.1Y合金铸锭，铸锭在350℃保温48h后水淬冷却。铸锭经过机加工获得空心圆柱状管坯，管坯在200～300℃下进行多道次拉拔处理，道次间在250℃进行退火，最终获得直径＜1mm的中空Zn-0.4Li-0.2Mn-0.1Y合金微管。Zn-0.4Li-0.2Mn-0.1Y合金微管经过抛光和清洗处理后，在微管内充填上抗生素、促凝血、促愈合或促组织修复的治疗性药物。在专用的模具上将Zn-0.4Li-0.2Mn-0.1Y合金微管弯折成U形，两端截断后获得可降解Zn-0.4Li-0.2Mn-0.1Y合金吻合钉，还可在所述吻合钉不同位置设置药物释放通道。如图4所示，该吻合钉由一个弯折成U形的Zn-0.4Li-0.2Mn-0.1Y合金空心钉1，填充于所述空心钉中的活性药物2及所述活性药物的释放通道3所构成。在体液的作用下，活性药物可以通过U形吻合钉两端释放到周围的组织中，起到对应的治疗效果。该载药Zn-0.4Li-0.2Mn-0.1Y合金吻合钉吻合牢靠，在组织或器官中腐蚀均匀，组织兼容性高，可避免吻合口相关并发症(狭窄、出血和瘘等)，可促进吻合口愈合和修复，可避免或减少慢性炎症、细菌感染等吻合手术后的不良反应。

对比例1

选用纯Zn(≥99.9wt.％)作为原料，在中频感应炉中进行熔炼。采用CO₂和SF₆混合气体作为保护气氛，加热升温原材料到600℃，搅拌熔体，均匀化的熔体浇注后获得纯Zn铸锭。均匀化热处理在350℃进行，保温48h后水冷。铸锭预热至250℃，控制挤压比为25，挤压速度为1mm/s，获得直径为3mm的挤压态纯Zn棒材。随后，在室温下进行多道次连续冷拉拔处理，道次间在250℃退火，最终获得直径为0.3mm的纯Zn丝材。纯Zn丝材经过封装和Co-60γ射线灭菌后获得可降解纯Zn缝线。

该纯Zn缝线的YS、UTS和El.分别为73.6MPa、100.1MPa和16.0％，强度和延伸率明显低于实施例1中的可降解Zn-0.8Li-0.1Mn-0.1Y合金缝线。纯Zn缝线打结后，打结处的缝线表面出现一些微小的细纹，可能对缝线的力学性能和降解性能不利，可能在组织愈合前会出现缝线的断裂，从而导致缝合失败。

对比例2

购买直径为0.3mm的商业钛合金(Ti6Al4V)丝材，在专用的模具上将钛合金丝材弯折成U形，两端截断后获得钛合金吻合钉。经体外吻合***破压测试，上述钛合金吻合钉的吻合***破压为34kPa，与实施例2中的可降解Zn-0.5Li-0.5Mn-0.2Y合金吻合钉吻合***破压相当。可见，本发明的性能与现有商业钛合金材质的吻合器械相当。

使用上述钛合金吻合钉对香猪胃-空肠进行吻合，术后3d，在钛合金吻合钉周围观察到少量的炎性细胞浸润，主要为中性粒细胞和淋巴细胞，偶见少量巨噬细胞，提示发生了适度炎性反应。术后12w，钛合金吻合钉被纤维组织包裹，炎性细胞数量明显减少，此时吻合口愈合状态良好，未见明显狭窄。

与实施例2中的可降解Zn-0.5Li-0.5Mn-0.2Y合金吻合钉相比，钛合金吻合钉的胃-肠吻合口直径略小于可降解Zn-0.5Li-0.5Mn-0.2Y合金吻合钉，但并不存在显著性差异。同时，可降解Zn-0.5Li-0.5Mn-0.2Y合金吻合钉产生的炎性反应较为轻微，且瘢痕组织稍小。以上结果说明本发明的可降解锌合金吻合钉具有良好的吻合性能及组织兼容性。

以上所述仅为本发明的实施例，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。