阅读说明：本技术 一种5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的合成方法 (Synthetic method of 5, 6-dimethylxanthenone-4-acetic acid ) 是由 张一曼 吕海军 杨尚金 于 2020-06-19 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的合成方法,首先用2,3-二甲基苯酚与2,3-二氯苯甲醛反应生成4-氯-5,6-二甲基呫吨酮,然后与丙二酸二乙酯反应得到5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯,最后碱性水解得到5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸,该方法所需原料价格适中,收率高,所得产物纯度大于98%。(The invention relates to a method for synthesizing 5, 6-dimethylxanthenone-4-acetic acid, which comprises the steps of firstly reacting 2, 3-dimethylphenol with 2, 3-dichlorobenzaldehyde to generate 4-chloro-5, 6-dimethylxanthenone, then reacting with diethyl malonate to obtain 5, 6-dimethylxanthenone-4-ethyl acetate, and finally performing alkaline hydrolysis to obtain the 5, 6-dimethylxanthenone-4-acetic acid, wherein the price of raw materials required by the method is moderate, the yield is high, and the purity of the obtained product is more than 98%.)

一种5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的合成方法

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及一种5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的合成方法。

背景技术

5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)是由新西兰奥克兰大学肿瘤研究中心研制开发的一个抗肿瘤化合物(Rehman，F.；Rustin，G.Exp.Opin.Inv.Drugs 2008,17, 1547-1551),由于其诱导内皮细胞凋亡的能力而被分类为血管增生抑制剂，除了快速导致肿瘤血管凋亡，它也是一种有效的细胞因子诱导剂，尽管在III期临床试验中并未显示出疗效，但仍然是抗癌药物研究的重点化合物[Journal of Biological Chemistry, 287(47),39776–39788]，并被作为重要中间体合成其他抗癌化合物(CN105906602A)。

5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)的合成有多种方法可供选择[EuropeanJournal of Medicinal Chemistry 37(2002)825-828]，而以3,4-二甲基苯甲酸为原料引入硝基是其中一个容易放大的方法：

而以3,4-二甲基苯甲酸为原料，通过二溴化，然后与邻羟基苯乙酸缩合，环合，催化氢化制备(Tetrahedron Letters 2009，3945–3947)则将合成路线缩短为四步反应：

该方法也被用于DMXAA Pyranoxanthone杂合体化合物的合成(CN107445970A)。面临的问题需要用到危险的催化氢化反应和重氮化反应，路线长，操作繁琐。

发明内容

本发明提供一种5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)的合成方法，以市售化学原料开始，经过三步化学反应就得到产物，原料易得，反应收率高。

本发明技术方案为：

具体包括以下步骤：

1)将2,3-二甲基苯酚与2,3-二氯苯甲醛反应生成4-氯-5,6-二甲基呫吨酮；

2)将4-氯-5,6-二甲基呫吨酮通过转化反应得到5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯；

3)将5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯在碱存在下水解，然后酸化生成5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸粗品；

4)5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸粗品在有机溶剂中重结晶或/和酸碱中和得到纯 5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸。

优选地，所述步骤1)2,3-二甲基苯酚与2,3-二氯苯甲醛的反应摩尔比为(1～2)：1；步骤1)反应溶剂为甲苯。

进一步优选地，2,3-二甲基苯酚与2,3-二氯苯甲醛的反应摩尔比为1：1。

优选地，所述步骤1)反应温度为0～150℃。

优选地，所述步骤1)还加入三苯基膦、无水氯化铜、磷酸钾。

进一步优选地，无水氯化铜与2,3-二甲基苯酚的摩尔比为(0.01～5)：1，三苯基膦与2,3-二甲基苯酚的摩尔比为(0.01～1)：1，磷酸钾与2,3-二甲基苯酚的摩尔比为 (1～5)：1。

更进一步优选地，无水氯化铜加入量与反应物的摩尔比为0.05：1，三苯基膦与反应物的摩尔比为0.07：1

进一步优选地，所述步骤1)无水氯化铜还可以是单质铜，单质铜与2,,3-二甲基苯酚的摩尔比为(0.01～1)：1，磷酸钾与反应物的摩尔比为2.2：1。

优选地，所述步骤2)转化反应所使用的试剂为丙二酸二乙酯，丙二酸二乙酯为 4-氯-5,6-二甲基呫吨酮的摩尔比为(1-10)：1。

进一步优选地，所述步骤2)丙二酸二乙酯与4-氯-5,6-二甲基呫吨酮的反应摩尔比为(1～5)：1。

优选地，所述步骤2)转化反应中还加入氢化钠。

进一步优选地，氢化钠与4-氯-5,6-二甲基呫吨酮的摩尔比为(2～10)：1。

优选地，所述步骤2)转化反应中还可以加入双(二亚苄基丙酮)钯(0)，三叔丁基膦四氟硼酸盐，磷酸钾，18-冠醚-6。

进一步优选地，双(二亚苄基丙酮)钯(0)与4-氯-5,6-二甲基呫吨酮的摩尔比为(0.01～1)：1，三叔丁基膦四氟硼酸盐与4-氯-5,6-二甲基呫吨酮的摩尔比为(0.01～1)：1，磷酸钾与4-氯-5,6-二甲基呫吨酮的摩尔比为(1～5)：1，18-冠醚-6与4-氯-5,6- 二甲基呫吨酮的摩尔比为(1-10)：1。

更进一步优选地，磷酸钾与4-氯-5,6-二甲基呫吨酮的摩尔比为3.5：1。

优选地，所述步骤2)反应温度为50～200℃。

进一步优选地，所述步骤2)反应温度为160℃。

优选地，所述步骤3)反应温度为10～100℃。

碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

进一步优选地，所述步骤3)反应温度为40℃。

进一步优选地，所述方法还包括5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸粗品在有机溶剂中重结晶或/和酸碱中和得到纯5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸；

重结晶工艺为：将乙酸乙酯或二氯甲烷或特丁基甲醚或***加入到5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸粗品中溶解，然后加入石油醚，冷却过夜得到固体，过滤得到5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸；

酸碱中和工艺为：将5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸粗品混悬在甲醇和水中，加入氨水去除不容物后酸化，过滤水洗后得到5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸纯品。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1、本发明以2,3-二甲基苯酚和2,3-二氯苯甲醛为原料，在氯化铜催化下缩合得到4-氯-5,6-二甲基呫吨酮，然后与丙二酸二乙酯反应引入乙酸乙酯基团，得到5,6- 二甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯，最后在氢氧化钠存在下水解得到5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸，粗品用氨水处理后醋酸酸化，过滤后水洗和甲醇洗涤得到含量大于98％的产物，总收率达到49％以上。

2、本发明制备只有三步反应，收率提高，产品纯度大于98％。

3、反应所用试剂易得，反应条件温和。

附图说明：

图1、实施例3制得5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)的液相色谱图

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明要求保护的范围不局限于实施例表述的范围。

实施例1

4-氯-5,6-二甲基呫吨酮的制备

将2,3-二甲基苯酚(1.22g,10mmol)，2,3-二氯苯甲醛(1.75g,10.0mmol)，K₃PO₄(4.7g,22mmol)，CuCl₂(70mg,0.5mmol)和PPh₃(200mg,0.75mmol)添加到30mL 甲苯中，然后将反应液加热至110℃反应24小时。冷却后加入二氯甲烷，所得混合物用水和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩后粗品用乙酸乙酯/甲醇混合溶剂重结晶得淡黄色固体4-氯-5,6-二甲基呫吨酮(2.12g，82％)：m.p.213-215℃：¹H-NMR [(CD₃)₂SO]:δ7.81-7.60(m,3H),7.41(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H), 2.38(s,3H,CH₃),2.26(s,3H,CH₃)。

实施例2

单质铜催化剂的制备：

在氮气保护下于室温搅拌金属锂(21mg，3.0mmol)和4,4’-二叔丁基联苯(DTBB，26mg，0.1mmol)在THF(3mL)中的混合物。当反应混合物变为深绿色(15-30分钟)后加入无水CuCl₂(134mg，1.0mmol)，搅拌所得悬浮液直至其变黑(5-10分钟)，表明形成了单质铜纳米颗粒。然后将其用THF(10mL)稀释并加入硅基磁性微球(MagSilica，500mg)。将得到的悬浮液搅拌1小时，然后加入蒸馏水(2mL) 以消除过量的锂，然后将固体过滤，依次用水(10mL)和丙酮(10mL)洗涤，最后真空下干燥2小时。

实施例3

4-氯-5,6-二甲基呫吨酮的制备：

在氮气保护下将2,3-二甲基苯酚(134mg,1.1mmol)，2,3-二氯苯甲醛(175mg,1.0mmol)，K₃PO₄(470mg,2.2mmol)，实施例5所制备的单质铜催化剂(4.5mg,0.9 mol％)和甲苯(3mL)添加反应瓶中在110℃下搅拌24小时，在反应物完全转化之后借助外部磁体将催化剂留在瓶底而将混合物倒出，用乙酸乙酯洗涤催化剂两次，洗脱液与反应混合物合并，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，粗产物通过硅胶柱纯化并在乙酸乙酯与石油醚混合溶剂中重结晶得5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸 (206mg,80％)。

实施例4

5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯的制备

粉状固体4-氯-5,6-二甲基呫吨酮(2.1g，8.1mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(0)(30mg, 0.05mmol，三叔丁基膦四氟硼酸盐(32mg,0.11mmol)，磷酸钾(5.9g,28mmol)， 18-冠醚-6(1.32g,5.0mmol)和丙二酸二乙酯(2.56g,16mmol)加入到厚壁玻璃反应瓶中。抽空反应容器并用氮气置换3次。将反应混合物在160℃搅拌12小时。冷却至室温后加入100ml乙酸乙酯，过滤出黑色的固体沉淀，滤液浓缩，用乙酸乙酯/ 甲醇混合溶剂重结晶得微黄色固体5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯(2.0g，80％)：m.p. 209-211℃：¹H-NMR[(CD₃)₂SO]:δ8.09(dd,J＝7.9,1.6Hz,H1),7.90(d,J＝8.1Hz, H8)，7.78(dd,J＝7.2,1.5Hz,H3),7.40(dd,J＝7.6,7.6Hz,H2),7.27(d,J＝8.1Hz,H7), 4.15(m,2H),3.97(s,2H,-CH₂),2.40(s,3H,-CH₃),2.35(s,3H,-CH₃),2.14(m,3H)。

实施例5

5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯的制备

氢化钠(60％在矿物油中，1.0g，25mmol)悬浮于干燥DMF(40mL)中并冷却(0-5℃)，在10分钟添入丙二酸二乙酯(4.0g，25mmol)，添加结束后在0-5℃下再保持10分钟，然后加入4-氯-5,6-二甲基呫吨酮(1.6g，6.2mmol)，将所得的橙色反应混合物在室温(25-35℃)下搅拌12小时，然后倒入冰水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合物中，分离有机层，依次用水和饱和盐水溶液洗涤，然后干燥并浓缩，将残余物溶液二甲基亚砜(30mL)和水(1mL)中，加入氯化钠(2.4g)，加热至140℃反应15小时，冷却后倒入水(100mL)中，乙酸乙酯提取(50mLx3)，合并有机层干燥浓缩，用乙酸乙酯/甲醇混合溶剂重结晶得5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯(1.4g， 74％)。

实施例6

5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的制备

在避光条件下，5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯(9.6g,31mmol)加入35ml甲醇和NaOH 溶液(NaOH 2.5g,62mmol；水35ml)。反应混合物逐渐加热直至5,6-二甲基呫吨-4- 乙酸乙酯全部溶解。然后在40℃搅拌，薄板层析跟踪无反应物后用乙酸酸化，得白色沉淀，过滤干燥得到粗品。粗品继续在避光条件下悬浮在150mL甲醇和90mL水中，加入3mL氨水，得到澄清溶液后快速倒入50mL醋酸，所得白色固体过滤，先用水洗，最后有少量冷甲醇洗涤，真空下在100℃烘干得到产物5,6-二甲基呫吨酮-4- 乙酸(6.55g,75％):m.p.259-261℃.H-NMR[(CD₃)₂SO]:δ12.53(brs,1H,CO2H), 8.10(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H,H-1),7.91(d,J＝8.1Hz,1H,H-8),7.79(dd,J＝7.2,1.5Hz, 1H,H-3),7.41(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H,H-2),7.26(d,J＝8.1Hz,1H,H-7),3.98(s,2H, CH₂),2.41(s,3H,CH₃),2.36(s,3H,CH₃)。

上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。