用在组合疗法(睡眠障碍或中枢神经系统障碍)中的nmda受体调节剂(拉帕斯汀)组合
阅读说明：本技术 用在组合疗法(睡眠障碍或中枢神经系统障碍)中的nmda受体调节剂(拉帕斯汀)组合 (Combination of NMDA receptor modulators (lapatin) for use in combination therapy (sleep disorders or central nervous system disorders) ) 是由 P·班纳吉 J·唐奈罗 于 2018-12-04 设计创作，主要内容包括：公开了治疗患有(i)认知、神经或心理疾病或障碍以及(ii)睡眠障碍的患者的方法,包括向所述患者给予治疗有效量的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体部分激动剂,特别是拉帕斯汀或其药学上可接受的盐、酯、前药或代谢产物的步骤。(Disclosed is a method of treating a patient suffering from (i) a cognitive, neurological or psychological disease or disorder and (ii) a sleep disorder, comprising the step of administering to said patient a therapeutically effective amount of an N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor partial agonist, in particular lapatin, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug or metabolite thereof.)
背景技术
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体为一种突触后亲离子型受体，其尤其对兴奋性氨基酸谷氨酸和甘氨酸以及合成化合物NMDA响应。NMDA受体(NMDAR)似乎控制二价与单价离子通过受体相关通道流入突触后神经细胞，并且由于其似乎参与广泛的中枢神经系统(CNS)障碍已引起特别关注。NMDAR已经牵涉例如神经变性疾病，包括中风相关的脑细胞死亡、惊厥性疾患以及学习和记忆。NMDAR在调节中枢神经系统中正常突触传递、突触可塑性和兴奋性毒性中也起着关键作用。NMDAR进一步参与长时程增强(LTP)，LTP是构成学习和记忆的神经元联系的持续增强。NMDAR与从低血糖和心脏骤停到癫痫病的其他疾病相关。另外，有初步报道表明NMDA受体参与亨延顿氏病、帕金森氏病和阿尔茨海默氏病的慢性神经变性。已示出NMDA受体的激活是中风后惊厥的原因，并且在某些癫痫模型中，已示出NMDA受体的激活对于癫痫的产生是必需的。此外，NMDA受体的某些特性表明它们可能参与构成意识本身的大脑中的信息处理。此外，NMDA受体也牵涉某些类型的空间学习。
考虑到NMDAR与各种障碍和疾病的联系，已经开发了NMDA-调节性小分子激动剂和拮抗剂化合物用于治疗用途。NMDA受体化合物可通过变构位点对NMDA受体发挥双重(激动剂/拮抗剂)作用。这些化合物通常被称为“部分激动剂”。在存在主要位点配体的情况下，部分激动剂将取代一些配体，并因此减少通过受体的Ca++流量。在不存在主要位点配体的情况下或在存在降低的水平的主要位点配体的情况下，部分激动剂的作用是增加通过受体通道的Ca++流量。
最近，已报道具有以下结构的NMDAR的部分激动剂(拉帕斯汀(rapastinel)或GLYX-13)：
PCT/US2017/015851记载了合成包括拉帕斯汀的肽化合物的方法。
重度抑郁症(MDD)与异常的睡眠质量相关，包括慢波睡眠(SWS)减少和快速眼球转动(REM)睡眠失调。目前批准上市的大多数抗抑郁药均会破坏SWS和REM睡眠，这可能是由于突触5-羟色胺水平升高所致(Nutt D，Wilson S，Paterson L.Sleep disorders as coresymptoms of depresson.Dialogues Clin Neurosci.2008；10(3)：329-336)。SWS的增加与突触可塑性的增强相关，并且被认为是情绪改善的电生理相关因素。(Raven F，Van derZee EA，Meerlo P，Havekes R.The role of sleep in regulating structuralplasticity and synaptic strength：Implications for memory and cognitivefunction.Sleep Med Rev.2017)。在不显著影响睡眠质量的情况下治疗抑郁症尤其是MDD的方法是有利的。
发明内容
提供了治疗患有(i)认知、神经或心理疾病或障碍以及(ii)睡眠失调或障碍的患者的方法，包括向所述患者给予治疗有效量的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体部分激动剂的步骤。在一些实施方案中，NMDA受体部分激动剂为下式化合物或其药学上可接受的盐、酯、代谢产物或前药：
在一些实施方案中，提供了治疗患有认知、神经或心理疾病或障碍的患者的方法，其中所述患者遭受睡眠失调或障碍。在一些实施方案中，睡眠失调和障碍由一种或多种用于治疗认知、神经或心理疾病或障碍的非NMDA受体部分激动剂的给药引起。
附图说明
图1拉帕斯汀、***(Ketamine)和唑吡坦(Zolpidem)对SWS和REM睡眠的潜伏期的影响。图1(A)：基线和治疗后SWS的平均潜伏期。图1(B)：基线和治疗后REM睡眠的平均潜伏期。＊P＜.05、＊＊P＜.01、＊＊＊P＜.001与基线相比；REM，快速眼球运动；SWS，慢波睡眠。
图2拉帕斯汀、***和唑吡坦对SWS的持续时间(A)和深度(B)的影响。图2(A)：在光照期和黑暗期过程中SWS的平均持续时间。图2(B)：在光照期和黑暗期过程中SWS的平均深度。＊P＜.05、＊＊P＜.01、＊＊＊P＜.001与基线相比；SWS，慢波睡眠。
图3拉帕斯汀、***和唑吡坦对REM睡眠的持续时间的影响。＊P＜.05、＊＊＊P＜.001与基线相比；REM，快速眼球运动。
图4拉帕斯汀、***和唑吡坦对失眠症的影响。图4(A)：基线和治疗后的清醒的平均持续时间。图4(B)：基线和治疗后的主动清醒的平均百分比。＊P＜.05、＊＊P＜.01、＊＊＊P＜.001与基线相比。
具体实施方式
本文中提供了治疗患有(i)认知、神经或心理疾病或障碍以及(ii)睡眠失调或障碍的患者的方法，包括向所述患者给予治疗有效量的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体部分激动剂的步骤。在一些实施方案中，NMDA受体部分激动剂为下式化合物或其药学上可接受的盐、酯、代谢产物或前药：
在一些实施方案中，提供了治疗患有认知、神经或心理疾病或障碍的患者的方法，其中所述患者遭受睡眠失调或障碍。在一些实施方案中，睡眠失调和障碍由一种或多种用于治疗认知、神经或心理疾病或障碍的非NMDA受体部分激动剂的给药引起。提供了治疗正在经历抑郁症治疗同时还遭受由抑郁症治疗引起的睡眠失调和睡眠障碍的患者的方法。在一些实施方案中，治疗患者的重度抑郁症或顽固性抑郁症。
在一些实施方案中，患者正在经历用一种或多种选自以下的药剂进行的治疗：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、5-羟色胺调节剂和刺激剂(SMS)、5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂(SARI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)、三环抗抑郁剂(TCA)、四环抗抑郁剂(TeCA)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和非典型抗精神病药。
例如，SSRI可选自SSRI，其选自西酞普兰(citalopram)、依他普仑(escitalopram)、帕罗西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fliuvoxamine)和舍曲林(sertraline)。在一些实施方案中，由于用SSRI治疗，患者遭受睡眠失调或睡眠障碍。
例如，SNRI可选自去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、左旋米那普仑(levomilnacipran)、米那普仑(milnacipran)和文拉法辛(venlafaxine)。在一些实施方案中，由于用SNRI治疗，患者遭受睡眠失调或睡眠障碍。
例如，SMS可选自维拉佐酮(vilazodone)和沃替西汀(vortioxetine)。在一些实施方案中，由于用SMS治疗，患者遭受睡眠失调或睡眠障碍。
例如，非典型抗精神病药可选自氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、卢拉西酮(lurasidone)、喹硫平(quetiapine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)和齐拉西酮(ziprasidone)。在一些实施方案中，由于用非典型抗精神病药治疗，患者遭受睡眠失调或睡眠障碍。
在一个优选的实施方案中，提供了治疗重度抑郁症或顽固性抑郁的方法，其中所述患者遭受睡眠失调或睡眠障碍。在一些实施方案中，患者正在经历用艾***(esketamine)进行的治疗，并且已终止用艾***进行的治疗并遭受睡眠失调或睡眠障碍。
“治疗”包括使得病状、疾病、障碍等改善的任何作用，例如减轻、降低、调节或消除。“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用并且包括任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，并且最优选为人类。
术语“有效量”是指研究者、兽医、医学博士或其他临床医师所寻求的将引发组织、系统、动物或人类的生物或医学应答的目标组分(例如GLYX-13(或含有GLYX-13的组合物))的量。
GLYX-13可通过重组或合成方法获得，例如在通过引用的方式并入本文中的美国专利5,763,393和4,086,196中描述的那些。还考虑GLYX 13的多晶型物、水合物、同系物、溶剂合物、游离碱和/或合适的盐形式，例如但不限于乙酸盐。该肽可为环化或非环化形式，如在US 5,763,393中进一步描述。在一些实施方案中，GLYX-13类似物可包括在Thr或Pro基团中一个或多个上的部分的***或缺失，例如CH2、OH或NH2部分的缺失。在其他实施方案中，GLYX-13可任选地被一个或多个卤素、C1-C3烷基(任选地被卤素或氨基取代)、羟基和/或氨基取代。预期用于本文用途的其他化合物包括在US 5,763,393、US 6,107,271和Wood等人，Neuro.Report，19，1059-1061，2008中公开的NMDAR的甘氨酸位点部分激动剂，所述文献的全部内容通过引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，例如在诱导时期内，用于成人治疗所给予的GLYX-13的治疗有效量为每次给药约0.01mg/kg至约1000mg/kg(例如每天约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、约0.01mg/kg至约25mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约100mg/kg、约0.1mg/kg至约50mg/kg、约0.1mg/kg至约50mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约100mg/kg、约1mg/kg至约50mg/kg、约1mg/kg至约50mg/kg，每次给药约1mg/kg至约10mg/kg或约1mg/kg至约10mg/kg，例如一周一次、一周两次或一周三次和/或如本文中所述)。GLYX-13的剂量可为任何剂量，包括但不限于约1ug/kg、25ug/kg、50ug/kg、75ug/kg、100u ug/kg、125ug/kg、150ug/kg、175ug/kg、200ug/kg、225ug/kg、250ug/kg、275ug/kg、300ug/kg、325ug/kg、350ug/kg、375ug/kg、400ug/kg、425ug/kg、450ug/kg、475ug/kg、500ug/kg、525ug/kg、550ug/kg、575ug/kg、600ug/kg、625ug/kg、650ug/kg、675ug/kg、700ug/kg、725ug/kg、750ug/kg、775ug/kg、800ug/kg、825ug/kg、850ug/kg、875ug/kg、900ug/kg、925ug/kg、950ug/kg、975ug/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg或100mg/kg。在某些实施方案中，GLYX-13可在一定范围内对于抑郁症是治疗有效的，其范围(例如静脉内剂量范围)为约1至约10mg/kg，例如约5至约10mg/kg，例如约1mg/kg、约5mg/kg或10mg/kg。
在一些实施方案中，例如在诱导时期内(给药期间)，用于成人治疗所给予的GLYX-13的治疗有效量可为固定剂量，为约1000mg至约200mg、或900mg至约100mg，例如约200mg至约500mg，例如50mg、100mg、225mg、250mg、200mg、300mg、350mg、450mg、500mg、600mg、700mg、750mg和/或900mg单位剂量。应当理解，维持剂量可低于诱导剂量。
在一些实施方案中，本文所述的任何GLYX-13剂量可以少于每日基准给药，例如每隔一天(例如，每两天)；每周一次或两次；每周一次、两次或三次；每周两次或三次；每周两次(例如每3天、每4天、每5天、每6天或例如各剂量之间间隔约2天至约3天给药)；每三至四天一次；每周一次；每两周一次(每两周)；每月两次；每月一次或甚至更少。在某些实施方案中，GLYX-13以每周一次、每周两次、每两周一次或其任意组合的频率给药。
在某些实施方案中，GLYX-13(拉帕斯汀)以约1至约10mg/kg、例如约5至约10mg/kg、例如约1mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg的范围(例如静脉内剂量范围)给药；和/或GLYX-13以每周一次、每两周一次或其任意组合的频率给药。
在一些实施方案中，所述方法和方案包括两个或更多个治疗周期(例如连续周期)，其中每个周期包括诱导时期和休息时期。如本领域技术人员将理解的，就剂量、频率、诱导时期的持续时间、休息时期的持续时间等而言，每个治疗周期可以彼此独立地变化。
给药和制剂
如本领域中熟知的，根据预期用途，本发明的GLYX-13以及任何其他药理学药剂(例如一种或多种其他抗抑郁剂)可通过多种方式来给药。例如，如果本发明的组合物经口给药，那么它们可配制成片剂、胶囊、颗粒、粉末或糖浆剂。或者，本发明的制剂可作为注射剂(静脉内、肌肉内或皮下)、滴注制剂或栓剂通过胃肠外给药。对于通过眼部粘膜途径施用，本发明的组合物可配制成滴眼剂或眼用软膏。这些制剂可通过常规方法来制备，并且——如果需要——组合物可与任何常规添加剂混合，所述添加剂为例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、增溶剂、悬浮助剂、乳化剂或包衣剂。
在一些实施方案中，本文中的GLYX-13可对患者通过胃肠外给药，包括但不限于皮下、肌肉内以及静脉内给药。在一些实施方案中，本文所述的组合物的组分中的一种或多种还可经由缓慢控制的静脉内输注或通过从植入物装置释放来给药。
在本发明的制剂中，润湿剂、乳化剂以及润滑剂(例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、包衣剂、增甜剂、调味剂和芳香剂、防腐剂以及抗氧化剂可存在于所配制的药剂中。
本发明组合物可适于经口、鼻内、局部(包括颊和舌下)、经直肠、经***、气溶胶以及/或者胃肠外给药。制剂可方便地以单位剂型存在并且可通过制药领域中已知的任何方法来制备。可与载体材料组合以产生单一剂量的组合物的量根据所治疗的受试者以及特定给药方式而变化。
制备这些制剂的方法包括使本发明的组合物与载体以及任选一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，制剂通过使药剂与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀且紧密地结合并且随后——如果需要——使产物成形来制备。
适于经口给药的制剂可为胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常是蔗糖和***胶或黄蓍胶)、粉末、颗粒的形式，或为于水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或为水包油或油包水液体乳液，或为酏剂或糖浆剂，或为软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和***胶)，其各自含有预定量的本发明组合物作为活性成分。本发明的组合物还可作为大丸剂、舐剂或糊剂给药。
用于经口给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂以及酏剂。除本发明组合物之外，液体剂型还可包含本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇以及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；环糊精以及其混合物。
除本发明组合物之外，悬浮液还可包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶以及其混合物。
适于胃肠外给药的本发明药物组合物包含本发明组合物以及一种或多种药学上可接受的无菌等渗性水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液或在即将使用之前可复原成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使得制剂与预期受体的血液等渗的溶质或者悬浮剂或增稠剂。
“药学上或药理学上可接受的”包括当向动物或人类(适当时)给药时不产生不利的、过敏的或其他不良反应的分子实体和组合物。对于人类给药，制剂应满足如FDA生物制品标准办公室(FDA Office of Biologics standards)所要求的无菌性、致热原性、总体安全性以及纯度标准。本文所用的术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指与药物给药相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药学活性物质的用途为在本领域中已知的。本文所描述的组合物还可包含提供补充的、额外的或增强的治疗功能的其他活性化合物。可用于本发明的药物组合物中的适合的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其适合的混合物；植物油，例如橄榄油；以及可注射有机酯，例如油酸乙酯和环糊精。适当的流动性可例如通过使用包衣材料(例如卵磷脂)、在分散体情况下通过维持所需粒度，以及通过使用表面活性剂来维持。
可提供所公开的化合物作为液体或固体制剂(例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂和/或酏剂)的一部分。组合物还可配制成在使用之前用水或其他适合的载体复原的干燥产品。此类液体制剂可包含添加剂，包括但不限于悬浮剂、乳化剂、非水载体以及防腐剂。悬浮剂包括但不限于山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶以及氢化可食用脂肪。乳化剂包括但不限于卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯以及***胶。非水载体包括但不限于食用油、杏仁油、分馏椰子油、油性酯、丙二醇以及乙醇。防腐剂包括但不限于羟基苯甲酸甲酯或羟基苯甲酸丙酯以及山梨酸。所预期的化合物还可配制成用于胃肠外给药，包括但不限于通过注射或连续输注给药。用于注射的制剂可为在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可包含制剂试剂，包括但不限于悬浮剂、稳定剂以及分散剂。组合物还可以粉末形式提供，所述粉末形式用于用包括但不限于无菌、无热原物的水的适合的载体复原。例如，拉帕斯汀的药物制剂公开于美国专利公开号20170296616和20170049844中，所述文献通过引用的方式纳入本文中。
本发明具有通过以下非限制性实施例说明的多个方面。
实施例：
啮齿动物外科手术和试验方法
将雄性大鼠麻醉，并在前额叶皮层手术植入2个表面电极，在海马CA1区手术植入2个深度电极(AP+5.0mm，L±2.5mm，V+7.0mm)。恢复≥10天后，将遥测传感器连接到电极上，用于脑电图(EEG)记录。在实验当天，在光照阶段开始时，向大鼠注射拉帕斯汀(3、10或30mg/kg，IV)、***(30mg/kg，IP)或阳性对照唑吡坦(12mg/kg，PO)，使用基于交叉设计的治疗方案(n＝9-10/剂量/组)，其中大鼠在第1阶段接受唑吡坦或拉帕斯汀，然后在第2-4阶段接受拉帕斯汀和/或***。生理盐水用作载体对照。
睡眠-清醒周期分析
睡眠-清醒周期在拉帕斯汀治疗后连续测量23小时，并基于频谱功率分析进行分析。对于总记录阶段(23小时)、半周期(0-12和12-23小时)以及5个时间段(0-4、4-8、8-12、12-18和18-23小时)，计算至首次发生SWS和REM睡眠的潜伏期以及在SWS、REM睡眠和清醒中耗费的时间百分比。还计算SWS深度(定义为α光谱功率和δ光谱功率之比)。对于所有变量，对于每只动物，以及对于每个治疗组的动物的方式，计算载体和测试药物之间的差异，并使用配对t检验进行分析。
结果
拉帕斯汀(3mg/kg)轻微但显著地降低SWS开始的潜伏期(-33％；P＜.05)(图1A)。
更高剂量的拉帕斯汀(10和30mg/kg)无明显作用
***显著地增加(+393％；P＜.001)SWS开始的潜伏期和唑吡坦显著地降低(-50％；P＜0.05)SWS开始的潜伏期(图1A)。
拉帕斯汀(3、10和30mg/kg)对REM睡眠开始的潜伏期没有显著地影响，而
***和唑吡坦显著地增加REM睡眠开始的潜伏期(***：+104％，P＜.001；唑吡坦：+67％；P＜.01)(图1B)。
没有药物对REM期的数量有任何显著的影响(所有P＞.05)。
在整个记录阶段过程中，拉帕斯汀对SWS的持续时间或深度没有显著影响(图2)。
***降低SWS的持续时间(图2A)，同时伴随着剂量后0-4小时的α/δ比值的降低(均为P＜.001)；剂量后12-23小时期间，***显著地增加SWS持续时间(P＜.05)(图2B)。
剂量后＞8小时，唑吡坦显著地增加SWS的深度(P＜.05)(图2B)。
拉帕斯汀(3、10和30mg/kg)对REM睡眠的持续时间没有显著影响(图3)。
***减少剂量后0-4小时的REM睡眠的持续时间(P＜.001)，然后是剂量后12-23小时的REM睡眠的补偿性增加(P＜.05)(图3)。
唑吡坦显著地减少剂量后4-8小时的REM睡眠的持续时间(P＜.05)(图3)。
拉帕斯汀(3、10或30mg/kg)和唑吡坦对清醒的持续时间没有影响，而
***显著地增加剂量后前4个小时的清醒的持续时间(P＜.001)；用***治疗的大鼠在剂量后12-23小时表现出清醒的少量但显著的减少(P＜.01)(图4A)。
在30mg/kg下，拉帕斯汀对主动清醒的百分比没有影响，除了剂量后8-12小时(P＜.01)之间和18-23小时(P＜.05)之间的少量但显著的降低(图4B)。
***和唑吡坦分别显著地降低剂量后12-23小时(P＜.05)和0-12小时(P＜.05)的主动清醒的百分比(图4B)。