阅读说明：本技术 具有抗衰老/逆转衰老作用的用于激活沉默调节蛋白的营养药物性组合物 (Nutraceutical composition for activation of sirtuin with anti-aging/anti-aging effects ) 是由 乔凡尼·恰莱拉 柳德米拉·扎波罗热 于 2019-01-08 设计创作，主要内容包括：用于在人体内激活沉默调节蛋白的营养药物性组合物,其特征在于,所述组合物包含10-15wt％的和厚朴酚；12-40wt％的紫檀芪；22-32wt％的虎杖苷；25-40wt％的鞣花酸和1.5-3wt％的锌、硒、铬和烟酰胺的混合物,所述组合物促进对于细胞降解和衰老现象的抑制。(A nutraceutical composition for activating sirtuin in humans, wherein said composition comprises 10-15 wt% honokiol; 12-40 wt% pterostilbene; 22-32 wt% of polydatin; a mixture of ellagic acid in an amount of 25 to 40% by weight and zinc, selenium, chromium and nicotinamide in an amount of 1.5 to 3% by weight, said composition promoting the inhibition of cellular degradation and the phenomenon of senescence.)

具有抗衰老/逆转衰老作用的用于激活沉默调节蛋白的营养 药物性组合物

技术领域

本发明涉及营养药物学领域，尤其涉及一种独特的组合物，该组合物所包含的成分除了在单独服用时对人体有益之外，当以特定浓度(如在本发明的组合物中)共存时，还涉及对沉默调节蛋白(sirtuin)的持续激活，从而产生由激活引发的所有抗退化、抗衰老和逆转衰老的作用。

背景技术

毫无疑问，几个世纪以来，人类的平均寿命一直在增长。这种显著的差异不能归因于人类物种的遗传变异，但肯定可以追溯到环境性质的变化，如生活条件的改善和医学的进步。

衰老可以定义为随着时间的推移而发生的所有生理学、遗传学和分子变化的综合体。年龄相关的变化可以归因于自然生长过程、与个体相关的遗传缺陷、基因型与环境的关系。由于作为环境因素(紫外线)的结果所产生的氧化物质(自由基)或随饮食引入的或在细胞呼吸过程中细胞内产生的物质，我们的身体不断遭受氧化应激。自由基在我们生命的每一刻和从出生的那一刻就形成了，与细胞呼吸的正常生命过程和其他因素(如过度体育锻炼、主动和被动吸烟、电磁污染、大气污染、空气和食物中的多种多样的化学物质)有关。

一般来说，氧化应激会对蛋白质、脂类和DNA造成强烈的损伤，增加患肿瘤、心血管疾病和退行性疾病的风险。一旦受损，细胞通过激活修复机制来保护自身免受损伤，或者，如果损伤过度，则激活程序性死亡程序(即细胞凋亡)，其目的是永久消除病变细胞。人们早就知道的是，在衰老过程中，由于氧化应激，细胞损伤逐渐增加。从分子角度来看，与年龄相关的氧化应激的增加可以追溯到三个不同的因素:活性氧代谢产物产生速率的增加，抗氧化防御系统的下降，以及降解和修复受损分子的效率降低。ROS(活性氧)是非常活泼的化学物质，存在于环境中，也作为代谢的副产物在体内产生，尤其是在线粒体呼吸过程中产生。ROS与多种疾病的发病机制有关，从炎症到免疫抑制，从糖尿病到阿尔茨海默病，从肝硬化到动脉粥样硬化和各种类型的癌症(Lyras L.Halliwell B.et al.1998)。ROS病理是由“氧化应激”引起的，即ROS产生和抗氧化防御之间失去平衡：可能由此产生的最严重的病理是动脉粥样硬化和各种类型的肿瘤。自由基是在其最外层轨道上具有不配对电子的化学物质，其特征在于它们的高反应性和化学不稳定性。从生物学的角度来看非常重要的是氧和氮的自由基物种，例如超氧阴离子O₂-·、羟基自由基OH、一氧化氮NO和过氧亚硝酸盐阴离子ONOO-(它们可以由O₂-·和NO·自由基的结合产生)。在提到的氧的物种中，最活跃的是OH·自由基，它在离其产生点几埃的地方发生反应，并且它的形成从H₂O₂开始可以被一些过渡金属催化。虽然细胞内有许多自由基形成位点，但线粒体似乎是主要来源。尤其是，超氧自由基在泛醌和NADH脱氢酶的水平上产生。细胞已经发展了许多保护机制来限制氧化剂的产生并消除过量的氧化剂。特别是，有抗氧化酶，其可以将活性氧转化成更小的物质。三种主要的抗氧化酶是超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)。除了内源性抗氧化剂，自由基也被外源性或食物抗氧化剂灭活。

现在人们普遍认为，所采用的饮食是绝对健康生活的基础，尤其是当饮食涉及到所有那些被认为具有抗氧化特性的物质的摄入时。

在抗氧化和抗衰老过程的背景下，相对较近地，人们对存在于人类有机体中的、被称为沉默调节蛋白的一类独特物质特别感兴趣。

它是一类作为组蛋白去乙酰化酶或单核糖转移酶的酶激活蛋白。它们在原核生物和真核生物中调节重要的代谢途径。它们的名字来源于一种酵母的沉默调节性基因(与细胞发育的调节有关)。

沉默调节蛋白介导诸如衰老、转录调控、细胞凋亡、抵抗应激等现象，并在低热量摄入情况下影响能量效率和警觉性。

简而言之，这些物质：显示酶的特性，调节与胰岛素抵抗相关的代谢过程，控制免疫，在表观遗传学中具有重要作用，并参与癌症疾病的防御。

它们的作用类似于“哨兵(sentinel)”结构的作用，当检测到由降解引起的DNA损伤以及因此导致的衰老现象主要取决于自由基时，它们随时准备进行干预以激活干预的修复机制。

大量研究还表明，在导致沉默调节蛋白的产生和激活的机制的激活与热量限制之间存在着直接比例的重要关联：更详细地说，通过实验发现，热量限制可以：降低与年龄相关的疾病的发病率并减缓其发病(通过心血管疾病和神经退行性疾病的非限制性例子)；提高抗应激能力；并且通常会增加预期寿命。

热量摄入的减少实际上有利于参与细胞修复、蛋白质周转和合成、抗氧化应激和葡萄糖代谢的基因的表达。

由热量限制激活的基因中包括那些编码沉默调节蛋白的基因。如上所述，这些物质具有去乙酰化活性，并且在生物水平上，它们的活化涉及在食物短缺期间保持有机体处于健康状态。在高等生物中，沉默调节蛋白激活脂肪分解和糖异生，并控制细胞增殖、炎症现象、端粒老化和应激反应。沉默调节蛋白是SIRT基因的表达，这种基因通常存在于人类染色体中。沉默调节蛋白的主要底物之一是组蛋白，组蛋白是染色体组成的一部分，在染色体中它们与DNA结合，使DNA保持紧密，组织DNA并因此调节基因表达。组蛋白的乙酰化/去乙酰化改变了这些蛋白质与DNA的结合，允许遗传物质与其他蛋白质相互作用。沉默调节蛋白除了被热量限制自然激活外，还被所谓的沉默调节蛋白激活剂激活。其中，白藜芦醇无疑是已知的，属于多酚化合物家族，并存在于葡萄浆果、葡萄酒、一些浆果和含油种子(花生)以及特定植物中。

值得一提的是，为了获得医学上相关量的此类物质，在日常饮食中食用含有它们的指定食物是不够的，因为在这种情况下，个人应该在菜单中包括几公斤或几升的该特定食物。由于这些原因，正如下面将要解释的，本发明的目的是提供一种含有必需量的STACs-SIRT激活剂化合物的天然提取物的食品。Sir2(沉默信息调节因子2)基因(整个家族的名字来源于此)，是在低等生物(如线虫(nematode C.elegans)和蠓等蠕虫)中最早鉴定的长寿基因之一。各种各样的物种(从酵母到人类)都表达这种基因的变体，它们的激活延长了预期寿命。属于该家族的7种基因(SIRT 1-7)已经在哺乳动物中被鉴定出来。特别地，与Sir2同源的基因是SIRT1(Sir2同源物1)。它编码Sirt1蛋白，该蛋白能够使控制关键细胞过程(如凋亡和新陈代谢)的细胞核和细胞质蛋白去乙酰化。SIRT1调节胰岛素和葡萄糖的产生、脂质代谢和细胞存活，因此推断沉默调节蛋白可以在哺乳动物中介导热量限制的作用(Cohen,Miller et al.,2004)。因此，在酵母中发现的Sir2基因的潜在抗衰老作用，似乎也适用于具有更复杂机制(涉及丰富的蛋白质模式)的哺乳动物。因此，热量限制通过诱导Sirt1去乙酰化酶促进细胞存活。

即使肯定人类可以从热量限制的抗衰老作用中获益，采用长期规定食谱的饮食也不是一种可行的方法。一段时间以来，研究人员一直致力于鉴定能够模拟热量限制作用的分子的研究。

Sinclair团队描述了能够在酵母中激活沉默调节蛋白的18种植物来源的分子，并研究了它们对SIRT1(Sir2的人类同源物)的影响。黄酮类槲皮素和漆黄素，芪类白皮杉醇和白藜芦醇，以及查耳酮紫铆因刺激SIRT1 5至13倍。这些化合物中的大多数在酚环A的间位上呈现羟基，所述环A反式取向成环B。当环A在间位中未呈现OH时(漆黄素)，邻苯二酚B环对于维持显著活性是必要的。活性的另一个重要因素是羟基化环A和B之间的共面性。

最强有力的激活剂被认为是白藜芦醇，一种由大量植物响应于应激所合成的化合物，在葡萄和红酒中含量可观。众所周知，这种分子对许多疾病具有保护作用，包括心血管疾病、肿瘤疾病和神经退行性疾病。

一些作者假设植物合成化合物(如白藜芦醇)以响应应激和营养物限制，从而激活涉及沉默调节蛋白的代谢途径，还假设与植物共生的真菌和动物利用来自植物本身的酚衍生物刺激其沉默调节蛋白。

白藜芦醇和其他STAC(SIR-激活化合物)激活线虫秀丽隐杆线虫(Caenorhabditiselegans)和黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)，以及酿酒酵母(S.cerevisiae)中的沉默调节蛋白。

关于衰老相关疾病，最近的研究揭示了沉默调节蛋白的神经保护活性。白藜芦醇似乎促进淀粉样前体蛋白的非淀粉样形成途径，其调节阿尔茨海默病的发病机制(Thimmappa和Anekonda，2006)。

最近的研究表明，与底物相比，白藜芦醇样分子具有更高的白藜芦醇活性。它是紫檀芪，或一种与白藜芦醇化学结合的芪类化合物，并且也存在于蓝莓和葡萄中。

如上所述，采用饮食疗法，特别是热量限制，以促进沉默调节蛋白的活化，并间接抑制由于高氧化性化学物质(如自由基)的作用而导致的细胞降解过程，考虑到该方法应用的持久性(这可能会在相对有限的时间内实施)，导致其可行性令人怀疑。

在这一点上，本专利申请的目的是提出一种独特的营养药物性组合物(nutraceutical composition)，一般不认为其是膳食或食物的替代物，而是作为补充物，以便提供那些初步研究(其导致了本发明的定义)已经表明在以下方面特别有效的物质：促进沉默调节蛋白活化；细胞降解效应的持续减缓；和细胞修复机制的触发，这些机制从宏观上显现出非常明显的身体复壮现象。

发明内容

本发明涉及一种独特的营养药物性组合物，该组合物适用于在由氧化物质和衰老相关的作用促进的降解现象后在人体内促进细胞修复。在特定方案下并在下文中公开的对所述组合物的采用，导致在采用该组合物的受试者中可见的抗衰老作用。所有这些都是由于存在于所述组合物中的物质的独特组合，在抗氧化和抗细胞衰老特性方面协同合作产生的整体效果。更详细地说，根据本发明的营养药物性组合物由于沉默调节蛋白的激活而能够实现上述效果，如上所述的，沉默调节蛋白介导诸如衰老、转录调控、细胞凋亡、抗应激等现象，并且它们还影响低热量摄入情况下的能量效率和警觉性。

更详细地说，所述组合物包含这样的成分，它们即使单独服用，也能对身体提供有益的效果，并且当它们以特定浓度共存时，在诱导细胞、组织修复和宏观地身体复壮中显示出增强的作用。

具体而言，根据本发明的营养药物性组合物包含诸如和厚朴酚(honokiol)、紫檀芪(pterostilbene)、虎杖苷(polydatin)、鞣花酸(ellagic acid)、锌、硒、铬、维生素B3的成分。

众所周知，和厚朴酚是一种可从玉兰树皮中提取的化合物，并且它显示出许多有益于机体的特性，这与它的强抗氧化作用有关，能够抵消脂质过氧化作用并保护线粒体免受自由基的侵害。它也是一种对大脑功能有保护作用的物质。一些研究还揭示，它能够抑制mTor途径(即对于肿瘤生长至关重要的雷帕霉素受体的mTOR途径)，而不与用于抵消肿瘤本身的新的T淋巴细胞以相同的方向作用。

紫檀芪是一种主要存在于蓝莓和葡萄中的芪类化合物，并属于植物抗毒素类，是植物产生的抗感染物质。它的结构和性质类似于白藜芦醇(属于同一个家族)。就后者而言，它有两个甲氧基，并显示出更高的生物利用度；在细胞内易于运输；生物体内降解和消除的速度较慢，也就是说，其在生物体内的半衰期比白藜芦醇的半衰期高约7倍。紫檀芪还显示出对心血管健康、胆固醇水平和认知功能的有益作用，改善注意力和记忆力，并具有镇静和抗应激作用以改善焦虑和神经紧张。它强大的抗氧化性能也使它能够钝化与氧化应激相关的自由基。

虎杖苷是来源于白藜芦醇的芪类葡萄糖苷(stilbenoid glucoside)，并主要存在于葡萄汁中。它比白藜芦醇更稳定，并且更易被生物利用，因为它比酶促氧化更具抵抗力，它通过一种利用葡萄糖转运蛋白的主动转运机制渗透到细胞中，因为它可溶于水，它更容易在肠道中被吸收。

它还显示出强烈的抗自由基作用，并因此，抗氧化，以及抗炎。它能抑制脂质过氧化，并对氧化应激非常有效。这种分子比白藜芦醇有效50倍，由于它是水溶性的，因此它是完全可吸收的，不像白藜芦醇几乎不被吸收，因此降低了它的生物利用度。虎杖苷是一种天然分子，由于使用葡萄糖转运蛋白的主动转运机制，它以非常高的浓度到达所有细胞，甚至皮肤细胞。

鞣花酸是存在于多种水果和蔬菜中的抗氧化剂天然酚类。

鞣花酸的抗增殖和抗氧化特性促进了旨在确定其潜在积极健康作用的研究。众所周知，锌是人体内许多酶的组成元素。它对调节细胞呼吸的酶的功能特别重要，它对抗自由基和减少衰老作用的能力也是众所周知的。

另外，硒在人体内的含量很少，主要是通过食物摄取的，并且其含量取决于土壤中硒的含量，如植物的情况下。它可以用作许多疾病的预防剂，所述疾病包括癌症、心循环功能障碍、动脉硬化、肝硬化、关节炎和肺气肿。

铬是指三价铬，众所周知，它能够促进胰岛素抵抗的降低、循环葡萄糖的降低(改善最佳血糖值)、血液甘油三酯和胆固醇的降低以及脂肪量的降低，这是由于循环葡萄糖(沉默调节蛋白活性的抑制剂)的利用率较低。

最后，烟酰胺是一种有效的解毒剂，除了是预防许多疾病的有效药剂外，它对血液中胆固醇的循环和降低也有效。它对于神经系统的正确活动、皮肤健康的维持和消化系统组织的形成是至关重要的。烟酰胺(Vit B3)也是诸如紫檀芪、虎杖苷、和厚朴酚等物质的活性的催化剂。

鉴于上述特性的物质被包含在根据本发明的营养药物性组合物中，显然，后者无疑是对生物体具有益处的物质的组合。

然而，它的独特性不在于其成分的个体特性(也是已知的)，而在于那些源自其关联的特性，包括由于(特别是由自由基的作用引起的)损伤而激活细胞修复机制的显著能力。具体来说，这种效果是由于在沉默调节蛋白的持续激活中，组分(尤其是芪类化合物的那些组分)的协同作用。

有利的是，由于氧化/降解和细胞衰老过程，所述持续的沉默调节蛋白激活导致同样持续的修复效果。所有这些都导致从宏观上观察到了明显的抗衰老作用。

有利的是，所述效果可以在采取所述组合物的特定方案采用后相对短的时间后得到验证。

有利的是，所述组合物能够促进生物体中存在的所有沉默调节蛋白(SIRT 1、2、3、4、5、6、7)的活化，这是由于在催化剂(如硒、铬、锌和维生素B3)的存在下存在其芪类成分，并且同时能够促进对于所有神经退行性疾病发作的抑制。

因此，值得注意的是，由于金属元素在所述组合物中是离子形式，因此它们有助于SIRT激活剂提取物的跨细胞膜转运。因此，这些元素的离子形式具有战略意义，因为它有利于它们与被运输分子的相互作用，从而促进跨细胞膜转运。

结果是一种组合物，其中每种组分单独可以实现的正常效率在所述组合物中得到了提高。

具体实施方式

根据本发明的组合物包含上述成分和活性成分，它们具有可变但特定的浓度范围，其值被转化为组合物的定义，所述组合物可被定义为药物或补充剂。在任何情况下，所述主题组合物可被定义为营养药品，因为它显示出治疗和预防特性。

更具体地，所述组合物包含10-15wt％的和厚朴酚；12-40wt％的紫檀芪；22-32wt％的虎杖苷；25-40wt％的鞣花酸和1.5-3wt％的锌、硒、铬和烟酰胺的混合物。此外，可以存在以下赋形剂。

优选地，所述组合物以每天约2g的量服用，其对应于两个片剂(通常是两个椭圆形片剂)的含量。

更详细地，在其实施方案之一中，所述组合物使得对于片剂而言，组合物的总量在900mg和1200mg之间。

在其优选实施方案之一中，配制成椭圆形片剂的所述组合物的重量为1076g，其中16mg为烟酰胺维生素B3；150mg为干的玉兰类植物提取物(和厚朴酚滴定测量为20％，包含30mg和厚朴酚)；300mg的干的蓝莓提取物(紫檀芪滴定测量为20％，包含60mg紫檀芪)；200mg的来自虎杖(Polygonum Cuspidatum)的白藜芦醇(虎杖苷滴定测量为20％，包含40mg虎杖苷)；400mg的干的石榴提取物(鞣花酸滴定测量为20％，包含80mg鞣花酸)；10mg的锌(以葡萄糖酸锌的形式)；0.055mg的硒(以蛋氨酸硒的形式)；0.040mg的铬(以吡啶甲酸铬的形式)。

也可以包括赋形剂，例如微晶纤维素、磷酸氢钙、羟丙基甲基纤维素、植物硬脂酸镁及其混合物。

作为非限制性实例，可用于制备所述片剂的包衣剂为羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、硬脂酸、二氧化钛。