巴洛沙韦新晶型及其制备方法
阅读说明：本技术 巴洛沙韦新晶型及其制备方法 (Barosavir new crystal form and preparation method thereof ) 是由 郑保富 李硕梁 金飞敏 刘钢 曹铭 陈玉凤 于 2020-06-15 设计创作，主要内容包括：本发明涉及多种巴洛沙韦(Baloxavir marboxil,式Ⅰ)的新晶型及其制备方法。与现有技术相比,本发明制备得到的新晶型具有溶解性好、引湿性小、工艺稳定、可操作性强、收率高、制备可重现性好,而且所得晶型稳定,适合医药开发等优点。<Image he="355" wi="350" file="DDA0002538944160000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention relates to a plurality of new crystal forms of Baloxavir (Baloxavir marboxil, a formula I) and a preparation method thereof. Compared with the prior art, the novel crystal form prepared by the invention has the advantages of good solubility, small hygroscopicity, stable process, strong operability, high yield, good reproducibility of preparation, stable crystal form, suitability for medicine development and the like.)
技术领域
本发明涉及化学医药领域，尤其是涉及一种可用于抗流感的巴洛沙韦的新晶型及其制备方法。
背景技术
巴洛沙韦(Baloxavir marboxil，式I所示)，是由日本盐野义制药 (Shionogi Co)发现，并由其与罗氏(Roche)共同开发，于2018年10 月24日获FDA批准用于治疗甲型、乙型流感病毒的药物，是FDA批准的第一个使用新机理的抗流感药物。该药物分子的结构如下所示：
到目前为止，有关巴洛沙韦的晶型，仅有原研专利WO2018030463A1报道了晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ。
该专利公布的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射图如下：
另外，该专利中公布了巴洛沙韦晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射在2θ值为 8.6±0.2°、14.1±0.2°、17.4±0.2°、20.0±0.2°、24.0±0.2°、26.3±0.2°、29.6±0.2°和35.4±0.2°处存在特征峰。然而，公布的晶型Ⅰ的特征峰与谱图不完全一致。
本发明经过研究，得到新的巴洛沙韦晶型，称为晶型Ⅴ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ、晶型Ⅸ、晶型Ⅹ、晶型Ⅺ、溶剂化物Ⅻ。
附图说明
图1和2分别提供了巴洛沙韦晶型Ⅴ的XRPD图和DSC图。
图3和4分别提供了巴洛沙韦晶型Ⅶ的XRPD图和DSC/TGA图。
图5和6分别提供了巴洛沙韦晶型Ⅷ的XRPD图和DSC/TGA图。
图7和8分别提供了巴洛沙韦晶型Ⅸ的XRPD图和DSC/TGA图。
图9和10分别提供了巴洛沙韦晶型Ⅹ的XRPD图和DSC图。
图11和12分别提供了巴洛沙韦晶型Ⅺ的XRPD图和DSC图。
图13和14分别提供了1:2巴洛沙韦氮甲基吡咯烷酮溶剂化物Ⅻ的 XRPD图和DSC/TGA图。
发明内容
本发明的目的在于提供多种新的巴洛沙韦晶型以及各晶型的制备方法。这些晶型可以用本文所述的方法产生，并且基本不含其它晶型。术语“基本不含”是指另一晶型的含量为10％或更少，优选另一晶型为8％、5％、 4％、3％、2％、1％、0.5％或更少。
本发明的晶型可以通过X-射线粉末衍射(XRPD)分析、差示扫描量热 (DSC)谱、热重分析(TGA)、核磁共振氢谱(1H NMR)来进行表征。
本发明的一个目的是，提供一种巴洛沙韦的晶型Ⅴ。
本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅴ，其特征在于，其XRPD图中在2θ值为8.66±0.2°、9.02±0.2°、17.96±0.2°、22.48±0.2°、24.54±0.2°、31.64 ±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅴ，其特征还在于，其XRPD 图中还在2θ值为4.60±0.2°、17.50±0.2°、19.04±0.2°、20.46±0.2°、 21.46±0.2°、28.20±0.2°、30.26±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅴ，其特征还在于，其XRPD 图基本与图1一致。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅴ，其特征在于，加热至239.1℃附近出现吸热峰，其DSC图基本与图2一致。
本发明的另一个目的是，提供巴洛沙韦晶型Ⅴ的制备方法。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦晶型Ⅴ的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将巴洛沙韦的固体加入乙腈与水的混合溶剂中；
(2)加热溶清，搅拌；
(3)降至室温，静置；
(4)室温搅拌，过滤，收集固体得到晶型Ⅴ。
步骤(1)所述操作，所述的乙腈与水的混合溶剂，其特征在于，所述乙腈与水的比例优选为(8～12)：1，更优选为10:1。
步骤(2)所述操作，所述的溶解温度优选为55～65℃，更优选为60℃。
本发明的另一个目的是，提供一种巴洛沙韦的晶型Ⅶ。
本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅶ，其特征在于，其XRPD图中在2θ值为4.22±0.2°、8.34±0.2°、20.66±0.2°、22.92±0.2°、24.84±0.2°、33.32 ±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅶ，其特征还在于，其XRPD 图中还在2θ值为8.98±0.2°、16.52±0.2°、26.72±0.2°、29.08±0.2°、31.66±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅶ，其特征还在于，其XRPD 图基本与图3一致。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅶ，其特征在于，加热至 236.7℃附近出现吸热峰，其DSC/TGA图基本与图4一致。
本发明的另一个目的是，提供巴洛沙韦晶型Ⅶ的制备方法。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦晶型Ⅶ的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将巴洛沙韦的固体溶于四氢呋喃中；
(2)降温，晶体析出，过滤得到固体即为晶型Ⅶ。
步骤(1)所述操作，所述的溶解温度优选为45～55℃，更优选为50℃。
步骤(2)所述操作，所述的析晶温度优选为-15～-25℃，更优选为 -20℃。
本发明的另一个目的是，提供一种巴洛沙韦的晶型Ⅷ。
本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅷ，其特征在于，其XRPD图中在2θ值为8.66±0.2°、9.06±0.2°、10.04±0.2°、10.70±0.2°、20.00±0.2°、20.50 ±0.2°、21.50±0.2°、22.52±0.2°、23.42±0.2°、24.58±0.2°、25.64± 0.2°、29.12±0.2°、31.66±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅷ，其特征还在于，其XRPD 图中还在2θ值为4.42±0.2°、11.74±0.2°、17.14±0.2°、18.04±0.2°、 19.62±0.2°、27.56±0.2°、34.54±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅷ，其特征还在于，其XRPD 图基本与图5一致。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅷ，其特征在于，由于乙腈的溶剂残留，加热至71.4℃附近出现较小的吸热峰，另外加热至238.4℃附近出现吸热峰，其DSC/TGA图基本与图6一致。
本发明的另一个目的是，提供巴洛沙韦晶型Ⅷ的制备方法。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦晶型Ⅷ的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将巴洛沙韦的固体加入乙腈与水的混合溶剂中；
(2)加热溶清，搅拌；
(3)降至室温，静置至晶体析出，；
(4)过滤，干燥得到固体即为晶型Ⅷ。
步骤(1)所述操作，所述的乙腈与水的混合溶剂，其特征在于，所述乙腈与水的比例优选为(8～12)：1，更优选为10:1。
步骤(2)所述操作，所述的溶解温度优选为55～65℃，更优选为60℃。
本发明的另一个目的是，提供一种巴洛沙韦的晶型Ⅸ。
本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅸ，其特征在于，其XRPD图中在2θ值为9.10±0.2°、18.04±0.2°、22.54±0.2°、24.56±0.2°、31.70±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅸ，其特征还在于，其XRPD 图中还在2θ值为4.64±0.2°、20.52±0.2°、26.26±0.2°、26.66±0.2°、 28.22±0.2°、30.32±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅸ，其特征还在于，其XRPD 图基本与图7一致。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅸ，其特征在于，加热至 237.9℃附近出现吸热峰，其DSC/TGA图基本与图8一致。
本发明的另一个目的是，提供巴洛沙韦晶型Ⅸ的制备方法。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦晶型Ⅸ的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将巴洛沙韦的固体加入乙腈与水的混合溶剂中；
(2)加热溶清，搅拌；
(3)搅拌下滴加水；
(4)降至室温搅拌，过滤，固体干燥得到晶型Ⅸ。
步骤(1)所述操作，所述的乙腈与水的混合溶剂，其特征在于，所述乙腈与水的比例优选为(8～12)：1，更优选为10:1。
步骤(2)所述操作，所述的溶解温度优选为65～75℃，更优选为70℃。
本发明的另一个目的是，提供一种巴洛沙韦的晶型Ⅹ。
本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅹ，其特征在于，其XRPD图中在2θ值为4.36±0.2°、8.44±0.2°、8.96±0.2°、20.44±0.2°、22.54±0.2°、24.42 ±0.2°、26.72±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅹ，其特征还在于，其XRPD 图中还在2θ值为17.66±0.2°、20.76±0.2°、22.96±0.2°、28.42±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅹ，其特征还在于，其XRPD 图基本与图9一致。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅹ，其特征在于，加热至 223.5℃附近出现吸热峰，其DSC图基本与图10一致。
本发明的另一个目的是，提供巴洛沙韦晶型Ⅹ的制备方法。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦晶型Ⅹ的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将巴洛沙韦的固体溶于四氢呋喃中；
(2)浓缩至有固体析出；
(3)降温，滴加水；
(4)过滤得到固体即为晶型Ⅹ。
步骤(2)所述操作，所述浓缩温度优选为40～45℃，更优选为40℃。
步骤(3)所述操作，所述的滴加温度优选为15～25℃，更优选为20℃。
本发明的另一个目的是，提供一种巴洛沙韦的晶型Ⅺ。
本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅺ，其特征在于，其XRPD图中在2θ值为9.10±0.2°、9.44±0.2°、17.82±0.2°、18.40±0.2°、19.44±0.2°、20.94 ±0.2°、21.94±0.2°、22.84±0.2°、24.94±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅺ，其特征还在于，其XRPD 图中还在2θ值为4.88±0.2°、11.16±0.2°、15.32±0.2°、19.76±0.2°、 26.04±0.2°、28.54±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅺ，其特征还在于，其XRPD 图基本与图11一致。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦的晶型Ⅺ，其特征在于，加热至 226.0℃附近出现吸热峰，其DSC图基本与图12一致。
本发明的另一个目的是，提供巴洛沙韦晶型Ⅺ的制备方法。
更进一步的，本发明提供的巴洛沙韦晶型Ⅺ的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将巴洛沙韦的晶型Ⅹ固体溶于乙腈与水的混合溶剂中；
(2)搅拌并过滤得到固体即为晶型Ⅺ。
步骤(1)所述操作，所述的乙腈与水的混合溶剂，其特征在于，所述乙腈与水的比例优选为(0.9～1.1)：1，更优选为1:1。
步骤(2)所述操作，所述的搅拌温度优选为23～28℃，更优选为25℃。
本发明的另一个目的是，提供一种1:2巴洛沙韦氮甲基吡咯烷酮溶剂化物Ⅻ。
本发明提供的1:2巴洛沙韦氮甲基吡咯烷酮溶剂化物Ⅻ，其特征在于，其XRPD图中在2θ值为8.66±0.2°、9.06±0.2°、10.04±0.2°、10.70±0.2°、 20.00±0.2°、20.50±0.2°、21.50±0.2°、22.52±0.2°、23.42±0.2°、24.58 ±0.2°、25.64±0.2°、29.12±0.2°、31.66±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的1:2巴洛沙韦氮甲基吡咯烷酮溶剂化物Ⅻ，其特征还在于，其XRPD图中还在2θ值为4.42±0.2°、11.74±0.2°、17.14 ±0.2°、18.04±0.2°、19.62±0.2°、27.56±0.2°、34.54±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的1:2巴洛沙韦氮甲基吡咯烷酮溶剂化物Ⅻ，其特征还在于，其XRPD图基本与图13一致。
更进一步的，本发明提供的1:2巴洛沙韦氮甲基吡咯烷酮溶剂化物Ⅻ，其特征在于，加热至73.5℃、125.65℃附近出现吸热峰，其DSC/TGA图基本与图14一致。
本发明的另一个目的是，提供1:2巴洛沙韦氮甲基吡咯烷酮溶剂化物Ⅻ的制备方法。
更进一步的，本发明提供的1:2巴洛沙韦氮甲基吡咯烷酮溶剂化物Ⅻ的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将巴洛沙韦固体加入到氮甲基吡咯烷酮中；
(2)加热溶清；
(3)旋蒸，干燥得到固体即为溶剂化物Ⅻ。
步骤(2)所述操作，所述的溶解温度优选为60～70℃，更优选为65℃。
步骤(3)所述操作，所述的旋蒸温度优选为80～100℃。
本发明提供了几种巴洛沙韦新晶型以及制备方法，所得到的晶型具有溶解性好、引湿性小、工艺稳定、可操作性强、收率高、制备可重现性好，而且所得晶型稳定，适合医药开发等优点。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求书为准。
下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商的条件实施；所述的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
实施例1
巴洛沙韦晶型Ⅴ的制备
将571mg巴洛沙韦加入到2.5mL乙腈：水＝10：1(v:v)中，升温至 60℃溶清，搅拌70min，降至室温，静置45.5小时后搅拌，过滤，收集固体，得到晶型Ⅴ。其XRPD图见图1，其DSC图见图2。该晶型在室温密闭条件下，可稳定保存3至6个月。
实施例2
巴洛沙韦晶型Ⅶ的制备
将497mg巴洛沙韦加入到10mL四氢呋喃中，升温至50℃溶清，搅拌 30min，降至-20℃保存24天，过滤，收集固体，得到晶型Ⅶ。其XRPD图见图3，其DSC/TGA图见图4。该晶型在室温密闭条件下，可稳定保存3至6个月。
实施例3
巴洛沙韦晶型Ⅷ的制备
将501mg巴洛沙韦加入到2mL乙腈：水＝10：1(v:v)中，升温至60℃溶解，搅拌30min，降至室温，静置17天，过滤，干燥得到晶型Ⅷ。其XRPD 图见图5，其DSC/TGA图见图6。该晶型在室温密闭条件下，可稳定保存3 至6个月。
实施例4
巴洛沙韦晶型Ⅸ的制备
将7.99g巴洛沙韦加入到32mL乙腈：水＝10：1(v:v)中，升温至 70℃溶清，搅拌40min，加入40mL水，70℃搅拌5min，降至室温搅拌85min，过滤，收集固体，烘干得到晶型Ⅸ。其XRPD图见图7，其DSC/TGA图见图 8。该晶型在室温密闭条件下，可稳定保存3至6个月。
实施例5
巴洛沙韦晶型Ⅹ的制备
将5g巴洛沙韦的固体溶于50mL四氢呋喃中,45℃下浓缩至有固体析出，降至20℃，滴加23g水，过滤，滤饼用10mL水洗，收集滤饼，烘干得到晶型Ⅹ。其XRPD图见图9，其DSC图见图10。该晶型在室温密闭条件下，可稳定保存3至6个月。
实施例6
巴洛沙韦晶型Ⅺ的制备
将30mg巴洛沙韦晶型Ⅹ加入到0.4mL乙腈：水＝1：1(v:v)中，25℃下搅拌3天，过滤，收集固体，烘干得到晶型Ⅺ。其XRPD图见图11，其 DSC图见图12。该晶型在室温密闭条件下，可稳定保存3至6个月。
实施例7
1:2巴洛沙韦氮甲基吡咯烷酮溶剂化物Ⅻ的制备
将501mg巴洛沙韦加入到15mL氮甲基吡咯烷酮中，升温至65℃溶解，搅拌10min，85℃旋蒸95min,85℃油泵旋蒸25min,100℃油泵旋蒸80min，干燥得到1:2巴洛沙韦氮甲基吡咯烷酮溶剂化物Ⅻ。其XRPD图见图13，其 DSC/TGA图见图14。该晶型在室温密闭条件下，可稳定保存3至6个月。
1H NMR(DMSO)δ:7.40-7.42(2H，m),7.22-7.24(1H,d,J＝ 7.8Hz),7.13-7.17(1H,m),7.08-7.10(1H,m),7.00-7.02(1H, m),6.83-6.87(1H,m),5.72-5.74(3H,m),5.66-5.67(1H,m), 5.40-5.44(1H,m),4.39-4.67(2H,m),3.98-4.08(2H,m),3.73 (3H,s),3.67-3.71(1H,m),3.44-3.47(1H,t,J＝10.5Hz), 3.28-3.30(5H,m,NMP亚甲基),3.25-3.28(1H,m),2.91-2.98(1H, m),2.69(7H,s,NMP甲基),2.15-2.19(5H,t,J＝8.1Hz,NMP 亚甲基),1.86-1.94(5H,m,NMP亚甲基)。
以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。