阅读说明：本技术 一种1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮的合成方法 (Synthesis method of 1- (4-chlorphenyl) -4, 4-dimethyl-3-pentanone ) 是由 唐盈 张晓文 杨杰 陆建国 尤明明 李林青 于 2020-05-11 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮的合成方法。本发明通过缩合水解脱羧制得目标化合物,减去了传统工艺的中高压氢化步骤,安全性显著提高。本发明反应条件温和、工艺简单,适于工业化生产。(The invention discloses a synthesis method of 1- (4-chlorphenyl) -4, 4-dimethyl-3-pentanone. The target compound is prepared by condensation, hydrolysis and decarboxylation, the medium-high pressure hydrogenation step of the traditional process is omitted, and the safety is obviously improved. The invention has mild reaction condition and simple process, and is suitable for industrial production.)

一种1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮的合成方法

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体为一种1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮的合成方法。

背景技术

戊唑醇是德国拜耳公司研制的三唑类低毒高效杀菌剂，具有活性高、不易产生抗药性等特点，主要用于小麦、蔬菜、香蕉、苹果等农作物上的种子处理和叶面喷洒。在全球五十多个国家和六十多种作物上取得登记并广泛应用。化学名称为1-(4-氯苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-4，4-二甲基-3-戊醇。结构式如下：

所述结构的合成主要由1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮(结构式如下)经环氧化后与1,2,4-三氮唑开环制得。

WO 2008057916公布了其制备方法，具体为在高压反应釜中以甲醇为溶剂、雷尼镍为催化剂和二巯基乙二醇为抑制剂，在4.5MPa、100℃通氢至不吸氢为止，转化率可达99.5％。但此反应需在特制的高压反应釜中完成，工业化后产有一定的难度。而国内现有技术中，在生产1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮这一步反应中,大多采用对氯苯甲醛、频哪酮为原料经缩合、中高压氢化制得。反应工艺中的缩合反应采用KOH作催化剂，存在三废多，产品含量低，收率低等缺点。而中高压催化氢化更是重点监管的高危工艺，具有较大的安全风险。

因此，寻求一种能够避免采用催化氢化的合成方法,是该领域研发人员的研究热点。

发明内容

为解决上述问题，本发明公开了一种1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮的合成方法，由于该合成方法避免使用中高压催化氢化方法,，所以能够大大提高反应的安全性。

为了达到以上目的，本发明提供如下技术方案：

一种1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮的合成方法,所述1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮(I)的结构式如下：

所述合成方法的反应式如下：

合成方法的具体步骤如下：

步骤1：将起始原料化合物II和化合物III投入反应釜，同时加入适量的溶剂A、催化剂和缚酸剂；然后升温至a℃，保温反应b小时，制得化合物IV；

步骤2：化合物IV加入反应釜中，同时加入适量的溶剂B和碱，升温至d℃，保温反应e小时，制得化合物V；化合物V(可分离也可不分离)用酸酸化并升温至f℃，保温反应h小时，制得目标化合物戊唑醇关键中间体I。

本发明的进一步的技术方案为：化合物II的酯R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、n1-12的小分子烷基及苯基、苄基、及1-5取代苯基、1-5取代苄基的其中一种。

本发明的进一步的技术方案为：化合物III的X为的F、Cl、Br、I及OMs、OTf、OTs的其中一种。

本发明的进一步的技术方案为：所述溶剂A为质子性溶剂或非质子性溶剂，并选自以下任一种或二种的混合物：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、丙酮、丁酮、甲基叔丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、苯、乙苯、异丙基苯、氯苯、正己烷、环己烷、十二烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、N,N-二甲基丙烯基脲。

本发明的进一步的技术方案为：所述催化剂为：4-二甲氨基吡啶、吡啶、2-6单取代或多取代吡啶、咪唑、三乙胺，及所有三级胺的其中一种。

本发明的进一步的技术方案为：所述缚酸剂为:碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氧化钙、氨、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，叔丁醇钠，N,N-二甲基苯胺，二甲基异丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7的其中一种。

本发明的进一步的技术方案为：所述a℃所选范围为30～150℃，优选80～120℃。

本发明的进一步的技术方案为：所述b小时所选范围0.1～24小时，优选1～12小时。

本发明的进一步的技术方案为：所述溶剂B为质子性溶剂或非质子性溶剂，并选自以下任一种或二种的混合物：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、丙酮、丁酮、甲基叔丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯、苯、二甲苯、乙苯、异丙基苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜。

本发明的进一步的技术方案为：所述碱为:碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、三乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，叔丁醇钠，N,N-二甲基苯胺，吡啶的其中一种。

本发明的进一步的技术方案为：所述d℃所选范围为0～150℃，优选0～100℃。

本发明的进一步的技术方案为：所述e小时所选范围0.1～24小时，优选1～12小时。

本发明的进一步的技术方案为：所述酸为：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、高氯酸、柠檬酸、酒石酸的其中一种。

本发明的进一步的技术方案为：所述f℃所选范围为0～150℃，优选0～100℃。

本发明的进一步的技术方案为：所述h小时所选范围0.1～24小时，优选1～12小时。

本发明具有如下有益效果：与现有技术相比，本发明的优势在于不使用中高压的催化氢化反应，从而大副度提高工业化生产的安全性，便于大规模的工业生产。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

本发明是公开了一种1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮的合成方法,所述1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮(I)的结构式如下：

合成方法的反应式如下：

合成方法的具体步骤如下：

步骤1：将起始原料化合物II和化合物III投入反应釜，同时加入适量的溶剂A、催化剂和傅酸剂；然后升温至a℃，保温反应b小时，制得化合物IV；

步骤2：化合物IV加入反应釜中，同时加入适量的溶剂B和碱，升温至d℃，保温反应e小时，制得化合物V；化合物V(可分离也可不分离)用酸酸化并升温至f℃，保温反应h小时，制得目标化合物1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮I。

其中，化合物II的酯R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、n1-12的小分子烷基及苯基、苄基、及1-5取代苯基、1-5取代苄基的其中一种。化合物III的X为的F、Cl、Br、I及OMs、OTf、OTs的其中一种。

其中，a℃所选范围为30～150℃，优选80～120℃。b小时所选范围0.1～24小时，优选1～12小时。d℃所选范围为0～150℃，优选0～100℃。e小时所选范围0.1～24小时，优选1～12小时。f℃所选范围为0～150℃，优选0～100℃。h小时所选范围0.1～24小时，优选1～12小时。

具体的实施方式如下：

实施例1：

(a)2-(4-氯苄基)-4，4-二甲基-3-羰基戊酸甲酯IV制备：

1000ml反应瓶中，依次加入400ml甲苯，36g对氯氯苄III，40g特戊酰乙酸甲酯II,0.1g4-二甲氨基吡啶，96g无水碳酸钾，搅拌，升温至回流(110℃左右)，回流保温10小时，反应液降至室温，过滤，滤液用300ml水洗，有机层浓缩干，得产品64g，纯度约为95％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.22-7.25(d,2H),δ7.11-7.13(d,2H),δ4.14-4.18(t,1H),δ3.74(s,1H),δ3.07-3.18(m,2H),δ1.02(s,9H)

其中，本实施例采用的溶剂为甲苯，溶剂还可以选自以下任一种或二种的混合物：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、丙酮、丁酮、甲基叔丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、二甲苯、苯、乙苯、异丙基苯、氯苯、正己烷、环己烷、十二烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、N,N-二甲基丙烯基脲。

其中，本实施例中采用的催化剂为4-二甲氨基吡啶，催化剂还可以为：吡啶、2-6单取代或多取代吡啶、咪唑、三乙胺，及所有三级胺的其中一种。

16、其中，本实施例中采用的缚酸剂为无水碳酸钾，缚酸剂还可以为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氧化钙、氨、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，叔丁醇钠，N,N-二甲基苯胺，二甲基异丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7的其中一种。

(b)1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮I制备：

1000ml反应瓶中，加入100g乙醇，50g2-(4-氯苄基)-4，4-二甲基-3-羰基戊酸甲酯IV，20％氢氧化钠溶液100g，升温至回流(80℃左右)，保温反应1小时，稍降温反应液用浓盐酸调pH约为1-2，并升温至80℃，继续回流反应1小时，反应液降至室温，加入400g二氯甲烷萃取，有机层用200ml水洗，有机层浓缩至干，得到产品37g。纯度约为98％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.25-7.28(d,2H),δ7.13-7.15(d,2H),δ2.85-2.89(m,2H),δ2.77-2.81(m,2H),δ1.12(s,9H)

其中，本实施例采用的溶剂为乙醇，溶剂为质子性溶剂或非质子性溶剂，还可以选自以下任一种或二种的混合物：甲醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、丙酮、丁酮、甲基叔丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯、苯、二甲苯、乙苯、异丙基苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜。

其中，本实施例采用的碱为氢氧化钠，还可以是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、三乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，叔丁醇钠，N,N-二甲基苯胺，吡啶的其中一种。

其中，本实施例采用的酸为盐酸，还可以是硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、高氯酸、柠檬酸、酒石酸的其中一种。

实施例2：

(a)2-(4-氯苄基)-4，4-二甲基-3-羰基戊酸甲酯IV制备：

1000ml反应瓶中，依次加入400ml二甲苯，36g对氯氯苄III，40g特戊酰乙酸甲酯II,0.1g4-二甲氨基吡啶，96g无水碳酸钾，搅拌，升温至回流(120℃左右)，回流保温10小时，反应液降至室温，过滤，滤液用300ml水洗，有机层浓缩干，得产品66g，纯度约为95％。

(b)1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮I制备：

1000ml反应瓶中，加入100g乙醇，50g2-(4-氯苄基)-4，4-二甲基-3-羰基戊酸甲酯IV，20％氢氧化钾溶液150g，升温至回流(80℃左右)，保温反应1小时，稍降温反应液用浓盐酸调pH约为1-2，并升温至80℃，继续回流反应1小时，反应液降至室温，加入400g二氯甲烷萃取，有机层用200ml水洗，有机层浓缩干，得到产品36g。纯度约为98％。

实施例3：

(a)2-(4-氯苄基)-4，4-二甲基-3-羰基戊酸甲酯IV制备：

1000ml反应瓶中，依次加入400ml氯苯，36g对氯氯苄III，40g特戊酰乙酸甲酯II,0.1g4-二甲氨基吡啶，96g无水碳酸钾，搅拌，升温至回流(120℃左右)，回流保温12小时，反应液降至室温，过滤，滤液用300ml水洗，有机层浓缩干，得产品68g，纯度约为95％。

(b)1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮I制备：

1000ml反应瓶中，加入100g乙醇，50g2-(4-氯苄基)-4，4-二甲基-3-羰基戊酸甲酯IV，20％氢氧化钠溶液100g，升温至回流(80℃左右)，保温反应1小时，稍降温反应液用浓硫酸调pH约为1-2，并升温至80℃，继续回流反应1小时，反应液降至室温，加入400g二氯甲烷萃取，有机层用200ml水洗，有机层浓缩干，得到产品36g。纯度约为98％。

实施例4：

(a)2-(4-氯苄基)-4，4-二甲基-3-羰基戊酸甲酯IV制备：

1000ml反应瓶中，依次加入400ml二氯乙烷，36g对氯氯苄III，40g特戊酰乙酸甲酯II,0.1g4-二甲氨基吡啶，96g无水碳酸钾，搅拌，升温至回流(80℃左右)，回流保温12小时，反应液降至室温，过滤，滤液用300ml水洗，有机层浓缩干，得产品66g，纯度约为95％。

(b)1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮I制备：

1000ml反应瓶中，加入100g甲醇，50g2-(4-氯苄基)-4，4-二甲基-3-羰基戊酸甲酯IV，20％氢氧化钠溶液100g，升温至回流(70℃左右)，保温反应1小时，稍降温反应液用浓盐酸调pH约为1-2，并升温至65℃，继续回流反应5小时，反应液降至室温，加入400g二氯甲烷萃取，有机层用200ml水洗，有机层浓缩干，得到产品36g。纯度约为98％。

实施例5：

(a)2-(4-氯苄基)-4，4-二甲基-3-羰基戊酸甲酯IV制备：

1000ml反应瓶中，依次加入400ml二甲苯，36g对氯氯苄II，40g特戊酰乙酸甲酯III,0.1g4-二甲氨基吡啶，96g碳酸铯，搅拌，升温至回流(110℃左右)，回流保温12小时，反应液降至室温，过滤，滤液用300ml水洗，有机层浓缩干，得产品68g，纯度约为95％。

(b)1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮I制备：

1000ml反应瓶中，加入100g异丙醇，85g2-(4-氯苄基)-4，4-二甲基-3-羰基戊酸甲酯IV，20％氢氧化钠溶液100g，升温至回流(85℃左右)，保温反应1小时，稍降温反应液用浓盐酸调pH约为1-2，并升温至80℃，继续回流反应1小时，反应液降至室温，加入400g二氯甲烷萃取，有机层用200ml水洗，有机层浓缩干，得到产品38g。纯度约为98％。

本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。