阅读说明：本技术 一种注射用头孢呋辛钠的制备方法 (Preparation method of cefuroxime sodium for injection ) 是由 陈宇东 于 2018-08-24 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种注射用头孢呋辛钠的制备方法,所述方法包括：将头孢呋辛钠粗品转变成头孢呋辛酸溶液；头孢呋辛酸溶液经过溶剂-反溶剂沉淀得到头孢呋辛酸悬浮液；头孢呋辛酸悬浮液过滤得到头孢呋辛酸湿品；以及,将头孢呋辛酸湿品溶解,加入钠盐溶液,调节pH值,结晶,过滤,得到注射用头孢呋辛钠。(The invention discloses a preparation method of cefuroxime sodium for injection, which comprises the following steps: converting the cefuroxime sodium crude product into a cefuroxime acid solution; precipitating the cefuroxime acid solution by a solvent-antisolvent to obtain a cefuroxime acid suspension; filtering the cefuroxime acid suspension to obtain a cefuroxime acid wet product; and dissolving the cefuroxime acid wet product, adding a sodium salt solution, adjusting the pH value, crystallizing and filtering to obtain the cefuroxime sodium for injection.)

一种注射用头孢呋辛钠的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域；涉及一种头孢呋辛钠的制备方法，尤其是一种注射用头孢呋辛钠的制备方法。

背景技术

头孢呋辛钠是第二代头孢菌素。头孢呋辛钠的化学名称为：(6R,7R)-7-[(2-呋喃-2-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，其分子量为446.3。头孢呋辛钠是白色至浅黄色的固体或结晶性粉末，易溶于水。注射用头孢呋辛钠及头孢呋辛钠原料均已收载于中国药典2010年版和2015年版第二部中。

头孢呋辛钠具有广谱抗菌活性。头孢呋辛钠对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶相当稳定。1-2mg/L就可以抑制对青霉素敏感和耐药的全部金黄色葡萄球菌。此外，对流感嗜血杆菌具有较强的抗菌活性，奇异变形杆菌和大肠埃希菌等对本品敏感。头孢呋辛钠在各种体液和组织液中分布较为良好，能进入炎性脑脊液。

然而，头孢呋辛钠原料容易受环境因素（pH值、温度和光照）影响，长时间贮存或放置后容易发生降解和聚合反应，导致色泽变化，同时产生有关物质和头孢呋辛聚合物等杂质。目前主流观点认为，这些杂质是导致头孢呋辛钠药物产生过敏反应的过敏原。因此，人们采用种种手段以提高头孢呋辛钠的原料纯度。主要有溶析结晶法和转酸再成盐法，等等。

例如，中国专利申请CN101054386 A公开了一种头孢呋辛钠粗品的纯化方法，该方法使用头孢呋辛钠的水溶液脱色后，滴加丙酮溶析结晶，收率为85%。然而，该方法对工艺条件控制不够严格，头孢呋辛钠纯度不高。

郑玉林等（中国医药杂志，2009，40，34-36）公开了一种转酸再成盐法。该方法将头孢呋辛钠粗品先变成头孢呋辛酸，再成盐得到头孢呋辛钠。两步反应过程中均使用活性炭脱色，可得到色泽合格的头孢呋辛钠。然而，该方法操作时间长，生产效率低，收率低。同时，在制备头孢呋辛酸过程中采用了蒸馏溶剂和高温手段，导致头孢呋辛钠容易发生降解和聚合反应，纯度仍然不高。

然而，上述手段仍然不能解决头孢呋辛钠在长时间贮存或放置后受环境因素所产生的杂质问题。

根据文献报道，头孢呋辛钠的降解和聚合反应行为与头孢呋辛钠或其中间体结晶过程中的温度和时间密切相关。

另一方面，微通道反应器在制备纳米颗粒方面报道逐渐增多。与常规反应体系相比，微通道反应器具有高传质速率、快速均匀混合以及窄的停留时间分布等等不可比拟的优势。然而，微通道反应器主要用于控制纳米颗粒的尺寸及其分布，较少报道其用于药物的纯化工艺。

因此，需要寻找一种注射用头孢呋辛钠的制备方法，该方法能够进一步降低头孢呋辛钠粗品纯化过程中的操作温度和时间，从而提高头孢呋辛钠的收率和纯度。

发明内容

本发明的发明目的是克服现有技术的不足，提供一种收率和纯度均较高的注射用头孢呋辛钠的制备方法。

为实现上述目的，一方面，本发明提供了一种注射用头孢呋辛钠的制备方法，所述方法包括：

(1) 将头孢呋辛钠粗品转变成头孢呋辛酸溶液；

(2) 头孢呋辛酸溶液经过溶剂-反溶剂沉淀得到头孢呋辛酸悬浮液；

(3) 头孢呋辛酸悬浮液过滤得到头孢呋辛酸湿品；以及，

(4) 将头孢呋辛酸湿品溶解，加入钠盐溶液，调节pH值，结晶，过滤，得到注射用头孢呋辛钠。

根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(1)为：将头孢呋辛钠粗品溶于丙酮，配制成1.5-4.5mg/mL的溶液；加酸调节pH值至1.5-3.0；向溶液中加入0.4-1.8wt%的活性炭，室温下保温脱色15-60min；过滤后得到头孢呋辛酸溶液。

根据本发明所述的制备方法，其中，所述头孢呋辛钠粗品的HPLC纯度不低于97.0%，优选不低于97.5%，更优选不低于98.0%。所述酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸和磷酸，优选选自盐酸和硫酸，更优选选自盐酸。

在本发明中，室温表示20-30°C，优选表示22-28°C，更优选表示23-27°C。

在一个具体的实施方式中，室温表示25°C。

优选地，步骤(1)为：将头孢呋辛钠粗品溶于丙酮，配制成2.0-4.0mg/mL的溶液；加酸调节pH值至1.8-2.6；向溶液中加入0.6-1.6wt%的活性炭，室温下保温脱色20-50min；过滤后得到头孢呋辛酸溶液。

更优选地，步骤(1)为：将头孢呋辛钠粗品溶于丙酮，配制成2.5-3.5mg/mL的溶液；加酸调节pH值至2.0-2.4；向溶液中加入0.8-1.2wt%的活性炭，室温下保温脱色25-45min；过滤后得到头孢呋辛酸溶液。

在一个具体的实施方式中，步骤(1)为：将头孢呋辛钠粗品溶于丙酮，配制成3mg/mL的溶液；加酸调节pH值至2.2；向溶液中加入1.0wt%的活性炭，室温下保温脱色30min；过滤后得到头孢呋辛酸溶液。

根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(2)使用Y型微混合器进行。

根据本发明所述的制备方法，其中，所述Y型微混合器的规格为L=50mm；W=1mm；H=0.5mm，入口角度为60°。

在一个具体的实施方式中，所述Y型微混合器来自贵州微化科技有限公司，型号为MCT微混合器。

根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(2)的溶剂为所述步骤(1)的头孢呋辛酸溶液。

根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(2)的反溶剂为0.1-0.6mg/mL的泊洛沙姆188水溶液。优选地，步骤(2)的反溶剂为0.2-0.5mg/mL的泊洛沙姆188水溶液。更优选地，步骤(2)的反溶剂为0.3-0.4mg/mL的泊洛沙姆188水溶液。

在一个具体的实施方式中，步骤(2)的反溶剂为0.35mg/mL的泊洛沙姆188水溶液。

根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(2)为：溶剂流量为6-18mL/min，溶剂与反溶剂的流量比为1:(12-20)。

优选地，溶剂流量为8-16mL/min，溶剂与反溶剂的流量比为1:(14-18)。更优选地，溶剂流量为10-14mL/min，溶剂与反溶剂的流量比为1:(15-17)。

在一个具体的实施方式中，溶剂流量为12mL/min，溶剂与反溶剂的流量比为1:16。

根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(2)在0-25°C的温度下进行。

优选地，步骤(2)在1-20°C的温度下进行。更优选地，步骤(2)在2-8°C的温度下进行。

在一个具体的实施方式中，步骤(2)在5°C的温度下进行。

根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(3)为：头孢呋辛酸悬浮液过滤，并且用水多次洗涤，得到头孢呋辛酸湿品。

根据本发明所述的制备方法，其中，在步骤(4)中，使用丙酮将头孢呋辛酸湿品溶解，得到5-10mg/L的头孢呋辛酸溶液。优选地，使用丙酮将头孢呋辛酸湿品溶解，得到6-9mg/L的头孢呋辛酸溶液。更优选地，使用丙酮将头孢呋辛酸湿品溶解，得到7-8mg/L的头孢呋辛酸溶液。

在一个具体的实施方式中，在步骤(4)中，使用丙酮将头孢呋辛酸湿品溶解，得到7.5mg/L的头孢呋辛酸溶液。

根据本发明所述的制备方法，其中，所述钠盐溶液为异辛酸钠的1:1丙酮和异丙醇的溶液。

根据本发明所述的制备方法，其中，在步骤(4)中，pH值为6.5-8.5。优选地，pH值为6.5-8.0；更优选地，pH值为6.5-7.5。

在一个具体的实施方式中，在步骤(4)中，pH值为7.0。

发明人发现，当使用Y型微混合器进行溶剂-反溶剂沉淀时，所得到的头孢呋辛酸收率较高，同时显著改善了头孢呋辛钠的纯度，降低了有关物质的含量。不希望局限于任何理论，本发明所使用的微观混合工艺以及特定的溶剂和反溶剂对本发明的头孢呋辛酸收率和纯度的改善造成了显著影响。本发明所制备的注射用头孢呋辛钠在长时间贮存和放置后受环境因素作用后所产生的杂质含量仍然在允许范围之内。

与现有技术相比，本发明具有下列有益技术效果：

i) 本发明的注射用头孢呋辛钠收率和纯度较高。

ii) 本发明的注射用头孢呋辛钠在长时间贮存和放置后受环境因素作用后所产生的有关物质含量仍然在允许范围之内。

iii) 本发明制备方法简单易行，重复性好，同时无需其它辅料；设备成本低且无污染；可产生巨大的社会效益和经济效益，适合普遍推广使用。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的范围。在各实施例中，所使用的水为纯化水，未注明纯度的原料纯度均为色谱纯。

实施例1：

头孢呋辛钠粗品的HPLC纯度为98.0%。将头孢呋辛钠粗品溶于丙酮，配制成3mg/mL的溶液；加盐酸调节pH值至2.2；向溶液中加入1.0wt%的活性炭，室温25°C下保温脱色30min；过滤后得到头孢呋辛酸溶液。以上述头孢呋辛酸溶液为溶剂，同时以0.35mg/mL的泊洛沙姆188水溶液为反溶剂，在贵州微化科技有限公司型号为MCT微混合器的Y型微混合器中进行溶剂-反溶剂沉淀。所述Y型微混合器的规格为L=50mm；W=1mm；H=0.5mm，入口角度为60°。溶剂流量为12mL/min，溶剂与反溶剂的流量比为1:16；在5°C的温度下进行。然后，头孢呋辛酸悬浮液过滤，并且用水多次洗涤，得到头孢呋辛酸湿品。随后，使用丙酮将头孢呋辛酸湿品溶解，得到7.5mg/L的头孢呋辛酸溶液。向其中加入异辛酸钠的1:1丙酮和异丙醇的溶液，使用醋酸钠调节pH值至7.0，结晶，过滤，得到注射用头孢呋辛钠。

实施例2：

头孢呋辛钠粗品的HPLC纯度为98.2%。将头孢呋辛钠粗品溶于丙酮，配制成2.5mg/mL的溶液；加盐酸调节pH值至2.0；向溶液中加入1.2wt%的活性炭，室温25°C下保温脱色30min；过滤后得到头孢呋辛酸溶液。以上述头孢呋辛酸溶液为溶剂，同时以0.4mg/mL的泊洛沙姆188水溶液为反溶剂，在贵州微化科技有限公司型号为MCT微混合器的Y型微混合器中进行溶剂-反溶剂沉淀。所述Y型微混合器的规格为L=50mm；W=1mm；H=0.5mm，入口角度为60°。溶剂流量为14mL/min，溶剂与反溶剂的流量比为1:17；在5°C的温度下进行。然后，头孢呋辛酸悬浮液过滤，并且用水多次洗涤，得到头孢呋辛酸湿品。随后，使用丙酮将头孢呋辛酸湿品溶解，得到8mg/L的头孢呋辛酸溶液。向其中加入异辛酸钠的1:1丙酮和异丙醇的溶液，使用醋酸钠调节pH值至6.6，结晶，过滤，得到注射用头孢呋辛钠。

实施例3：

头孢呋辛钠粗品的HPLC纯度为98.1%。将头孢呋辛钠粗品溶于丙酮，配制成3.5mg/mL的溶液；加盐酸调节pH值至2.7；向溶液中加入1.0wt%的活性炭，室温25°C下保温脱色30min；过滤后得到头孢呋辛酸溶液。以上述头孢呋辛酸溶液为溶剂，同时以0.3mg/mL的泊洛沙姆188水溶液为反溶剂，在贵州微化科技有限公司型号为MCT微混合器的Y型微混合器中进行溶剂-反溶剂沉淀。所述Y型微混合器的规格为L=50mm；W=1mm；H=0.5mm，入口角度为60°。溶剂流量为10mL/min，溶剂与反溶剂的流量比为1:15；在5°C的温度下进行。然后，头孢呋辛酸悬浮液过滤，并且用水多次洗涤，得到头孢呋辛酸湿品。随后，使用丙酮将头孢呋辛酸湿品溶解，得到7mg/L的头孢呋辛酸溶液。向其中加入异辛酸钠的1:1丙酮和异丙醇的溶液，使用醋酸钠调节pH值至7.4，结晶，过滤，得到注射用头孢呋辛钠。

比较例1：

在500mL烧杯中进行溶剂-反溶剂沉淀，其余条件同实施例1。

比较例2：

将实施例1的0.35mg/mL的泊洛沙姆188水溶液替换为等量去离子水，其余条件同实施例1。

取实施例1-3和比较例1-2的注射用头孢呋辛钠，按照中国药典2015年版第二部第261-263页的测试方法测定有关物质含量。

相关测试结果如下表1和表2所示：

表1 第0天各项性能指标

	收率/%	最大单杂/%	总杂含量/%
				实施例1	96	0.13	0.47
实施例2	94	0.13	0.53
				实施例3	94	0.14	0.56
比较例1	81	0.26	0.74
				比较例2	92	0.19	0.61

表2 第10天各项性能指标

	最大单杂/%	总杂含量/%
			实施例1	0.22	0.62
实施例2	0.24	0.65
			实施例3	0.27	0.71
比较例1	0.43	0.97
			比较例2	0.31	0.86

从表1和表2可以看出，与比较例1-2相比，本发明实施例1-3的注射用头孢呋辛钠收率和纯度较高；同时在长时间贮存和放置后受环境因素作用后所产生的有关物质含量仍然在允许范围之内。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。