从头孢呋辛酸废渣液中回收头孢呋辛酸的方法
阅读说明：本技术 从头孢呋辛酸废渣液中回收头孢呋辛酸的方法 (Method for recovering cefuroxime acid from cefuroxime acid waste residue liquid ) 是由 付凯 孙铎 代建建 于 2020-12-29 设计创作，主要内容包括：本发明涉及医药合成技术领域,具体涉及一种从头孢呋辛酸废渣液中回收头孢呋辛酸的方法。将头孢呋辛酸废渣液溶于溶剂中,过滤,滤液中加入高分子负载型催化剂,反应,减压蒸馏,得到头孢呋辛酸。本发明将反式异构体副产品直接转换为顺式产品,不仅解决了废渣带来的环保问题,又提高了产品收率,反应过程中的顺式产物未经破坏,可由反应体系全部回收,反应过程简单,中间不消耗其他反应原材料,工艺简单,生产成本低。(The invention relates to the technical field of medicine synthesis, in particular to a method for recovering cefuroxime acid from waste residue liquid of cefuroxime acid. Dissolving the cefuroxime acid waste residue liquid in a solvent, filtering, adding a polymer supported catalyst into the filtrate, reacting, and distilling under reduced pressure to obtain the cefuroxime acid. The invention directly converts the trans-isomer byproduct into the cis-product, thereby not only solving the environmental protection problem caused by waste residue, but also improving the product yield, the cis-product in the reaction process is not damaged and can be completely recovered by a reaction system, the reaction process is simple, other reaction raw materials are not consumed in the middle, the process is simple, and the production cost is low.)
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种从头孢呋辛酸废渣液中回收头孢呋辛酸的方法。
背景技术
头孢呋辛酸是合成第二代头孢抗生素头孢呋辛酯、头孢呋辛钠的中间体。头孢呋辛类抗生素具有广谱抗菌作用，适用范围广，可用于敏感菌所致的呼吸道感染、耳鼻喉科感染、泌尿系统感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、淋病、包括败血症及脑膜等其他感染，是第二代头孢抗生素的领军品种。
中国专利CN101928292A公开一种头孢呋辛酸的制备方法。该方法是采用7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和甲氧亚胺基呋喃乙酸盐为原料先氯酰化反应、后去乙酰化合成出DCCF，然后DCCF和强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯(CSI)进行亲核加成得到氯磺酰化头孢呋辛，水解后得到头孢呋辛酸。
中国专利CN101289456A公开一种头孢呋辛酸的合成方法，包括步骤：(1)以7-氨基头孢烷酸和甲氧亚胺基呋喃乙酸铵为原料，先进行N-酰化反应，再将反应产物的3位乙酰基水解掉，最后在水相中用盐酸结晶析出MDCC；(2)MDCC和强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯在有机溶剂中进行亲核加成得到氯磺酰化头孢呋辛，水解后得到头孢呋辛酸，然后产品结晶。
在现有的头孢呋辛酸的合成工艺中，大约有5～10％的反式异构体(E-呋辛酸)的副产物生成。此外，在头孢呋辛酸的废渣液中，还有少量的头孢呋辛酸产品(Z-呋辛酸)混入到了废渣液中。该废渣液不仅降低了头孢呋辛酸产品的收率，更因为其存在气味大、不易处理等环保问题给企业造成较大压力。
目前合成头孢呋辛酸工艺中产生的头孢呋辛酸废渣液不进行回收利用，直接作为微废处理，造成资源的浪费，且污染环境。因此，亟需研发一种能够提高头孢呋辛酸收率、生产成本低的从头孢呋辛酸废渣液中回收头孢呋辛酸的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种从头孢呋辛酸废渣液中回收头孢呋辛酸的方法，将反式异构体副产品直接转换为顺式产品，不仅解决了废渣带来的环保问题，又提高了产品收率，且中间不消耗其他反应原材料，生产成本低。
本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：
所述的从头孢呋辛酸废渣液中回收头孢呋辛酸的方法：将头孢呋辛酸废渣液溶于溶剂中，过滤，滤液中加入高分子负载型催化剂，反应，减压蒸馏，得到头孢呋辛酸。
其中：
所述的高分子负载型催化剂的制备方法为：将高分子材料浸渍在无水乙醇中2～3h，氮气保护下，加入路易斯酸回流反应2～2.5h，冷却至室温，抽滤滤去溶剂，滤饼经丙酮洗涤、室温晾干，制得。
所述的高分子材料、路易斯酸与无水乙醇的用量比为5～6:2～3:50，其中高分子材料、路易斯酸以g计，无水乙醇以ml计；所述的路易斯酸为TiCl4、AlCl3或BBr3，优选AlCl3；所述的高分子材料为聚氯乙烯或聚苯乙烯中的一种或两种。
所述的高分子负载型催化剂的用量为滤液总质量的0.1～2wt.％。
所述的头孢呋辛酸废渣液与溶剂的用量比为1:5～15，优选地头孢呋辛酸废渣液与溶剂的用量比为1:5～10，其中头孢呋辛酸废渣液以g计，溶剂以ml计。
所述的溶剂为水、丙酮、乙腈、甲醇、四氢呋喃、乙醇或DMF中的一种或多种；优选地，溶剂为水或丙酮中的一种或两种。
所述的反应温度为15～50℃，在该温度下，呋辛酸的反式异构体向Z-呋辛酸转化效率最高。反应时间为5～30h；优选地反应温度为25～30℃，反应时间为5～10h。
本发明头孢呋辛酸废渣液中的主要成分为反式异构E-呋辛酸和少量Z-呋辛酸产品。反式异构E-呋辛酸转化成Z-呋辛酸产品的反应式如下所示：
本发明中的TiCl4、AlCl3或BBr3均为路易斯酸，在路易斯酸存在的酸性环境下，头孢呋辛酸的肟醚结构C＝N-O-CH3中的N发生质子化形成N+阳离子，并由于O负离子的强吸电子中介效应，使得碳氮双键上的π键发生极化形成偶极体，促使肟醚结构中的E-构型向Z-构型发生转化，从而实现反式头孢呋辛酸转化为顺式头孢呋辛酸。
本发明的有益效果如下：
(1)本发明克服了现有技术的不足，在将头孢呋辛酸反式副产品转化为顺式产品的过程中，只加入了少量的高分子负载型催化剂就能促使反式头孢呋辛酸转化为顺式头孢呋辛酸，整个转化过程中无三废产生，环境友好，并且利用本方法所得产品的质量较好。
(2)本发明路易斯酸负载在高分子材料聚氯乙烯(PVC)或聚苯乙烯(PS)上，制得高分子负载型催化剂。该高分子负载型催化剂不易水解，回收简单，解决了使用单一催化剂造成的易水解、反应时间长、难回收的问题。在本发明的高分子负载型催化剂作用下，提高了头孢呋辛酸产品的纯度。
(3)本发明反应过程中的顺式产物未经破坏，可由反应体系中全部回收，产品收率高且反应过程简单，中间不消耗其他反应原材料，工艺简单，生产成本低。
附图说明
图1为实施例1中头孢呋辛酸产品的HPLC色谱图；
图2为对比例1中头孢呋辛酸产品的HPLC色谱图；
图3为对比例2中头孢呋辛酸产品的HPLC色谱图；
图4为对比例3中头孢呋辛酸产品的HPLC色谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例中的高分子负载型催化剂的制备方法如下：
将5～6g高分子材料浸渍在50ml无水乙醇中2～3h，氮气保护下，加入2～3g路易斯酸回流反应2～2.5h，冷却至室温，抽滤滤去溶剂，滤饼经丙酮洗涤、室温晾干，制得。其中路易斯酸为TiCl4、AlCl3或BBr3；高分子材料为聚氯乙烯或聚苯乙烯中的一种或两种。
实施例1
将40g头孢呋辛酸废渣液(HPLC检测反式异构体峰面积占比为6％)溶于200ml水中，过滤得到澄清溶液，澄清溶液中加入高分子负载型催化剂PVC-AlCl3，PVC-AlCl3的用量为澄清溶液总质量的1wt.％，于20℃下搅拌反应5h，减压蒸馏，得到头孢呋辛酸产品15g。头孢呋辛酸产品经HPLC检测，其色谱图如图1所示：反式异构体的峰面积占比为0.131％。以头孢呋辛酸废渣液总质量计，头孢呋辛酸产品收率为37.5％，纯度为99.441％。
实施例2～7
从头孢呋辛酸废渣液中回收头孢呋辛酸的过程同实施例1，调整反应温度、反应时间、头孢呋辛酸废渣液的用量、溶剂的种类及用量、高分子负载型催化剂的种类及用量，具体数据如表1。
表1实施例2～7中的数据表
对实施例1～7中的头孢呋辛酸产品进行质量检测，实施例1～7得到的产品均为白色结晶性粉末，均符合产品要求，反式异构体的含量均小于0.5％。
对比例1
不添加高分子负载型催化剂PVC-AlCl3，其反应温度、反应时间、头孢呋辛酸废渣液的用量、溶剂的种类及用量同实施例1，具体步骤如下：
将40g头孢呋辛酸废渣液(HPLC检测反式异构体峰面积占比为6％)溶于200ml水中，过滤得到澄清溶液，于20℃下搅拌反应5h，减压蒸馏，得到头孢呋辛酸产品14.4g。头孢呋辛酸产品经HPLC检测，其色谱图如图2所示：反式异构体的峰面积占比为6.0072％。以头孢呋辛酸废渣液总质量计，头孢呋辛酸产品收率为36％，纯度为93.5269％。
对比例2
不添加高分子负载型催化剂PVC-AlCl3，其反应温度、反应时间、头孢呋辛酸废渣液的用量、溶剂的种类及用量同实施例4，具体步骤如下：
将40g头孢呋辛酸废渣液(HPLC检测反式异构体峰面积占比为6％)溶于200ml丙酮/水(丙酮与水体积比为10:1)中，过滤得到澄清溶液，于25℃下搅拌反应5h，减压蒸馏，得到头孢呋辛酸产品13.0g。头孢呋辛酸产品经HPLC检测，其色谱图如图3所示：反式异构体的峰面积占比为4.6550％。以头孢呋辛酸废渣液总质量计，头孢呋辛酸产品收率为32.5％，纯度为94.8732％。
对比例3
将AlCl3作为催化剂，其反应温度、反应时间、头孢呋辛酸废渣液的用量、溶剂的种类及用量同实施例1，具体步骤如下：
将40g头孢呋辛酸废渣液(HPLC检测反式异构体峰面积占比为6％)溶于200ml水中，过滤得到澄清溶液，澄清溶液中加入AlCl3作为催化剂，AlCl3的用量为澄清溶液总质量的1wt.％，于20℃下搅拌反应5h，减压蒸馏，得到头孢呋辛酸产品14.0g。头孢呋辛酸产品经HPLC检测，其色谱图如图4所示：反式异构体的峰面积占比为1.4495％。以头孢呋辛酸废渣液总质量计，头孢呋辛酸产品收率为35％，纯度为98.3063％。
通过对比实施例1与对比例1、实施例4与对比例2，当不添加催化剂时，尽管对比例1、对比例2的头孢呋辛酸产品收率与实施例1的产品收率差不多，但其产品的纯度明显低于实施例1产品的纯度；通过对比实施例1与对比例3可知，当催化剂只有路易斯酸时，对比例3的产品收率及纯度均低于实施例1的产品收率及纯度。由此可知，在本发明的高分子负载型催化剂作用下，头孢呋辛酸产品的质量明显提升，产品质量好。
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