阅读说明：本技术 一种苯甲醛类化合物邻位碘代的方法 (Method for iodinating ortho-position of benzaldehyde compound ) 是由 腊明 陈昌东 李峰 刘丹丹 马威 程国平 郝成君 张方林 李松田 于 2019-11-28 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种化合物的制备方法。一种苯甲醛类化合物邻位碘代的方法,以苯甲醛类化合物和N-碘代丁二酰亚胺为原料,在醋酸钯的催化下反应制得邻位碘代苯甲醛类化合物,其中苯甲醛类化合物中苯环上的取代基R为甲基、乙基、甲氧基、氯、溴、酯基、酰胺基、苯基中的任一种。本发明旨在解决苯甲醛类化合物邻位碘代产物合成步骤繁多,反应条件苛刻,难操作、产品产率低、反应后处理困难的问题。该方法避免了多步骤有机合成的弊端,相对于现有技术有很大的简化,一步即得目标产物,工艺简便、易操作,有机溶剂沸点低、消耗量小,后处理简单,产品具有较高的纯度和产率,环保压力小,更适宜于工业生产。(The invention relates to a preparation method of a compound. A method for iodinating ortho positions of benzaldehyde compounds comprises the steps of taking the benzaldehyde compounds and N-iodosuccinimide as raw materials, and reacting under the catalysis of palladium acetate to obtain the ortho-iodo benzaldehyde compounds, wherein substituent groups R on benzene rings in the benzaldehyde compounds are any one of methyl, ethyl, methoxy, chlorine, bromine, ester groups, amide groups and phenyl. The invention aims to solve the problems of various synthesis steps, harsh reaction conditions, difficult operation, low product yield and difficult treatment after reaction of ortho-iodo products of benzaldehyde compounds. The method avoids the defects of multi-step organic synthesis, is greatly simplified compared with the prior art, can obtain the target product by one step, has simple and convenient process, easy operation, low boiling point of organic solvent, low consumption, simple post-treatment, higher purity and yield of the product, low environmental protection pressure and is more suitable for industrial production.)

一种苯甲醛类化合物邻位碘代的方法

技术领域

本发明涉及化合物的制备，尤其是涉及一种苯甲醛类化合物邻位碘代的方法。

背景技术

邻碘代苯甲醛及其衍生物在药物合成中占有重要地位，它可以作为过渡金属催化的交叉偶联反应的前驱体，或者用其合成抗肿瘤药物的中间体—苯并噻吩类化合物，其应用范围非常广泛。然而，由于醛基的导向能力较弱，且对氧化剂比较敏感，很难通过直接卤代的方法合成邻碘代苯甲醛。目前，苯甲醛类化合物邻位碘代的方法主要是取代苯胺经重氮化、再与碘化亚铜作用得到。上述方法涉及多步骤合成、操作繁琐、会有许多的反应中间体产生，影响反应产率；而且苯胺重氮化反应条件苛刻，对设备要求高、难以实现规模化生产。

因此，目前亟需一种合成方法简便、反应步骤短、易操作，有机溶剂消耗量小，后处理简单，产品纯度高，环保压力小，便于工业生产的苯甲醛类化合物邻位碘代方法。

发明内容

针对现有技术不足，本发明旨在提出一种苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，以解决苯甲醛类化合物邻位碘代产物合成步骤繁多，反应条件苛刻，难操作、产品产率低、反应后处理困难的问题。

本发明采用的技术方案：

一种苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，以苯甲醛衍生物和N-碘代丁二酰亚胺为原料，在醋酸钯的催化下进行苯甲醛类化合物邻位碘代反应，其化学反应方程式如下：

其中，苯甲醛类化合物中苯环上的取代基R为甲基、乙基、甲氧基、氯、溴、酯基、酰胺基、苯基中的任一种。

所述的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，包括以下步骤：

步骤1）将苯甲醛类化合物、N-碘代丁二酰亚胺、醋酸钯、苯胺配体（衍生物）和有机酸混合于溶剂中，在一定温度下搅拌反应，得反应液；

步骤2）将步骤1）所得的反应液过滤后，所得滤液用萃取剂萃取，得下层的萃取液；

步骤3）向步骤2）所得的萃取液中添加干燥剂，干燥后过滤；向所得滤液内加入硅胶粉后旋干、除去有机溶剂，得到硅胶粉与反应产物的混合物；

步骤4）用层析法提纯步骤3）所得混合物，即得邻位碘代苯甲醛类化合物。

所述的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，步骤1）中，苯甲醛类化合物、N-碘代丁二酰亚胺、醋酸钯、苯胺配体（衍生物）和有机酸的摩尔比为1：1.5～2.5：0.1：0.4：5~10；苯胺衍生物为2,5-二三氟甲基苯胺、3,5-二三氟甲基苯胺、3-三氟甲基-4-氯苯胺中的一种，溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃中的一种，有机酸为三氟乙酸、4-氯苯甲酸中的一种；步骤1）中，苯甲醛类化合物邻位碘代反应的反应温度为40~80℃，反应时间为12~36h；反应过程中，追踪反应的完成所采用的方法包括通过规格为60 Å F-254的薄层色谱板点板法。

所述的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，步骤2）中，使用的萃取剂为体积比为1：2～3的水和二氯甲烷的混合液。步骤3）中，采用的干燥剂包括无水硫酸钠，萃取液和干燥剂无水硫酸钠的比例为1L：25g；向滤液加入硅胶粉的质量是滤液中溶质的质量的30～40倍。

所述的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，步骤4）中，分离、提纯步骤3）中所得混合物的方法包括柱层析法提纯，具体操作步骤如下：

步骤A、湿法装柱，用石油醚将硅胶粉调成糊状，然后倒入色谱柱中；

步骤B、压柱子，向色谱柱中加入石油醚，加压，流速恒定，柱床压缩至9/10体积；

步骤C、取步骤3）所得的硅胶粉与反应产物的混合物，即苯甲醛类化合物邻位碘代反应的粗产物，干法上样；

步骤D、以石油醚与乙酸乙酯的混合液作为洗脱剂，其体积比范围为1：1～20：1，洗脱、收集洗脱液，旋干洗脱液中有机溶剂即得产物。

和现有技术相比，本发明以苯甲醛类化合物为原料、N-碘代丁二酰亚胺为碘源、并配以可以与醛基通过缩合反应形成瞬时导向基团的苯胺衍生物、有机酸、溶剂等，通过醋酸钯的催化作用，使苯甲醛类化合物、N-碘代丁二酰亚胺和苯胺配体在形成瞬时导向基团的同时，选择性地在苯甲醛类化合物中醛基的邻位进行碘代反应，所得产物具有较高的纯度和产率，产率可达82%。

本发明以廉价、易得的苯甲醛类化合物为原料、N-碘代丁二酰亚胺为碘源、配以可以与醛基通过缩合反应形成瞬时导向基团的苯胺衍生物、有机酸、溶剂等，在醋酸钯的催化作用下，使苯甲醛类化合物、N-碘代丁二酰亚胺和苯胺配体在形成瞬时导向基团的同时，选择性地在苯甲醛类化合物中醛基的邻位进行碘代反应。该方法避免了多步骤有机合成的弊端，相对于现有技术有很大的简化，一步即得目标产物，工艺简便、易操作，有机溶剂沸点低、消耗量小，后处理简单，产品具有较高的纯度和产率，环保压力小，更适宜于工业生产。

附图说明

图1为实施例6所得产物核磁共振氢谱图；

图2为实施例6所得产物核磁共振碳谱图。

具体实施方式

下面通过具体实施方式，对本发明技术方案做进一步的详细描述。

实施例1

本发明苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，以苯甲醛类化合物和N-碘代丁二酰亚胺为原料，在醋酸钯的催化下反应制得邻位碘代苯甲醛类化合物，其化学反应方程式如下：

其中，苯甲醛类化合物中苯环上的取代基R为甲基、乙基、甲氧基、氯、溴、酯基、酰胺基、苯基中的任一种。

所述邻位碘代苯甲醛类化合物的制备方法，包括步骤如下：

步骤1）将苯甲醛类化合物、N-碘代丁二酰亚胺、醋酸钯、苯胺配体/衍生物和有机酸混合于溶剂中，在一定温度下搅拌反应，得反应液；

步骤2）将步骤1）所得的反应液过滤后，所得滤液用萃取剂萃取，得下层的萃取液；

步骤3）向步骤2）所得的萃取液中添加干燥剂，干燥后过滤；向所得滤液内加入硅胶粉后旋干、除去有机溶剂，得到硅胶粉与反应产物的混合物；

步骤4）用层析法提纯步骤3）所得混合物，即得邻位碘代苯甲醛类化合物。

实施例2

本实施例的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，与实施例1不同的是，步骤1）中，苯甲醛类化合物、N-碘代丁二酰亚胺、醋酸钯、苯胺配体/衍生物和有机酸的摩尔比为1：1.5 ~2.5：0.1：0.4：5~10；采用的苯胺衍生物可为2,5-二三氟甲基苯胺、3,5-二三氟甲基苯胺、3-三氟甲基-4-氯苯胺中的一种，采用的溶剂可为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃中的一种，采用的有机酸为三氟乙酸、4-氯苯甲酸中的一种。

实施例3

本实施例的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，与实施例1或实施例2不同的是，步骤1）中，苯甲醛类化合物邻位碘代反应的反应温度为40~80℃，反应时间为12~36h。反应过程中，通过规格为60 Å F-254的薄层色谱板点板追踪反应是否完成。

实施例4

本实施例的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，与前述各实施例不同的是，步骤2）中，使用的萃取剂为体积比为1：2～3的水和二氯甲烷的混合液。步骤3）中，采用的干燥剂为无水硫酸钠，萃取液和干燥剂无水硫酸钠的比例为1L：25g；向滤液加入硅胶粉的质量是滤液中溶质的质量的30～40倍。

实施例5

本实施例的苯甲醛类化合物邻位碘代的方法，与前述各实施例不同的是，步骤4）中，采用柱层析法提纯步骤3）所得混合物，提纯步骤如下：

步骤A、湿法装柱，用石油醚将硅胶粉调成糊状，然后倒入色谱柱中；

步骤B、压柱子，向色谱柱中加入石油醚，加压，流速恒定，柱床压缩至9/10体积；

步骤C、取步骤3）所得的硅胶粉与反应产物的混合物，即苯甲醛类化合物邻位碘代反应的粗产物，干法上样；

步骤D、以石油醚与乙酸乙酯的混合液作为洗脱剂，其体积比范围为1：1～20：1，洗脱、收集洗脱液，旋干洗脱液中有机溶剂即得产物。

下面是本发明邻碘苯甲醛的制备方法的实验室实现方式。

实施例6

将邻甲基苯甲醛12mg(0.1mmol)、N-碘代丁二酰亚胺56mg(0.25mmol)、醋酸钯2.2mg(0.01mmol)、2,5-二三氟甲基苯胺9.1mg(0.04mmol)、三氟乙酸114mg（1mmol）混合于1mL1,2-二氯乙烷中，将混合物于60℃反应24h，并通过规格为60 Å F-254的薄层色谱板点板追踪反应是否完成。反应结束后，向反应液中加入2mL水和6mL二氯甲烷萃取。取下层萃取液，加无水硫酸钠干燥除水。干燥完毕，过滤，将滤液中加硅胶粉，旋干二氯甲烷；通过柱层析法分离、提纯产物，再次旋干溶剂, 抽真空得到2-甲基-6-碘苯甲醛80.7mg，产率82%。

取10mg本实施例所得提纯后的产品溶解在1mL的CDCl₃中，做核磁共振氢谱和碳谱。图1为本实施例所得产物核磁共振氢谱图；¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.22 (s,1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.7 Hz,1H), 2.55 (s, 3H)。图2为本实施例所得产物核磁共振碳谱图；¹³C NMR (126 MHz, DMSO)δ 198.35, 142.35, 138.63, 133.73, 133.21, 132.45, 102.09, 21.01。

实施例7

本实施例和实施例6的不同之处在于：本实施例中与邻甲基苯甲醛缩合形成瞬时导向基团所用的配体为为3,5-二三氟甲基苯胺，其用量为9.1mg(0.04mmol)，其它原料种类、配比和制备过程与实施例1同。本实施例所制备的2-甲基-6-碘苯甲醛的质量为69.9mg，产率为71%。

实施例8

本实施例和实施例6的不同之处在于：本实施例中与邻甲基苯甲醛缩合形成瞬时导向基团所用的配体为为3-三氟甲基-4-氯苯胺，其用量为7.8mg(0.04mmol)，其它原料种类、配比和制备过程与实施例1同。本实施例所制备的2-甲基-6-碘苯甲醛的质量为16.7mg，产率为17%。

实施例9

本实施例和实施例6的不同之处在于：本实施例中溶剂为四氢呋喃，其用量为1mL，其它原料种类、配比和制备过程与实施例1同。本实施例所制备的2-甲基-6-碘苯甲醛的质量为26.6mg，产率为27%。

实施例10

本实施例和实施例6的不同之处在于：本实施例中三氟乙酸的用量为57mg（0.2mmol），其它原料种类、配比和制备过程与实施例1同。本实施例所制备的2-甲基-6-碘苯甲醛的质量为54.1mg，产率为55%。

实施例11

本实施例和实施例6的不同之处在于：本实施例中反应所用有机酸为4-氯苯甲酸，其用量为155mg（1mmol），其它原料种类、配比和制备过程与实施例1同。本实施例所制备的2-甲基-6-碘苯甲醛的质量为46.2mg，产率为47%。

实施例12

本实施例和实施例6的不同之处在于：本实施例中苯甲醛类化合物邻位碘代反应的反应温度为40℃，各原料种类、配比和制备过程与实施例1同。本实施例所制备的2-甲基-6-碘苯甲醛的质量为36.4mg，产率为37%。

实施例13

本实施例和实施例6的不同之处在于：本实施例中苯甲醛类化合物邻位碘代反应的反应温度为80℃，各原料种类、配比和制备过程与实施例1同。本实施例所制备的2-甲基-6-碘苯甲醛的质量为79.7mg，产率为81%。

需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

通过以上实验案例的总结，我们发现：在其他条件保持不变的情况下，配体的种类对反应产率影响很大，2,5-二三氟甲基苯胺作配体时产率最高，最终选择2,5-二三氟甲基苯胺作配体；溶剂的种类和极性对反应产率影响较大，和1,2-二氯乙烷相比四氢呋喃的溶剂效应很差，最终选择使反应产率最高的1,2-二氯乙烷作溶剂；其他条件不变，将三氟乙酸换成其4-氯苯甲酸进行实验，产率有很大程度的降低，因此选择三氟乙酸作反应用酸。本实验反应温度为40℃时，产率仅为37%；当反应温度升高至60℃时，产率最高，可达82%；继续升高反应温度至80℃时，产率略有下降。因此，苯甲醛类化合物邻位碘代反应的最佳合成系统就是：60℃下，以2,5-二三氟甲基苯胺为配体，1,2-二氯乙烷为溶剂，三氟乙酸作反应用酸。

由上述实施例可得出如下结论：1、本发明通过最佳合成系统合成了2-甲基-6-碘苯甲醛，建立了一种苯甲醛类化合物邻位碘代的方法。2、该反应体系与其他类似反应体系相比，其优越性在于a、该方法借助苯甲醛类化合物、N-碘代丁二酰亚胺和苯胺配体在形成瞬时导向基团的同时，选择性地在苯甲醛类化合物中醛基的邻位进行碘代反应，反应一步即得目标产物，和现有合成方法相比，大大缩短了合成路径；b、该方法避免了多步骤有机合成，反应产率较高，产品纯度高；c、和目前已有合成方法相比，本发明所述方法操作简单，反应条件温和，后续处理步骤简便，无需高温高压，更适宜规模化生产。

上述实施例中，柱层析法提纯产物的具体操作步骤为：

1、选择直径为3.5cm、高度为40cm的色谱柱进行装柱，上述实施例选择湿法装柱，用石油醚将吸附剂硅胶粉调成糊状，然后倒入柱中；

2、压柱子，加入石油醚，用手动泵加压，直至柱床约被压缩至9/10体积；

3、干法上样，将旋干二氯甲烷后的粗产品与硅胶粉的混合物加至层析柱中，均匀铺于柱床上部；

4、展开及洗脱，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=20：1，通过薄层色谱不断的点板，观察目标产物有没有被洗脱出来；

5、产物点收集，收集目标产物的洗脱液合并后旋干溶剂即得提纯后的产品。

本发明所列举的各原料，以及本发明各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数（如温度、时间等）的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。

以上所述是本发明的优选实施方式而已，不能以此来限定本发明之权利范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。