阅读说明：本技术 一种头孢唑林钠杂质c的制备方法 (Preparation method of cefazolin sodium impurity C ) 是由 袁晓 林顺权 于 2019-10-30 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种头孢唑林钠杂质C的制备方法。本发明采用四氮唑乙酸与特戊酰氯生成中间体A,中间体A再与母核7-ADCA反应,通过分离纯化得到头孢唑林钠杂质C,该制备方法中反应条件温和,不涉及超低温反应,减少了工艺步骤,适用于实验室中试放大。本发明制备得到的头孢唑林钠杂质C收率高,纯度达到95％,能满足头孢唑林钠质量研究需要,为头孢唑林钠国家质量标准提升提供了技术基础。(The invention discloses a preparation method of cefazolin sodium impurity C. According to the preparation method, the intermediate A is generated by adopting the tetrazoleacetic acid and the pivaloyl chloride, the intermediate A is then reacted with the mother nucleus 7-ADCA, and the cefazolin sodium impurity C is obtained through separation and purification. The cefazolin sodium impurity C prepared by the method has high yield, the purity reaches 95 percent, the requirement of the quality research of the cefazolin sodium can be met, and the technical basis is provided for the improvement of the national quality standard of the cefazolin sodium.)

一种头孢唑林钠杂质C的制备方法

技术领域

本发明涉及药物杂质领域，具体涉及一种头孢唑林钠杂质C的制备方法。

背景技术

头孢唑林钠(Cefazolin sodium)又名先锋V，是第一代头孢菌素中最强的一种，具有杀菌力强、广谱抗菌、相对耐酶、高效、毒性低、药代动力学较理想等优点，对其它革兰阳性球菌均具有良好抗菌活性，是目前临床中常用的半合成头孢菌素。由于抗生素的生产工艺及结构特点，有关物质(杂质)研究是药物质量控制中重点和难点。由于工艺不同，头孢菌素类药物有关物质的来源不同，有合成过程中副反应引入，起始物料及中间体，降解等引入，从而造成药物质量下降，同时该类杂质会引起抗生素过敏等反应，严重时甚至危及生命。因此，对头孢唑林钠杂质的研究尤为重要，合成分离出杂质单体对其结构、毒性、质量控制研究是必不可少的，为药物杂质质量研究提供对照，控制杂质安全限度，提升药物质量和用药安全。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种头孢唑林钠杂质C的制备方法，该制备方法中反应条件温和，不涉及超低温反应，工艺步骤少，适用于实验室中试放大。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

本发明中的头孢唑林钠杂质C的化学结构如式(I)所示：

一种头孢唑林钠杂质C的制备方法，通过四氮唑乙酸与特戊酰氯生成中间体A，中间体A与7-ADCA反应，经分离纯化得到头孢唑林钠杂质C，具体路线如下：

优选地，所述的头孢唑林钠杂质C的制备方法具体包括以下步骤：(1)称取四氮唑乙酸，加入二氯甲烷，降温，滴加三乙胺溶清，滴加吡啶催化，滴加特戊酰氯，搅拌反应，得到中间体A，备用；

(2)称取1.0-1.2摩尔当量7-ADCA，加入二氯甲烷，降温，加入四甲基胍溶清后，得到反应液；

(3)将反应液滴加到中间体A中，反应完成后，最终反应液经分离纯化、冷冻干燥，得到头孢唑林钠杂质C。

优选地，所述的头孢唑林钠杂质C的制备方法具体包括以下步骤：

(1)称取四氮唑乙酸，加入二氯甲烷，降温至-20℃，滴加三乙胺溶清，滴加吡啶催化，滴加特戊酰氯，-20℃搅拌反应2h得到中间体A，备用；

(2)称取1.0-1.2摩尔当量7-ADCA，加入二氯甲烷，降温至-20℃，加入四甲基胍溶清后，得到反应液；

(3)将反应液滴加到中间体A中，在-20℃进行反应，最终反应液经分离纯化、冷冻干燥，得到头孢唑林钠杂质C。通过优选上述反应温度和反应时间，有助于提高头孢唑林钠杂质C收率。

优选地，所述步骤(1)中，四氮唑乙酸与二氯甲烷的比例为1g：5-15mL。

优选地，所述步骤(1)中，三乙胺溶清的添加量为四氮唑乙酸的0.8-1.2摩尔当量。

优选地，所述步骤(1)中，特戊酰氯的添加量为四氮唑乙酸的1.0-1.3摩尔当量。

优选地，所述步骤(2)中，7-ADCA与二氯甲烷的比例为1g:5-10mL.

优选地，所述步骤(2)中，四甲基胍溶清的添加量为7-ADCA的1.0-1.2摩尔当量。

优选地，所述步骤(3)中，在-20℃反应2-3h。

优选地，所述步骤(3)中，将最终反应液通过C18柱分离纯化后，分别用甲酸水、乙腈酸水和乙腈酸水洗脱，纯品馏分稀释后上样于PIPI-02柱，采用乙腈洗脱后，进行冷冻干燥。

本发明通过优化上述原料用量、反应温度、反应时间等反应条件，制备得到的头孢唑林钠杂质C收率高，纯度达到95％。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明采用四氮唑乙酸与特戊酰氯生成中间体A，中间体A再与母核7-ADCA反应，通过分离纯化得到头孢唑林钠杂质C，该制备方法中反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大。本发明制备得到的头孢唑林钠杂质C收率高，纯度达到95％，能满足头孢唑林钠质量研究需要，为头孢唑林钠国家质量标准提升提供了技术基础。

附图说明

图1为本发明所述头孢唑林钠杂质C的HPLC检测图谱(色谱条件：欧洲药典9.0版)。

图2为空白对照的HPLC检测图谱(色谱条件：欧洲药典9.0版)。

图3为头孢唑林钠杂质C的NMR检测氢谱谱。

图4为头孢唑林钠杂质C的NMR检测碳谱。

图5为头孢唑林钠杂质C的HRMS检测质谱。

具体实施方式

为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明进一步说明。本领域技术人员应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

本实施例所述头孢唑林钠杂质C的制备方法，包含以下步骤：

(1)称取2g四氮唑乙酸，加入10mL二氯甲烷，降温至-20℃，滴加2.1mL三乙胺溶清，滴加4滴吡啶催化，缓慢滴加2mL特戊酰氯，-20℃搅拌反应2h得到中间体A，备用；

(2)另外称取3.5g 7-ADCA，加入17.5mL二氯甲烷，降温至-20℃，加入2mL四甲基胍溶清后，得到反应液；

(3)将反应液以一秒3滴的速度滴加到反应液中间体A中，-20℃反应2h；反应液上70mLC18柱分离纯化，分别用0.05％甲酸水、1％乙腈酸水、3％乙腈酸水300mL洗脱，纯品馏分稀释2倍上样于70mLPIPI-02柱，80％乙腈洗脱后进行冷冻干燥，得到纯度为95％的头孢唑林钠杂质C，收率52.4％。

实施例2

本实施例所述头孢唑林钠杂质C的制备方法，包含以下步骤：

(1)称取2g四氮唑乙酸，加入20mL二氯甲烷，降温至-20℃，滴加1.7mL三乙胺溶清，滴加2滴吡啶催化，缓慢滴加1.87mL特戊酰氯，-20℃搅拌反应2h得到中间体A，备用；

(2)另外称取3.5g 7-ADCA，加入35mL二氯甲烷，降温至-20℃，加入2mL四甲基胍溶清后，得到反应液；

(3)将反应液以一秒3滴滴加到反应液中间体A中，-20℃反应。反应液上70mLC18柱分离纯化，分别用0.05％甲酸水、1％乙腈酸水、3％乙腈酸水300mL洗脱，纯品馏分稀释2倍上样于70mLPIPI-02柱，80％乙腈洗脱后进行冷冻干燥，得到纯度为95％的头孢唑林钠杂质C，收率48.9％。

实施例3

本实施例所述头孢唑林钠杂质C的制备方法，包含以下步骤：

(1)称取2g四氮唑乙酸，加入30mL二氯甲烷，降温至-20℃，滴加2.1mL三乙胺溶清，滴加10滴吡啶催化，缓慢滴加2mL特戊酰氯，-20℃搅拌反应2h得到中间体A，备用；

(2)另外称取3.5g 7-ADCA，加入30mL二氯甲烷，降温至-20℃，加入2mL四甲基胍溶清后，得到反应液；

(3)将反应液以一秒3滴滴加到反应液中间体A中，-20℃反应2.5h。反应液上70mLC18柱分离纯化，分别用0.05％甲酸水、1％乙腈酸水、3％乙腈酸水300mL洗脱，纯品馏分稀释2倍上样于70mLPIPI-02柱，80％乙腈洗脱后进行冷冻干燥，得到纯度为95％的头孢唑林钠杂质C，收率48.6％。

实施例4

本实施例所述头孢唑林钠杂质C的制备方法，包含以下步骤：

(1)称取2g四氮唑乙酸，加入30mL二氯甲烷，降温至-20℃，滴加2.5mL三乙胺溶清，滴加4滴吡啶催化，缓慢滴加2.43mL特戊酰氯，-20℃搅拌反应2h得到中间体A，备用；

(2)同时另外称取3.5g 7-ADCA，加入30mL二氯甲烷，降温至-20℃，加入2.5mL四甲基胍溶清后，得到反应液；

(3)将反应液以一秒3滴滴加到反应液中间体A中，-20℃反应3h。反应液上70mLC18柱分离纯化，分别用0.05％甲酸水、1％乙腈酸水、3％乙腈酸水300mL洗脱，纯品馏分稀释2倍上样于70mLPIPI-02柱，80％乙腈洗脱后进行冷冻干燥，得到纯度为95％的头孢唑林钠杂质C，收率58.4％。

实施例1～4制备得到的头孢唑林钠杂质C的HPLC检测图谱如图1所示，空白对照的HPLC检测图谱如图2所示。实施例1～4制备得到头孢唑林钠杂质C通过MS/NMR结构鉴定，图谱见图3、图4和图5，确定制备所得得头孢唑林钠杂质C结构如式(I)：

本发明的制备方法中反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大，制备得到的头孢唑林钠杂质C收率高，纯度达到95％，可作为头孢唑林钠原料或制剂检测中的杂质的对照品，提高头孢唑林钠的生产质量控制中对头孢唑林钠杂质C的准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，提高头孢唑林钠制剂质量，从而保证头孢唑林钠制剂临床使用的安全性和有效性。

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。