一种头孢曲松钠的制备方法
阅读说明：本技术 一种头孢曲松钠的制备方法 (Preparation method of ceftriaxone sodium ) 是由 胡利敏 高燕霞 杨梦德 吴送姑 孙玉双 刘萍 谷海泽 马亚松 李敏 李世雄 张文 于 2020-12-24 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种头孢曲松钠的制备方法,先将AE活性酯和7-ACT进行前期处理分别得到第一混合液、第二混合液和第三混合液,将第三混合液、第二混合液和三乙胺同时加入到第一混合液中得到第一反应液,向第一反应液中加入氢氧化钠水溶液、焦亚硫酸钠、EDTA,搅拌得到第二反应液,向第二反应液中加入二氯甲烷,静置分相,得到二氯甲烷相和水相,向水相中加活性炭脱色,抽真空,然后经脱碳过滤器过滤,得到头孢曲松酸待结晶液；将头孢曲松酸待结晶液进行处理,得到头孢曲松酸湿品；然后得到头孢曲松钠待结晶液；向头孢曲松钠待结晶液中加入甲醇的丙酮溶液进行结晶,过滤、洗涤干燥,得到头孢曲松钠成品,本发明能够得到高质量的头孢曲松钠。(The invention discloses a preparation method of ceftriaxone sodium, which comprises the steps of firstly carrying out pretreatment on AE active ester and 7-ACT to respectively obtain a first mixed solution, a second mixed solution and a third mixed solution, simultaneously adding the third mixed solution, the second mixed solution and triethylamine into the first mixed solution to obtain a first reaction solution, adding a sodium hydroxide aqueous solution, sodium metabisulfite and EDTA into the first reaction solution, stirring to obtain a second reaction solution, adding dichloromethane into the second reaction solution, standing for phase separation to obtain a dichloromethane phase and a water phase, adding activated carbon into the water phase for decolorization, vacuumizing, and then filtering through a decarburization filter to obtain a ceftriaxone acid to-be-crystallized solution; treating a ceftriaxone acid to-be-crystallized liquid to obtain a ceftriaxone acid wet product; then obtaining a solution to be crystallized of ceftriaxone sodium; and adding an acetone solution of methanol into the ceftriaxone sodium to-be-crystallized solution for crystallization, filtering, washing and drying to obtain a ceftriaxone sodium finished product.)
技术领域
本发明涉及一种头孢曲松钠的制备方法，属于药物化学领域。
背景技术
头孢曲松钠(Ceftriaxone sodium)，为第三代头孢菌素类抗生素。对肠杆菌科细菌有强大活性。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、氟劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁菲登菌属和沙雷菌属的MIC90介于0.12～ 0.25mg/L之间。阴沟肠杆菌、不动杆菌属和铜绿假单胞菌对头孢曲松钠的敏感性差。对流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有较强抗菌作用，对溶血性链球菌和肺炎球菌亦有良好作用。对金黄色葡萄球菌的MIC为2～4mg/L。耐甲氧西林葡萄球菌和肠球菌对头孢曲松钠耐药。多数脆弱拟杆菌对头孢曲松钠耐药。化学名称为{6RL6a,7B(2)]}-3-([1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧化-1,2,4-三嗪 -3-基)硫代]甲基}-7-{[(2-氨基-4-噻肟基)(甲基亚氨基)乙酰基]氨基}-β-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物。
1969年，瑞士Roche公司的Reiner开始从事头孢菌素的研究，结果发现改变C-7位氨基上的酰基基团，并且在C-3位甲基位置引入多种硫代杂环，可以使得头孢菌素的活性发生显著变化。经过近10年的努力，1978年研制成功，1982 年首次在瑞士上市，1984年12月21日获得FDA认证，直到1996年后，头孢曲松钠在我国开始迅速成长，是国家批准的22种临床应用的头孢类抗生素制剂品种之一。
头孢曲松钠与其他头孢菌素比有以下显著优点：A、抗菌谱广，对β-内酰氨酶稳定；B、杀菌作用主要抑制细菌的细胞壁合成，人体细胞无细胞壁故不太受影响，因此相对毒性较低；C、在体内大部分以原形从胆汁和尿液中排出，对胆道、泌尿感染效果显著；D、可通过血脑屏障，用于治疗脑膜炎；E、半衰期长，一次给药24h均能发挥抗菌作用。
CN106008554A一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，先将二氯甲烷与乙醇混合，降温至0～5℃，再依次加入抗氧剂、7-ACT和AE-活性酯溶解，得到混合液；于1h内向混合液中滴加三乙胺反应，反应结束后，加亚硫酸氢钠水溶液萃取,水相经减压抽滤后,在体系10～15℃下加入成盐剂反应成盐；成盐反应液加活性炭脱色后，经脱碳过滤、无菌过滤得滤液，在体系温度15～20℃下加入溶析剂结晶，经后处理得头孢曲松钠无菌粉。
CN104876948A一种头孢曲松钠的制备方法，将二氯甲烷、甲醇和水混合溶媒降温至-5～5℃，加入7-ACT和AE活性酯，搅拌均匀；在60～120分钟内缓慢加入三乙胺，控温计时反应2小时，取样检测7-ACT残留，直至7-ACT残留合格，结束反应；向反应液中依次加入转钠剂亚硫酸氢钠水溶液﹑醋酸钠水溶液和氢氧化钠水溶液，搅拌反应；反应结束，加入萃取剂，搅拌、静置、分相，得到水溶液相和萃取剂相；萃取剂相用水萃取、分相，合并两次的水相；水相搅拌下加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；去除有机相，待固体融化后，加入活性炭，搅拌脱色，然后经脱碳过滤器过滤、无菌过滤器过滤；将滤液收集至无菌结晶罐，加入溶媒析晶，过滤、洗涤、干燥，包装，即得。
但是，上述专利得到的头孢曲松钠的含量均达不到要求。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢曲松钠的制备方法，能够得到高质量的头孢曲松钠。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
1、一种头孢曲松钠的制备方法，包括如下步骤：
S1、将二氯甲烷和醇类物质混合得到第一混合液，降温到-10～0℃；
S2、将二氯甲烷和AE活性酯混合得到第二混合液，降温到-5～0℃；
S3、将醇类物质、水、三乙胺和7-ACT混合得到第三混合液，降温到-5～0℃；
S4、将第三混合液、第二混合液和一定量的三乙胺在一定时间内同时加入到第一混合液中得到第一反应液，并控温-2～0℃继续反应至7-ACT残留量≤ 2.0％；
S5、向步骤S4中的第一反应液中加入20mg/ml氢氧化钠水溶液，然后加入焦亚硫酸钠、EDTA，搅拌30～60min得到第二反应液；
S6、向第二反应液中加入二氯甲烷，搅拌一段时间，静置、分相，得到二氯甲烷相和一次水相；
S7、向二氯甲烷相中加入适量水萃取，得到二次水相；
S8、合并一次水相和二次水相，加活性炭脱色，并在-0.095MPa下抽真空 30～60min，然后经脱碳过滤器过滤，得到头孢曲松酸待结晶液；
S9、向头孢曲松酸待结晶液中加入丙酮，再缓慢加入15％盐酸溶液结晶，直至pH为2.0～2.5，再加入丙酮，过滤，用丙酮充分洗涤，得到头孢曲松酸湿品；
S10、将头孢曲松酸湿品加入到水中，再加入焦亚硫酸钠的溶解液、醋酸钠的溶解液，然后用氢氧化钠调节pH，再加入活性炭搅拌30～60min，过滤，得到头孢曲松钠待结晶液；
S11、向头孢曲松钠待结晶液中加入醇类物质的丙酮溶液进行结晶，过滤、洗涤干燥，得到头孢曲松钠成品。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述醇类物质为甲醇和乙醇的任一种或两种。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S1中二氯甲烷和醇类物质的重量比为7:1.8～2.2，所述步骤S2中二氯甲烷和AE活性酯的重量比为70：18～20，步骤S3中醇类物质、水、三乙胺和7-ACT的重量比为14:3:6～21:18。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S4中三乙胺的加入重量为7-ACT的0.3～1.1倍，加入时间为90～120min。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S5中氢氧化钠水溶液的加入重量为7-ACT的0.75～0.95倍，焦亚硫酸钠、EDTA的加入重量分别为7-ACT 的0.015～0.03倍。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S6中搅拌时间为5～15min。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S9中第一次丙酮加入量为 30ml，第二次丙酮加入量为50ml。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S10中焦亚硫酸钠的溶解液为0.5g焦亚硫酸钠溶于30ml水中得到；醋酸钠的溶解液为7.25g醋酸钠溶于 25ml水中得到。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S10中用氢氧化钠调节pH值为7～8。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S11中醇类物质的丙酮溶液中甲醇与醇类物质的重量比为1:5。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明通过对AE活性酯、7-ACT的前处理步骤、以及特殊的混合加料顺序，能够有效缩短反应时间，有利于提升头孢曲松钠的质量，得到高含量的头孢曲松钠，减少不良反应、提高注射用头孢曲松钠的疗效。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
一种头孢曲松钠的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1、将二氯甲烷和醇类物质按7:1.8～2.2的配比混合得到第一混合液，降温到-10～0℃；
S2、将二氯甲烷和AE活性酯按重量比为70：18～20混合得到第二混合液，降温到-5～0℃；
S3、将醇类物质、水、三乙胺和7-ACT按重量比为14:3:6～21:18混合得到第三混合液，降温到-5～0℃；
S4、将第三混合液、第二混合液和三乙胺在90～120min内同时加入到第一混合液中得到第一反应液，并控温-2～0℃继续反应到终点至7-ACT残留量≤ 2.0％，三乙胺的加入重量为7-ACT的0.3～1.1倍；
S5、向步骤S4中的第一反应液中加入20mg/ml氢氧化钠水溶液，氢氧化钠水溶液的加入重量为7-ACT的0.75～0.95倍，然后加入焦亚硫酸钠、EDTA，焦亚硫酸钠、EDTA的加入重量分别为7-ACT的0.015～0.03倍，搅拌30～60min 得到第二反应液；
S6、向第二反应液中加入二氯甲烷，搅拌5～15min，静置、分相，得到二氯甲烷相和一次水相；
S7、向二氯甲烷相中加入适量水萃取，得到二次水相；
S8、合并一次水相和二次水相，加活性炭脱色，并在-0.095MPa下抽真空 30～60min，然后经脱碳过滤器过滤，得到头孢曲松酸待结晶液；
S9、向头孢曲松酸待结晶液中加入30ml丙酮，再缓慢加入15％盐酸溶液结晶，直至pH为2.0～2.5，再加入50ml丙酮，过滤，用丙酮充分洗涤，得到头孢曲松酸湿品；
S10、将头孢曲松酸湿品加入到水中，再加入焦亚硫酸钠的溶解液、醋酸钠的溶解液，然后用氢氧化钠调节pH值为7～8，再加入活性炭搅拌30～60min，过滤，得到头孢曲松钠待结晶液；焦亚硫酸钠的溶解液为0.5g焦亚硫酸钠溶于30ml 水中得到，醋酸钠的溶解液为7.25g醋酸钠溶于25ml水中得到；
S11、向头孢曲松钠待结晶液中加入醇类物质的丙酮溶液进行结晶，醇类物质与丙酮的重量比为1:5，过滤、洗涤干燥，得到头孢曲松钠成品。
实施例1
一种头孢曲松钠的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1、10ml二氯甲烷和4ml甲醇混合得到第一混合液，降温到-5℃；
S2、50ml二氯甲烷和19.1gAE活性酯混合得到第二混合液，降温到-1℃；
S3、17ml甲醇、3ml水、3～10ml三乙胺、18g7-ACT混合得到第三混合液，降温到-1℃；
S4、将第三混合液、第二混合液及5～12ml三乙胺在90～120min内同时加入到第一混合液中得到第一反应液，并保持-2～0℃继续反应至7-ACT残留量≤ 2.0％；
S5、控温-2～0℃向第一反应液中加入20mg/ml的氢氧化钠水溶液70ml，然后加入焦亚硫酸钠0.5g、EDTA0.3g，搅拌30～60min得到第二反应液；
S6、向第二反应液中加入二氯甲烷，搅拌5～15min，静置、分相，得到二氯甲烷相和一次水相；
S7、向二氯甲烷相中加入适量水萃取，得到二次水相；
S8、合并两次得到的水相，加适量活性炭脱色，并在-0.095MPa下抽真空 30～60min，然后经脱碳过滤器过滤、得到头孢曲松酸待结晶液；
S9、向头孢曲松酸待结晶液中加入30ml丙酮，再缓慢加入15％盐酸溶液结晶，终点控制在PH2.0～2.5，再加入丙酮50ml，过滤，用适量丙酮充分洗涤，得到头孢曲松酸湿品25～30g；
S10、将头孢曲松酸湿品加入到20ml水中，再加入(0.5g焦亚硫酸钠+30ml 水)的溶解液、(7.25g醋酸钠+25ml水)的溶解液，再用氢氧化钠调节PH值7～8，加入活性炭搅拌30～60min，过滤，得到头孢曲松钠待结晶液；
S11、向头孢曲松钠待结晶液中加入甲醇的丙酮溶液(1～5)进行结晶，过滤洗涤干燥，得到头孢曲松钠成品24.5g，产率为1.36。
实施例2
一种头孢曲松钠的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1、10ml二氯甲烷和4ml乙醇混合得到第一混合液，降温到-5℃；
S2、50ml二氯甲烷和19.1gAE活性酯混合得到第二混合液，降温到-1℃；
S3、17ml乙醇、3ml水、3～10ml三乙胺、18g7-ACT混合得到第三混合液，降温到-1℃；
S4、将第三混合液、第二混合液及5～12ml三乙胺在90～120min内同时加入到第一混合液中得到第一反应液，并保持-2～0℃继续反应至7-ACT残留量≤ 2.0％；
S5、控温-2～0℃向第一反应液中加入20mg/ml的氢氧化钠水溶液70ml，然后加入焦亚硫酸钠0.5g、EDTA0.3g，搅拌30～60min得到第二反应液；
S6、向第二反应液中加入二氯甲烷，搅拌5～15min，静置、分相，得到二氯甲烷相和一次水相；
S7、向二氯甲烷相中加入适量水萃取，得到二次水相；
S8、合并两次得到的水相，加适量活性炭脱色，并在-0.095MPa下抽真空 30～60min，然后经脱碳过滤器过滤、得到头孢曲松酸待结晶液；
S9、向头孢曲松酸待结晶液中加入30ml丙酮，再缓慢加入15％盐酸溶液结晶，终点控制在PH2.0～2.5，再加入丙酮50ml，过滤，用适量丙酮充分洗涤，得到头孢曲松酸湿品25～30g；
S10、将头孢曲松酸湿品加入到20ml水中，再加入(0.5g焦亚硫酸钠+30ml 水)的溶解液、(7.25g醋酸钠+25ml水)的溶解液，再用氢氧化钠调节PH值7～8，加入活性炭搅拌30～60min，过滤，得到头孢曲松钠待结晶液；
S11、向头孢曲松钠待结晶液中加入乙醇的丙酮溶液(1～5)进行结晶，过滤洗涤干燥，得到头孢曲松钠成品23.7g，产率为1.32。
实施例3
一种头孢曲松钠的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1、10ml二氯甲烷和2ml乙醇、2ml甲醇混合得到第一混合液，降温到-5℃；
S2、50ml二氯甲烷和19.1gAE活性酯混合得到第二混合液，降温到-1℃；
S3、10ml乙醇+7ml甲醇、3ml水、3～10ml三乙胺、18g7-ACT混合得到第三混合液，降温到-1℃；
S4、将第三混合液、第二混合液及5～12ml三乙胺在90～120min内同时加入到第一混合液中得到第一反应液，并保持-2～0℃继续反应至7-ACT残留量≤ 2.0％；
S5、控温-2～0℃向第一反应液中加入20mg/ml的氢氧化钠水溶液70ml，然后加入焦亚硫酸钠0.5g、EDTA0.3g，搅拌30～60min得到第二反应液；
S6、向第二反应液中加入二氯甲烷，搅拌5～15min，静置、分相，得到二氯甲烷相和一次水相；
S7、向二氯甲烷相中加入适量水萃取，得到二次水相；
S8、合并两次得到的水相，加适量活性炭脱色，并在-0.095MPa下抽真空 30～60min，然后经脱碳过滤器过滤、得到头孢曲松酸待结晶液；
S9、向头孢曲松酸待结晶液中加入30ml丙酮，再缓慢加入15％盐酸溶液结晶，终点控制在PH2.0～2.5，再加入丙酮50ml，过滤，用适量丙酮充分洗涤，得到头孢曲松酸湿品25～30g；
S10、将头孢曲松酸湿品加入到20ml水中，再加入(0.5g焦亚硫酸钠+30ml 水)的溶解液、(7.25g醋酸钠+25ml水)的溶解液，再用氢氧化钠调节PH值7～8，加入活性炭搅拌30～60min，过滤，得到头孢曲松钠待结晶液；
S11、向头孢曲松钠待结晶液中加入乙醇、甲醇、丙酮的溶液(0.5:0.05:5) 进行结晶，过滤洗涤干燥，得到头孢曲松钠成品24.1g，产率为1.34。
对比例1无二氯甲烷和甲醇混合降温的步骤
一种头孢曲松钠的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1、50ml二氯甲烷和19.1gAE活性酯混合得到第一混合液，降温到-1℃；
S2、17ml甲醇、3ml水、3～10ml三乙胺、18g7-ACT混合得到第二混合液，降温到-1℃；
S3、将第一混合液、第二混合液与5～12ml三乙胺、10ml二氯甲烷、4ml 甲醇混合，并保持-2～0℃继续反应至7-ACT残留量≤2.0％；
S4、控温-2～0℃向第一反应液中加入20mg/ml的氢氧化钠水溶液70ml，然后加入焦亚硫酸钠0.5g、EDTA0.3g，搅拌30～60min得到第二反应液；
S5、向第二反应液中加入二氯甲烷，搅拌5～15min，静置、分相，得到二氯甲烷相和一次水相；
S6、向二氯甲烷相中加入适量水萃取，得到二次水相；
S7、合并两次得到的水相，加适量活性炭脱色，并在-0.095MPa下抽真空 30～60min，然后经脱碳过滤器过滤、得到头孢曲松酸待结晶液；
S8、向头孢曲松酸待结晶液中加入30ml丙酮，再缓慢加入15％盐酸溶液结晶，终点控制在PH2.0～2.5，再加入丙酮50ml，过滤，用适量丙酮充分洗涤，得到头孢曲松酸湿品25.0g；
S9、将头孢曲松酸湿品加入到20ml水中，再加入(0.5g焦亚硫酸钠+30ml 水)的溶解液、(7.25g醋酸钠+25ml水)的溶解液，再用氢氧化钠调节PH值7～8，加入活性炭搅拌30～60min，过滤，得到头孢曲松钠待结晶液；
S10、向头孢曲松钠待结晶液中加入甲醇的丙酮溶液(1～5)进行结晶，过滤洗涤干燥，得到头孢曲松钠成品24.2g，产率为1.34。
对比例2
以公开号为CN104876948A一种头孢曲松钠的制备方法的实施例1为本发明的对比例2。
对比例3
以公开号为CN106008554A一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法的实施例1 为本发明的对比例3。
将实施例和对比例得到的产品进行性能检测，检测结果如下表(其中，含量为按无水物计头孢曲松含量)：
通过上表也可以看出：采用本发明的制备方法能够明显得到高质量的头孢曲松钠，减少不良反应、提高注射用头孢曲松钠的疗效。
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