一种头孢噻肟钠的制备方法
阅读说明：本技术 一种头孢噻肟钠的制备方法 (Preparation method of cefotaxime sodium ) 是由 梅姜平 张永飞 于 2021-07-23 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种头孢噻肟钠的制备方法,涉及生物医药制备技术领域,包括如下步骤：向纯化水中加入7-ACA和AE活性酯,搅拌反应,加入硫氢化钠、缓慢加入三乙胺,向混合物加入氢氧化钠溶液；活性炭脱色并过滤；向滤液中加入丁醇搅拌均匀,将混合物的温度降至2～9℃静置；控制溶液温度和搅拌转速,流加丙酮,静置养晶。最后,将养晶结束后的料液抽滤,滤饼用丙酮洗涤,干燥后得到头孢噻肟钠晶体。如此设置,采用纯化水作为溶媒,采用一步法制得头孢噻肟钠,提高了头孢噻肟钠的产率和纯度；降温静置得到头孢噻肟钠的无定型粉末,其为后续进一步结晶和晶体长大提供基础,通过调节结晶的温度和搅拌转速得到粒径大且稳定的头孢噻肟钠晶体。(The invention discloses a preparation method of cefotaxime sodium, which relates to the technical field of biological medicine preparation and comprises the following steps: adding 7-ACA and AE active ester into purified water, stirring for reaction, adding sodium hydrosulfide, slowly adding triethylamine, and adding sodium hydroxide solution into the mixture; decolorizing with activated carbon and filtering; adding butanol into the filtrate, uniformly stirring, cooling the mixture to 2-9 ℃, and standing; controlling the temperature and stirring speed of the solution, feeding acetone, standing and growing the crystal. And finally, carrying out suction filtration on the feed liquid after the crystallization is finished, washing a filter cake with acetone, and drying to obtain the cefotaxime sodium crystal. According to the arrangement, the cefotaxime sodium is prepared by adopting the one-step method by adopting the purified water as the solvent, so that the yield and the purity of the cefotaxime sodium are improved; and cooling and standing to obtain amorphous powder of cefotaxime sodium, which provides a foundation for subsequent further crystallization and crystal growth, and obtaining the cefotaxime sodium crystal with large and stable particle size by adjusting the crystallization temperature and the stirring rotating speed.)
技术领域
本发明涉及生物医药制备技术领域，更具体地说，涉及一种头孢噻肟钠的制备方法。
背景技术
头孢噻肟钠是重要的抗感染药物之一，其具有抗菌谱广，抗菌作用强，毒副作用小等特点，临床应用于各种敏感菌感染的治疗。例如，呼吸道、腹腔、胆道、脑膜炎、泌尿系统感染、败血症等。
目前，头孢噻肟钠多采用两步法合成，首先在有机溶剂中合成头孢噻肟酸，再进一步合成头孢噻肟钠。之后，在一定的温度条件下向混合溶液中加入晶种和溶析剂，最终得到头孢噻肟钠晶体。但是，采用两步法制备得到的产物纯度以及产率均较低，且有机溶剂会对环境产生一定的影响，制得的头孢噻肟钠晶体的晶型不好，晶体粒径小且不稳定。
因此，如何解决现有技术中头孢噻肟钠的产率和产物纯度较低，且晶体的晶型不好、粒径小且不稳定的问题，成为本领域技术人员所要解决的重要技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢噻肟钠的制备方法，以解决现有技术中头孢噻肟钠的产率和产物纯度较低，且晶体的晶型不好、粒径小且不稳定的问题。本发明提供的诸多技术方案中的优选技术方案所能产生的诸多技术效果详见下文阐述。
为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了一种头孢噻肟钠的制备方法，包括以下步骤：
a.在温度15～20℃下，向纯化水中加入7-ACA和AE活性酯，搅拌反应15～25分钟，加入硫氢化钠，然后持续搅拌条件下缓慢加入三乙胺；将混合物的温度保持在2～5℃，搅拌条件下缓慢加入氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的加入时间为20～35分钟，保持2～5℃的温度持续搅拌至反应完全；
b.将步骤a所得混合物升温至15～20℃，向上层澄清溶液中加入活性炭，搅拌脱色，过滤取滤液；向滤液中加入丁醇搅拌均匀，将混合物的温度降至2～9℃条件下静置；
c.将步骤b的溶液温度控制在12～18℃，搅拌转速为60～100转/分钟，流加丙酮，当溶液中有固体析出时，停加丙酮并停止搅拌，静置养晶30～40分钟；
d.开启搅拌，控制温度12～18℃，控制搅拌转速100～130转/分钟，继续流加丙酮，停加丙酮后，将混合物降温至2～10℃，养晶50～60分钟；
e.将步骤d养晶结束后的料液抽滤，滤饼用丙酮洗涤，随后干燥得到头孢噻肟钠晶体。
优选地，步骤a中各组分的加入量分别为：纯化水20L、7-ACA2kg、AE活性酯3kg、硫氢化钠0.4kg、三乙胺2L、氢氧化钠溶液5L；所述氢氧化钠溶液的浓度为10％。
优选地，步骤b中丁醇的加入量与滤液的体积相等。
优选地，步骤d中流加丙酮的体积为步骤a中纯化水的体积的5倍，且流加时间为2～3小时。
本发明提供的技术方案中，头孢噻肟钠的制备方法中，步骤a采用一步法制备得到头孢噻肟钠，以纯化水作为溶媒，提高了头孢噻肟钠的产率和纯度，且纯化水的成本低、对环境更加友好。头孢噻肟钠的结晶过程可以分为步骤b、步骤c、步骤d这三个阶段，在步骤b中温度降低使得混合物中形成头孢噻肟钠的微小无定型粉末，无定型粉末经过静置实现晶型转化，为进一步结晶和晶体长大提供基础，有益于步骤c和步骤d中进一步结晶和晶体生长。步骤c和步骤d中通过对温度和搅拌转速的控制，得到的头孢噻肟晶体的晶体粒径较大且更加稳定。如此设置，解决了现有技术中头孢噻肟钠的产率和产物纯度较低，且晶体的晶型不好、粒径小且不稳定的问题。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例中头孢噻肟钠的合成过程流程图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
本具体实施方式的目的在于提供一种头孢噻肟钠的制备方法，解决现有技术中头孢噻肟钠的产率和产物纯度较低，且晶体的晶型不好、粒径小且不稳定的问题。
以下，参照附图对实施例进行说明。此外，下面所示的实施例不对权利要求所记载的发明内容起任何限定作用。另外，下面实施例所表示的构成的全部内容不限于作为权利要求所记载的发明的解决方案所必需的。
请参阅图1，并结合以下具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例一：
头孢噻肟钠的制备方法包括以下步骤：在15℃的条件下，向20L纯化水中加入2kg的7-ACA和3kg的AE活性酯，搅拌反应15分钟，加入0.4kg硫氢化钠，然后持续搅拌条件下缓慢加入2L三乙胺；将混合物的温度保持在2℃，搅拌条件下缓慢加入5L浓度为10％的氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的加入时间为20分钟，保持2℃的温度持续搅拌至反应完全；升温至15～20℃，向上层澄清溶液中加入活性炭，搅拌脱色，过滤取滤液，向滤液中加入与滤液体积相等的丁醇搅拌均匀，将混合物的温度降至2～9℃条件下静置。温度控制在12℃，搅拌转速为60转/分钟，流加丙酮，流加丙酮的体积为100L、流加时间为2h，当溶液中有固体析出时，停加丙酮并停止搅拌，静置养晶30分钟；再将温度控制在12℃，搅拌转速为100转/分钟，继续流加丙酮，停加丙酮后，将混合物降温至2℃，养晶50分钟。将养晶结束后的料液抽滤，滤饼用丙酮洗涤，随后干燥得到头孢噻肟钠晶体2.87kg，纯度为95.6％，晶体主粒度为90μm，粒度大且分布集中。
实施例二：
头孢噻肟钠的制备方法包括以下步骤：在20℃的条件下，向20L纯化水中加入2kg的7-ACA和3kg的AE活性酯，搅拌反应25分钟，加入0.4kg硫氢化钠，然后持续搅拌条件下缓慢加入2L三乙胺；将混合物的温度保持在5℃，搅拌条件下缓慢加入5L浓度为10％的氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的加入时间为35分钟，保持5℃的温度持续搅拌至反应完全；升温至15～20℃，向上层澄清溶液中加入活性炭，搅拌脱色，过滤取滤液，向滤液中加入与滤液体积相等的丁醇搅拌均匀，将混合物的温度降至2～9℃条件下静置。温度控制在12℃，搅拌转速为60转/分钟，流加丙酮，流加丙酮的体积为100L、流加时间为3h，当溶液中有固体析出时，停加丙酮并停止搅拌，静置养晶30分钟；再将温度控制在12℃，搅拌转速为100转/分钟，继续流加丙酮，停加丙酮后，将混合物降温至2℃，养晶50分钟。将养晶结束后的料液抽滤，滤饼用丙酮洗涤，随后干燥得到头孢噻肟钠晶体2.94kg，纯度为96.2％，晶体主粒度为80μm，粒度大且分布集中。
根据实施例一和实施例二，在限定的范围内适当升高反应温度并延长物料的加入时间，得到的头孢噻肟钠晶体的产率和纯度均有所上升。
实施例三：
头孢噻肟钠的制备方法包括以下步骤：在15℃的条件下，向20L纯化水中加入2kg的7-ACA和3kg的AE活性酯，搅拌反应15分钟，加入0.4kg硫氢化钠，然后持续搅拌条件下缓慢加入2L三乙胺；将混合物的温度保持在2℃，搅拌条件下缓慢加入5L浓度为10％的氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的加入时间为20分钟，保持2℃的温度持续搅拌至反应完全；升温至15～20℃，向上层澄清溶液中加入活性炭，搅拌脱色，过滤取滤液，向滤液中加入与滤液体积相等的丁醇搅拌均匀，将混合物的温度降至2～9℃条件下静置。温度控制在18℃，搅拌转速为100转/分钟，流加丙酮，当溶液中有固体析出时，停加丙酮并停止搅拌，静置养晶40分钟；再将温度控制为18℃，搅拌转速为130转/分钟，继续流加丙酮，流加丙酮的体积为100L、流加时间为2h，停加丙酮后，将混合物降温至10℃，养晶60分钟。将养晶结束后的料液抽滤，滤饼用丙酮洗涤，随后干燥得到头孢噻肟钠晶体2.65kg，纯度为95.9％，晶体主粒度为110μm，粒度大且分布集中。
根据实施例一和实施例三，在限定的范围内提高养晶过程的温度并延长养晶时间，得到的头孢噻肟钠晶体的粒径有所增加，结晶性能更好。
可以理解的是，上述各实施例中相同或相似部分可以相互参考，在一些实施例中未详细说明的内容可以参见其他实施例中相同或相似的内容。本发明提供的多个方案包含本身的基本方案，相互独立，并不互相制约，但是其也可以在不冲突的情况下相互结合，达到多个效果共同实现。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
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