阅读说明：本技术 Yap/taz-tead相互作用的新化合物抑制剂及其在治疗恶性间皮瘤中的用途 (Novel compound inhibitors of the YAP/TAZ-TEAD interaction and their use in the treatment of malignant mesothelioma ) 是由 马丁·巴斯 西尔维·孔塔尔 让-路易斯·朱丽亚 克里斯蒂安·玛萨蒂 克里斯蒂安·蒙塔尔贝蒂 于 2018-04-06 设计创作，主要内容包括：本发明涉及下式的化合物：其中,R<Sub>1</Sub>至R<Sub>7</Sub>如说明书中所定义。这些化合物被用作YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂。<Image he="450" wi="478" file="DDA0002300273710000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The present invention relates to compounds of the formula: wherein R is 1 To R 7 As defined in the specification. These compounds are useful as inhibitors of the YAP/TAZ-TEAD interaction.)

YAP/TAZ-TEAD相互作用的新化合物抑制剂及其在治疗恶性间 皮瘤中的用途

技术领域

本发明涉及YAP/TAZ-TEAD相互作用的新化合物抑制剂，以及它们在治疗中、特别是在治疗恶性间皮瘤中的用途。

背景技术

Hippo通路在多细胞生物体中调节细胞增殖、细胞死亡和细胞分化，以确保正常的组织发育(Tumaneng K等，Curr.Biol.，2013，22，R368-379；Yu Fx等，Genes Dev，2013，27，355-371)。在过去几年中，在果蝇和哺乳动物中的各种遗传学和生物化学研究已经确定了高度保守的核心hippo信号传导模块(Huang等，Cell，2005，122，421-434；Zeng等，CancerCell，208，13，188-192；Badouel等，Curr.Opin.Cell.Biol.，2009，21，837-843)。

本质上，核心hippo信号传导模块由如下的成员构成：Ste20样激酶(MST1/2)和大肿瘤抑制因子1/2(LATS1/2)、以及MOB激活因子1A(MOB1A)和MOB1B及AGC(蛋白激酶A(PKA)/PKG/PKC样)激酶家族(Hong W等，Cell.Dev.Biol.，2012，23，785-793)。

Lats1和2、AGC激酶(与果蝇Warts同源)通过与Mob1(Mps one binder激酶激活因子样1A和1B)(果蝇中的Mats)的结合以及通过由STE20家族蛋白激酶MST1和MST2(果蝇中的Hippo)进行磷酸化而被激活。

在蝇类和哺乳动物中，hippo信号传导的最终输出是通过由复合物Lats/Mob进行的磷酸化来抑制转录共激活因子YAP(Yes-相关蛋白，果蝇中的Yorkie)/TAZ(具有PDZ-结合基序的转录共激活因子)(Hong W等，Cell.Dev.Biol.，2012，23，785-793；Zhao等，CancerRes.，2009，69，1089-98；Lei等，Mol.Cell.Biol.，2008，28，2426-2436)。

在功能上，当hippo通路被激活时，YAP和TAZ在细胞质中被隔离并降解。相反，当Hippo通路失活时，YAP和TAZ转位进入细胞核，并通过与转录因子(如转录增强因子(TEF；也称为TEAD)等)形成复合物来促进下游基因的转录。通过诱导靶基因(如CTGF、Cyr61、FGF1)的表达(Wang L等，Tumor Biol.，2014，14，463-468)，TEAD似乎是YAP/TAZ的生长和致瘤潜能的关键的介导物(Zhao等，Genes Dev.，2008，22，1962-1971；Harvey等，Nat.Rev.Cancer，2013，13，246-257)。

在hippo通路的调控异常后，YAP和TAZ的过度活化广泛存在于癌症中，事实上，在诸如肺癌、甲状腺癌、皮肤癌、卵巢癌、结直肠癌、***癌、胰腺癌、食道癌、肝癌和乳腺癌的许多肿瘤中，YAP/TAZ核定位和水平升高(Harvey等，Nat.Rev.Cancer，2013，13，246-257；Avruch等，Cell Cycle，2012，1090-1096；De Christofaro T，Eur.J.Cancer，2011，926-933；Zhou等，Oncogene，2011，30，2181-2186；Wang等，Cancer Sci.，2010，101，1279-85；Chad等，Cancer Res.，2010，70，8517-25；Steinhardt等，Hum..Pathol.，2008，39，1582-9；Zhao等，Genes Dev.，2007，21：2747-2761；Dong等，Cell，2007，130：1120-1133)。

虽然在人类癌症中hippo信号传导明显改变，但迄今为止仅记述了很少的hippo信号传导组件的种系和体细胞突变，对于核心hippo通路基因尤其如此。只有神经纤维瘤蛋白2(果蝇中的NF2或merlin，hippo通路核心组件的上游组件)被关联至可遗传的癌症综合征，并被归类为肿瘤抑制基因。在NF2中已经报道了数百个体细胞获得性突变，主要在脑膜瘤、间皮瘤和周围神经鞘膜瘤中，但也存在于其它癌症类型中(Harvey等，Nat.Rev.Cancer，2013，13，246-257；Bianchi等，Nat.Genet.，1994，6，185-192；Ruttledge等，Nat.Genet.，1994，6，180-184)。

恶性胸膜间皮瘤(MPM)是侵袭性人类恶性肿瘤，主要与石棉暴露有关(Carbone等，Clin.Cancer Res.，2012，18，598-604)。约四分之三的间皮瘤是胸膜间皮瘤。MPM是罕见疾病，在56个国家中于1994年-2008年期间报告MPM的15年累积频率为174,300例(Park等，Environ.Health Perspect.，2011，119，514-518)。然而，因为存在对MPM死亡率未进行报道的国家(包括石棉生产国)，因此，MPM的真实发病率尚不清楚。尽管用化疗、放疗或手术进行治疗，但预后较差，诊断后患者的中位生存时间仅为7-12个月(Bianchi等，Natl.Acad.Sci.，USA，1995，92，10854-10858；Sekido等，Cancer Res.，1995，55，1227；Deguen等，Int.J.Cancer，1998，77，554-560)。

恶性胸膜间皮瘤显示出NF2-肿瘤抑制基因的频繁失活，实际上，癌症中的体细胞突变目录的数据挖掘显示，MPM中的主要突变的基因是细胞周期蛋白依赖性激酶激活因子(CDKN2A)、神经纤维瘤病2型蛋白和BRCA-相关蛋白1(BAP1)(Forbe等，Nucleic AcidsRes.，2011，39，D945-950)。

最近，除了NF2突变外，还确定了hippo信号传导通路的组件中的遗传改变，包括Lats1/2的失活突变和YAP的扩增。与NF2突变一起，MPM显示频繁的Merlin-Hippo通路失活，其导致MPM病例的超过70％的YAP活化(Bott等，Nat.Genet.，2011，43，668-672；Murakami等，Cancer Res.，2011，71，873-883；Yokoyama等，Carcinogenesis，2008，29，2139-2146；Sekido等，Pathol.Int.，2011，61，331-344)。

因为在许多癌症中大规模观察到Hippo通路调控异常，导致YAP/TAZ核转位，因此Hippo通路效应子YAP和TAZ的活性的抑制很可能代表了治疗多种癌症的有价值的方法。

因此，破坏hippo通路下游YAP/TAZ-TEAD相互作用被认为会消除YAP/TAZ的致癌特性。将本发明的化合物设计为在与TEAD结合时阻断这种相互作用，并且可将其进一步开发成用于癌症的药物、特别是用于治疗恶性间皮瘤的药物。

WO 2004/087153和WO 2013/123071公开了数百种易于通常在与癌症治疗相关的情况下使用的小分子。公开了不同于本申请中公开的化合物的两种氢化苯并噻唑衍生物，但未报道YAP/TAZ-TEAD相互作用抑制活性，更不用说具体的抗癌活性。

本发明提供了确认为YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂的新化合物，特别是提供了抑制YAP/TAZ-TEAD相互作用的新型氢化苯并噻唑衍生物。

发明内容

本发明涉及作为YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁是任选地被一个或多个取代基取代的芳基基团，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、OCF₃、烷基、环烷基、烷基-R₈、-O-烷基-R₈、-NR₉R₁₀、-CO-NR₉R₁₀、氧代、硫代和苯基；

R₂是任选地被一个或两个R₈取代的烷基、或-芳基-R₈；

R₃、R₄、R₅、R₆各自独立地为H、卤素、烷基、烷氧基、被硼酸或硼酸衍生物取代的烷氧基、羟基羰基、芳基、-O-芳基、硼酸或硼酸衍生物、膦酸或膦酸衍生物、烷基-R₈、-O-烷基-R₈、-COOR₁₁、-NO₂、-NR₉R₁₀或-CO-NR₉R₁₀；

R₇是H或烷基；或者

R₂和R₇结合在一起形成5-或6-元杂环；

R₈是卤素、羟基、烷氧基、-NR₉R₁₀、-CO-X-R₁₁、-CN、-CF₃、芳基、环烷基、-O-烷基-烷氧基、-O-CO-烷基、-CO-NR₉R₁₀或-O-CO-NR₉R₁₀；

R₉和R₁₀独立地为H、烷基、-CO-烷基，或与氮原子一起形成3-至6-元环状基团；

X是-O-或-NR₁₂-；

R₁₁是H或烷基；

R₁₂是H、烷基或羟烷基；

并且当X是-NR₁₂-时，R₁₁和R₁₂可以结合在一起形成4-至7-元环状基团；

条件是R₁不是3,4-二甲氧基苯基或3-甲氧基-4-羟基苯基，并且条件是当R₂和R₇结合在一起形成5-或6-元杂环并且R₃、R₄、R₅和R₆各自为H时，R₁是取代的芳基基团。

本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的一种、以及至少一种药学上可接受的载体。

附图说明

图1代表在间皮瘤细胞NCI-H2052中，作为YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂的本发明代表性化合物的抗增殖活性。

具体实施方式

本文所述的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐是作为YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂的这种新的类别的化合物的代表。

根据本发明，术语“烷基(alkyl)”或前缀“烷(alk)”是指直链或支链C₁-C₆烷基部分，特别是C₁-C₄烷基部分，更特别是C₁、C₂、C₃或C₄烷基部分，包括如下基团：甲基或亚甲基、乙基或亚乙基、丙基或亚丙基、异丙基或异亚丙基、丁基或亚丁基、异丁基或异亚丁基，以及叔丁基或亚叔丁基。在具体的实施方式中，烷基部分选自甲基或亚甲基、乙基或亚乙基、丙基或亚丙基。

根据本发明，术语“环烷基”是指3-至6-元环，特别是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

根据本发明，“卤素”基团选自F、Cl、Br或I，特别是F或Cl，更特别是F。

硼酸衍生物优选为式-B(O-R₁₇)₂的衍生物，其中，R₁₇各自独立地为H或烷基，或两个OR₁₇一起形成5-至8-元杂环，例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)、5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)或N-甲基-1,3,6,2-二氧杂硼杂环辛烷-4,8-二酮(N-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione)。

被硼酸或硼酸衍生物取代的烷氧基可以由式-O-烷基-B(O-R₁₇)₂表示，其中，烷基和R₁₇具有与上述相同的含义。

膦酸衍生物优选是式-PO(O-R₁₇)₂的衍生物，其中，R₁₇各自独立地为H或烷基。

当R₂和R₇与氮原子结合在一起形成5-或6-元杂环时，它们特别代表选自-C(R₁₅)₂-C(R₁₆)₂-和-C(R₁₅)₂-(CR₁₆)₂-C(R₁₈)₂-的亚烷基部分，其中，R₁₅、R₁₆和R₁₈各自独立地为H、烷基、烷基-R₈或-芳基-R₈。独立地意味着两个R₁₅、两个R₁₆和两个R₁₈可以各自相同或不同。在一个实施方式中，所有R₁₅、R₁₆和R₁₈是相同的。在另一个实施方式中，R₁₅、R₁₆和R₁₈中的至少一个不同于R₁₅、R₁₆或R₁₈中的另一个。在具体实施方式中，至少一个R₁₅是H且至少一个R₁₆是烷基基团。在另一个实施方式中，至少一个R₁₅和至少一个R₁₆是H，并且另一个R₁₅或R₁₆是烷基基团，特别是一个R₁₅是烷基基团，并且两个R₁₆都是H。在优选的实施方式中，两个R₁₈都是H。

当R₉和R₁₀与氮原子一起形成3-至6-元环状基团(包括3-元环、4-元环、5-元环或6-元环)时，所述基团优选选自氮丙啶基、氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基、噁嗪基、硫代吗啉基、噻嗪基。优选的环状基团是吗啉基。3-至6-元环状基团可以被一个或多个选自烷基和卤素的基团取代。

在X是-NR₁₂-的情况下，当R₁₁和R₁₂结合在一起形成4-至7-元环状基团时，同样的定义仍适用。优选地，环状基团选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环庚烷和氧杂氮杂环庚烷。

R₇优选为H。

根据本发明的一个实施方式，R₃、R₄、R₅和R₆是H。

根据本发明的另一个实施方式，R₃、R₄、R₅和R₆中的一个是硼酸或硼酸衍生物，或者被硼酸或硼酸衍生物取代的烷氧基。特别地，R₃、R₄、R₅和R₆中的一个是-B(O-R₁₇)₂，而其它的是H。在优选的实施方式中，R₅是-B(O-R₁₇)₂，R₃、R₄和R₆是H，并且R₁、R₂以及R₇至R₁₆如上下文所定义。

根据本发明，药学上可接受的盐是已知其用于制备活性成分(用于治疗的用途)的酸或碱的盐。适合作为阴离子来源的药学上可接受的酸的实例是在Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use(P.H.Stahl和C.G.Wermuth，Weinheim/Zürich：Wiley-VCH/VHCA，2002)中公开的那些酸。

根据本发明，“芳基”是指包含1、2或3个环的芳族或部分不饱和(杂)环，其可稠合，包括苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、噻吩基、噻唑基、苯并咪唑基、苯并***基、螺[环丙烷-1,3'-异吲哚啉]以及它们的衍生物。当与R₁无关时，芳基基团任选地被一个或多个选自烷基和卤素基团的取代基取代。

特别地，R₁的芳基选自苯基、吡啶基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基和苯并咪唑基，这些的最后三个基团任选地被氧代取代。

根据一个实施方式，本发明涉及式(I')的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁是任选地被一个或多个取代基取代的芳基基团，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷基-R₈、-O-烷基-R₈、-NR₉R₁₀、-CO-NR₉R₁₀、氧代和苯基；

R₂是任选地被一个或两个R₈取代的烷基、或-芳基-R₈；

R₃、R₄、R₅、F₆各自独立地为H、卤素、羟基、烷基、烷氧基、羟基羰基、芳基、-O-芳基、硼酸或硼酸衍生物、膦酸或膦酸衍生物、烷基-R₈、-O-烷基-R₈、-COOR₁₁、-NO₂、-NR₉R₁₀或-CO-NR₉R₁₀；

R₇是H或烷基；或者

R₂和R₇结合在一起形成5-或6-元杂环；

R₈是卤素、羟基、烷氧基、-NR₉R₁₀、-CO-X-R₁₁、-CN、-CF₃或芳基；

R₉和R₁₀独立地为H、烷基或-CO-烷基，或与氮原子一起形成3-至6-元环状基团；

X是-O-或-NR₁₂-；

R₁₁是H或烷基；

R₁₂为H、烷基或羟烷基；

条件是R₁不是3,4-二甲氧基苯基或3-甲氧基-4-羟基苯基，并且条件是当R₂和R₇结合在一起形成5-或6-元杂环并且R₃、R₄、R₅和R₆是H时，R₁是取代的芳基基团。

根据第一个优选的实施方式，本发明涉及式(I)的化合物，其中，R₁代表：

并且R₁₃和R₁₄各自独立地选自H、卤素、羟基、烷氧基、OCF₃、烷基、环烷基、烷硫基、烷基-R₈、-O-烷基-R₈、-NR₉R₁₀和-CO-NR₉R₁₀，条件是当R₁₄是甲氧基时，则R₁₃不是羟基或甲氧基。

优选地，R₁₃是卤素、烷氧基、烷基或烷氧基烷氧基，R₁₄是H、OH、OCF₃、烷氧基或烷硫基。

卤素基团优选为F，烷氧基优选为甲氧基或乙氧基，烷硫基优选为甲硫基，烷氧基烷氧基优选为2-甲氧基-乙氧基。

根据第二个优选的实施方式，本发明涉及式(I)的化合物，其中，R₁代表：

Y和Z中的一个是N，另一个是CH，并且

R₁₃和R₁₄各自独立地选自H、卤素、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基-R₈和-O-烷基-R₈。

优选地，R₁₃和R₁₄各自独立地选自H、羟基、烷氧基和烷氧基烷氧基。特别地，R₁₃和R₁₄各自独立地选自H、OH、甲氧基和乙氧基。

根据第三个优选的实施方式，本发明涉及式(I)的化合物，其中，R₁代表：

并且R₁₃和R₁₄各自独立地选自H、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、烷基、环烷基、烷基-R₈、-O-烷基-R₈，或R₁₃和R₁₄可以结合在一起形成3-至6-元环。优选地，直链或支链的烷基任选地被一个或多个卤素、特别是氟取代。烷基有利地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和异丙基，它们各自任选地被1个或多个卤素、特别是氟取代。当烷基被多于一个氟原子、特别是2个或3个氟原子取代时，氟原子与相同的碳连接。这种氟取代的烷基的实例是三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。

优选的3-至6-元环是环丙烷和环丁烷。

在具体实施方式中，R₁₃或R₁₄中的一个是H，另一个是如上所定义的烷基，更特别是甲基或乙基。在另一个具体实施方式中，R₁₃和R₁₄均为如上所定义的烷基，更特别是甲基或乙基。

根据第四个优选的实施方式，本发明涉及式(I)的化合物，其中，R₁代表：

并且W是O或S，并且

R₁₃和R₁₄各自独立地选自H、烷基、环烷基和烷基-R₈，R₈优选为羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、-O-CO-烷基、-CO-NR₉R₁₀或-CF₃。

优选地，直链或支链的烷基任选地被一个或多个卤素、特别是氟取代。烷基有利地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和异丙基，它们各自任选地被一个或多个卤素、特别是氟取代。当烷基被多于一个氟原子、特别是2个或3个氟原子取代时，氟原子与相同的碳连接。这种氟取代的烷基的实例是三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。

环烷基有利地选自环丙基、环丁基和环戊基。

在具体实施方式中，R₁₃或R₁₄中的一个是H，另一个是如上所定义的烷基或环烷基，更特别地选自甲基、乙基、1,1,1-三氟乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基和环丁基。

根据第五个优选的实施方式，本发明涉及式(I)的化合物，其中，R₁代表

并且，R₁₃是H、烷基、环烷基、苯基、烷基-R₈或-NR₉R₁₀。

优选地，R₁₃是-NR₉R₁₀，其中，R₉和R₁₀与氮原子一起形成3-至6-元环状基团，特别是4-或5-元环状环。

根据第六个优选的实施方式，本发明涉及式(I)的化合物，其中，R₁代表：

并且，R₁₃和R₁₄各自独立地选自H、卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基、环烷基、烷基-R₈、-O-烷基-R₈，或R₁₃和R₁₄可以结合在一起形成3-至6元环。优选地，直链或支链的烷基任选地被一个或多个卤素、特别是氟取代。烷基有利地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和异丙基，它们各自任选地被一个或多个卤素、特别是氟取代。当烷基被多于一个氟原子、特别是2个或3个氟原子取代时，氟原子与相同的碳连接。这种氟取代的烷基的实例是三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。优选的3-至6-元环是环丙烷和环丁烷。

在具体实施方式中，R₁₃或R₁₄中的一个是H，另一个是如上所定义的烷基，更特别是甲基或乙基。在另一个具体实施方式中，R₁₃和R₁₄是如上所定义的烷基，更特别是甲基或乙基。

R₂特别选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、羟乙基、羟基-正丙基、2-吡啶基乙基、苯乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基和2-氯甲基-3-羟基丙基。

其中R₁是式(Ia)的基团的化合物特别选自如下化合物以及这些化合物的药学上可接受的盐：

N-[(E)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

2-[3-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯氧基]乙醇；

N-甲基-N-[(E)-(4-吗啉代苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

N-[(E)-[3-(二甲基氨基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-1,2-苯并噻唑-3-胺；

2-[3-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯基]乙酸甲酯；

N-[(E)-(3-乙氧基-4-氟-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

N-[(E)-(4-氟-3-丙氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

N-[(E)-(4-氟-3-异丙氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

2-[5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-氟-苯氧基]乙醇；

N-[(E)-[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

N-[(E)-[3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-氟-苯甲酰胺；

2-(二甲基氨基)-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯甲酰胺；

[4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯基]甲醇；

2-[4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-N-甲基-乙酰胺；

N-[(E)-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

N-[(E)-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

N-乙基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丙基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

2-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]乙醇；

N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

N-(2-乙氧基乙基)-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

3-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]丙-1-醇；

2-(氯甲基)-3-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]丙-1-醇；

N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-N-(2-苯基乙基)-1,2-苯并噻唑-3-胺；

N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-5-硝基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

N-[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]乙酰胺；

N3-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N3-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3,6-二胺；

3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-醇；

6-苄氧基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

5-乙氧基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-5-异丙氧基-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-5-苯氧基-1,2-苯并噻唑-3-胺；

N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-5-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]-N,N-二甲基-乙酰胺；

6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

6-二乙氧基磷酰基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

[3-[乙基-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[[(E)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

2-[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂硼杂环辛烷-4,8-二酮；

2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂硼杂环辛烷-4,8-二酮；

[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-(2-甲氧基乙基)氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

N-[(E)-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

[3-[环丁基甲基-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[5-氟-3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

N-[(E)-(4-氟-3-甲基磺酰基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

N-[(E)-[3-(二甲基氨基)-4-氟-苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-醇；

[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基甲基硼酸；

5-乙氧基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]硼酸；

[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基甲基硼酸

4-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基]丁-1-醇；

[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丙基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]乙酮；

2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基]乙酰胺；

2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]-N-甲基-乙酰胺；

2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基甲基]-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂硼杂环辛烷-4,8-二酮；

N-[(E)-(4-氟-3-甲基磺酰基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

3-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]-2,2-二甲基-丙-1-醇；

[3-[6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-4,5-二氢-3H-哒嗪-2-基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

3-[6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-3,5-二氢哒嗪-2-基]-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物；

6-二乙氧基膦酰基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺。

其中R₁为式(Ib)的基团的化合物特别选自如下化合物以及这些化合物的药学上可接受的盐：

6-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-4-甲氧基-吡啶-3-醇；

N-[(E)-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺。

其中R₁为式(Ic)基团的化合物特别选自如下化合物以及这些化合物的药学上可接受的盐：

5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮；

5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮；

5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-乙基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮；

[3-[[(E)-(3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-5-基)亚甲基氨基]-(2-甲氧基乙基)氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[[(E)-(3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-5-基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

3,3-二乙基-5-[(E)-[(6-羟基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]吲哚啉-2-酮；

5-[(E)-[(6-乙氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮；

3,3-二乙基-5-[(E)-[异丁基-(6-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]吲哚啉-2-酮；

3,3-二乙基-5-[(E)-[异丁基-(6-异丙氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]吲哚啉-2-酮；

5-[(E)-[(5-乙氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮。

其中R₁是式(Id)的基团的化合物特别选自如下化合物以及这些化合物的药学上可接受的盐：

5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮；

5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮；

5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-丙基-1H-苯并咪唑-2-酮；

5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮；

3-环丙基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮；

3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮；

5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-异丁基-1H-苯并咪唑-2-酮；

5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮；

[3-[异丁基-[(E)-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[[(E)-(3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

3-甲基-5-[(E)-[甲基-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮；

[3-[异丁基-[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

3-[[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-(2-甲氧基乙基)氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-硫酮；

[3-[乙基-[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[[(E)-(3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[[(E)-(3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-乙基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[[(E)-(3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-(2-甲氧基乙基)氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[乙基-[(E)-(3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[[(E)-(3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1-(甲氧基甲基)苯并咪唑-2-酮；

5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1-(甲氧基甲基)苯并咪唑-2-酮；

[3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]2,2-二甲基丙酸甲酯；

[3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]丁酸甲酯；

3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮；

3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1-(乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮；

[3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]N,N-二甲基氨基甲酸甲酯。

其中R₁是式(Ie)的基团的化合物特别选自如下化合物以及这些化合物的药学上可接受的盐：

N-[(E)-(2-氨基噻唑-5-基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

N-甲基-1,1-二氧代-N-[(E)-(2-吡咯烷-1-基噻唑-5-基)亚甲基氨基]-1,2-苯并噻唑-3-胺；

N-甲基-N-[(E)-(2-吗啉代噻唑-5-基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

N-甲基-1,1-二氧代-N-[(E)-(2-苯基噻唑-5-基)亚甲基氨基]-1,2-苯并噻唑-3-胺；

N-[(E)-[2-(氮杂环丁烷-1-基)噻唑-5-基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

N-甲基-N-[(E)-(2-甲基噻唑-5-基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺。

其中R₁为式(If)的基团的化合物特别选自如下化合物以及这些化合物的药学上可接受的盐：

5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-甲基-异吲哚啉-1-酮；

5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3,3-二甲基-异吲哚啉-1-酮；

5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-乙基-亚肼基]甲基]-3,3-二甲基-异吲哚啉-1-酮；

5'-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]螺[环丙烷-1,3'-异吲哚啉]-1'-酮。

在本发明的第六个优选的实施方式中，本发明涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁、R₂、R₄、R₇和R₁₇如上所定义，更特别地，如上所定义的，R₂是直链或支链(C₁-C₄)烷基，R₁是式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)或式(If)的芳基。

在具体的实施方式中，本发明是式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₂和R₇如上所定义，特别是R₂是直链或支链(C₁-C₄)烷基或-烷基-R₈，并且R₇是H，或者R₂和R₇结合在一起形成6元杂环；

R₄是H、烷基或卤素；

R₁₃和R₁₄各自独立地选自H、卤素、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷基-R₈、-O-烷基-R₈、-NR₉R₁₀和-CO-NR₉R₁₀，条件是当R₄是甲氧基时，则R₁₃不是羟基或甲氧基；

R₈是羟基、烷氧基、环烷基或-CF₃，

R₁₇各自独立地为H或烷基，或两个OR₁₇一起形成5-至8-元杂环，例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基、5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基或N-甲基-1,3,6,2-二氧杂硼杂环辛烷-4,8-二酮。

在优选的实施方式中，R₁₇各自为H。

优选地，R₁₃是卤素、烷氧基、烷基或烷氧基烷基羟基，并且R₁₄是H、OH或烷氧基。

卤素基团优选为F，烷氧基优选为甲氧基或乙氧基，烷氧基烷基羟基优选为2-甲氧基-乙氧基。

在另一个具体的实施方式中，本发明是式(IId)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₂是直链或支链(C₁-C₄)烷基或烷基-R₈；

R₁₃和R₁₄各自独立地选自H、烷基、环烷基和烷基-R₈；

R₈是羟基、烷氧基、环烷基或-CF₃；

R₁₇各自为H或烷基，或者两个OR₁₇一起形成5-至8-元杂环，例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基、5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基或N-甲基-1,3,6,2-二氧杂硼杂环辛烷-4,8-二酮。

在优选的实施方式中，R₁₇为H。

R₁₃优选为H。

更优选地，R₁₃为H并且R₁₄是直链或支链(C₁-C₄)烷基或(C₃-C₄)环烷基。

式(IIa)的化合物特别选自如下化合物以及这些化合物的药学上可接受的盐：

3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺；

[3-[乙基-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[[(E)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

2-[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂硼杂环辛烷-4,8-二酮；

2-[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂硼杂环辛烷-4,8-二酮；

[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-(2-甲氧基乙基)氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[环丁基甲基-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[5-氟-3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丙基-氨基]-1,1-二氧代-1-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-4,5-二氢-3H-哒嗪-2-基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸。

式(IId)的化合物特别选自如下化合物以及这些化合物的药学上可接受的盐：

[3-[异丁基-[(E)-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[[(E)-(3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[异丁基-[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

3-[[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-(2-甲氧基乙基)氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-硼酸；

75：[3-[乙基-[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[[(E)-(3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[[(E)-(3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-乙基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[[(E)-(3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-(2-甲氧基乙基)氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[乙基-[(E)-(3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

[3-[[(E)-(3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸。

在本发明的另一个具体的实施方式中，本发明涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁、R₃、R₄、R₅、R₆、R₁₅、R₁₆如上所定义。

在优选的实施方式中，R₁是如上所定义的式Ia的芳基，特别是R₁₃是卤素、烷氧基、烷基或烷氧基烷基羟基，并且R₁₄是H、OH或烷氧基。

卤素基团优选为F，烷氧基优选为甲氧基或乙氧基，烷氧基烷基羟基优选为2-甲氧基-乙氧基。

优选地，R₅是如上所定义的硼酸或硼酸衍生物。

式(III)的化合物特别选自如下化合物以及这些化合物的药学上可接受的盐：

[3-[6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-4,5-二氢-3H-哒嗪-2-基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸；

3-[6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-3,5-二氢哒嗪-2-基]-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物。

本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的至少一种如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的一种。药物组合物及其制备方法在本领域中是公知的。特别地，所述组合物至少包含作为活性成分的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的一种以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

对本发明的药物组合物进行配制，以用于通过常规途径给药，特别是通过口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、透皮、局部或直肠途径给药。特别地，药物组合物的剂型选自于由如下所组成的组：片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂以及口服溶液剂或混悬剂、舌下给药剂型、皮下给药剂型、局部给药剂型、肌内给药剂型、静脉内给药剂型、鼻内给药剂型或眼内给药剂型、以及直肠给药剂型。

此类剂型、赋形剂及其制备方法在本领域中是公知的，例如在(Handbook ofpharmaceutical Excipients，Rowe等，第七版，2012年6月；Rules and Guidance ForPharma Manufacturers and distributors 205,Medecines and Healthcare productsRegulatory Agency，英国伦敦)中描述的。

因此，本发明还涉及如本文所述的式(I)的化合物用于治疗的用途，特别是用于治疗其中YAP定位于肿瘤细胞的细胞核的任何癌症适应症(例如肺癌、甲状腺癌、卵巢癌、结直肠癌、***癌、胰腺癌、食道癌、肝癌、乳腺癌和皮肤癌)的用途，更特别是用于治疗恶性间皮瘤的用途。

本发明还涉及用于对有需要的患者中的癌症进行治疗的方法，该方法包括给予治疗有效剂量的如本文所述的式(I)的化合物，其中，所述癌症是其中YAP定位于肿瘤细胞的细胞核中的任何癌症适应症，诸如肺癌、甲状腺癌、卵巢癌、结直肠癌、***癌、胰腺癌、食道癌、肝癌、乳腺癌和皮肤癌，特别是恶性间皮瘤。

根据式(I)的化合物的活性和患者的体重，技术人员应确定化合物的合适剂量和给药方案。对于成人，这种剂量通常为每天口服5mg至1000mg。通常，医生将根据年龄、体重和对于待治疗对象而言特异性的任何其它因素来确定适当剂量。

在具体的实施方式中，与癌症(特别是恶性间皮瘤)的另外的治疗相结合，一起使用或者单独使用YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂、特别是式(I)的化合物，所述另外的治疗例如手术、化疗(其中用顺铂、卡铂、力比泰(培美曲塞)、吉西他滨和多柔比星进行的化疗)和放疗。

一般合成方案

可以使用方案I-方案VI、方案XVIII、方案XIX中所示的合成转化来制备本发明的化合物。起始原料是商业上可获得的或可通过本文所述的方法(方案VII-方案XVII)、通过文献方法或通过有机化学领域的技术人员公知的方法制备。

在方案I中，步骤a，使处于醇溶液中的醛(商业上可获得或按照方案IX-方案XVII制备)与商业上可获得的肼和有机碱或无机碱(如乙酸钠、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾等)反应(例如，Kurian等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2014，24(17)，41764180；Loghmani-Khouzani等，J.Chem.Res.Syn.，2001，(2)，80-81)。步骤b，在二甲基甲酰胺或其它氯化剂(如五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯)存在下，使糖精类似物(商业上可获得或按照方案VIII制备)与亚硫酰氯反应(例如，Differding等，Hel.Chim.Acta，1989，72(6)，1248-52；Raw等，Tet.Lett.，2011，52(50)，6775-78)。步骤c，可以使用或不使用有机碱或无机碱(例如，Haffner等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2010，20(23)，6989-92；Haffner等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2010，20(23)，6983-88)，使亚肼基衍生物(在步骤a中或按照方案VII获得)和步骤b中获得的3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物类似物一起反应，得到1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基亚肼基衍生物。

方案I

在方案II中，步骤a，可在与方案I步骤c中所述相似的条件下，用肼随氯-糖精(商业上可获得或使用方案I步骤b中所述的转化来制备)进行芳族取代。步骤b，在与方案I步骤a中所述相似的条件下，使步骤a中获得的1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基-肼衍生物与醛(商业上可获得或按照方案IX-方案XVII制备)反应。

方案II

在方案III中，步骤a，在钯催化剂存在下用双频哪醇硼烷进行溴代衍生物(按方案I或方案II制备)的芳族取代(例如，Dzhevakov等，Adv.Synth.Catal.，2016，358(6)，977-983；Burns等，WO 2009/029998)。步骤b，使用丙酮/水中的高碘酸钠，然后用乙腈中的盐酸得到相应的硼酸类似物(例如，Murphy等，Org.Lett.，2007，9(5)，757-760；Tzchucke等，Org.Lett.，2007，9(5)，761-764；Blaquiere等，WO 2015/025025)。步骤c，可以用甲苯中的二醇试剂使硼酸进一步二烷基化(例如，Li等，Org.Proc.Res.Dev.，2016，20(8)，1489-1499；Dastbaravardeh等，Org.Lett.，2012，14(7)，1930-1933)，或者在有或没有脱水剂(如硫酸镁)的情况下，在甲苯和/或二甲基亚砜中，用二酸试剂进行二酰化(例如，Naidu等，WO2014/028384)。步骤d，也可在乙腈中的钯催化剂(如乙酸钯)存在下，用亚磷酸三酯进行溴代衍生物的芳族取代。步骤e，使用三甲基溴硅烷在二氯甲烷中获得相应的膦酸(例如，步骤d和步骤e，Keglevich等，Heteroatom Chem.，2012，23(6)，574-582；Chen等，JACS，2014，136(49)，17337-17342)。

方案III

在方案IV中，步骤a，在钯催化剂(如乙酸钯)、2-(二叔丁基膦基)联苯、磷酸钾存在下，在甲苯中用酚类进行溴衍生物(按照方案I或方案II制备)的芳族取代(例如，Aranyos等，JACS，1999，121(18)，4369-4378)。

方案IV

在方案V中，步骤a，用过氧化氢水解频哪醇硼烷类似物(按照方案III，步骤a制备)，得到相应的酚衍生物(例如，Schumacher等，WO 2007/038367)。步骤b，可使用卤代烷基化剂和无机碱或有机碱(如三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯)进行羟基的烷基化，或者可在三苯基膦和偶氮二甲酸酯试剂(如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯等)存在下通过Mitsunobu反应进行羟基的烷基化。步骤c，叔丁基酯在酸性介质(如三氟乙酸、盐酸等)中水解。步骤d，使用常规偶联剂(诸如邻-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、1-羟基-7-氮杂苯并***、二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-羟基苯并***等)形成酰胺。

方案V

在方案VI中，步骤a，使用公知的还原方法(如催化氢化、铁还原等)还原硝基衍生物(按照方案I或方案II制备)(例如Hudlicky Reductions in Organic Chemistry ACSmonograph 188第二版)。步骤b，在常规偶联剂试剂和有机碱(如二甲基氨基吡啶、三乙胺等)或酸存在下，使用酰氯对苯胺进行酰化(如方案V，步骤d)。

方案VI

在方案VII中，步骤a，使用与方案I步骤a中所述的相似的条件，使叔丁氧基羰基肼与醛(在商业上可获得或按照方案IX-方案XVII制备)缩合。对于存在于R₁上的敏感官能团，可在下一步烷基化之前使用酸可裂解基团进行一些保护步骤(例如Green等，Protectivegroup in organic synthesis，Wiley，第三版)。步骤b，在二甲基甲酰胺中，使用卤代烷基化剂和无机或有机碱(如三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯等)进行烷基化。步骤c，在二噁烷中，使用盐酸获得叔丁基羧基保护基的裂解。

方案VII

方案VIII中描述了糖精制备。步骤a，在甲醇或二氯甲烷中从商业上可获得的苯磺酰氯和氨开始进行磺酰化(例如，Blanchet等，JOC，2007，72(9)，3199-3206；Schneider等，2011，Org.Lett，13(14)，3588-3591)。步骤b，在丙酮中用高锰酸钾进行甲基的氧化(例如，Sam等，JACS，1972，94，4024-4025)。步骤c，使用硫酸环化获得糖精(例如，Perez等，WO2010/100139)。步骤d，也可在四氢呋喃中通过将商业上可获得的2-甲氧基羰基-苯磺酰氯与氨的环化，一步制备糖精衍生物(例如Subramanyam等，U.S.，5306818；Kim等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18(14)，4181-4185)。

方案VIII

方案IX描述了用于制备3-取代的-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛的不同途径。第一种途径，步骤a，在四氢呋喃中，用胺进行商业上可获得的3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯的芳族取代(例如，Liu等，Molecules，2012，17，4545-4559；Zhang等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18(23)，6067-6070)。步骤b，硝基的还原通过在酸性介质中用钯炭催化氢化或铁还原来完成(例如，Bandarage等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2009，19(17)，5191-5194；Mukhina等，Angew.Chem.，Inter.Ed.，2015，54(39)，11516-11520)。步骤c，使用羰基二咪唑，环化获得苯并咪唑酮酯(例如，Zhang等，J.Med.Chem.，2009，52(18)，5703-5711)，该苯并咪唑酮酯可通过商业上可获得的相应的酸的酯化来制备(步骤f)。步骤d，使用公知的还原剂(例如氢化铝锂、硼氢化锂等)进行酯基的还原(例如，Hudlicky，Reductions in OrganicChemistry，ACS专著188，第二版)。步骤e，使用Dess-Martin试剂或重铬酸吡啶盐或Svern反应通过氧化获得醛(例如，Dutta等，美国专利申请公布，20140309427；Tohma等，Adv.Syn.Catal.，2004，346，111-124；Omura等，Tetrahedron，1978，34(11)，1651-1660)。当酯基的存在与R9中的官能团不相容时，使用第二种途径。步骤g，用二异丁基氢化铝在二氯甲烷中进行酯的还原。步骤h，使用常规方法(如在二甲基甲酰胺中的咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷)用叔丁基二甲基甲硅烷基对苄醇进行保护(例如Green等，Protective Group inOrganic Synthesis，Wiley，第三版)。步骤I，使用与步骤a相同的条件进行芳族取代，在该反应期间发生部分甲硅烷基裂解，在步骤j中需要新的保护步骤(使用与步骤h相同的条件)。步骤k，使用与步骤b相同的条件进行硝基官能团的还原。步骤I中的环化使用如步骤c中的羰基二咪唑进行，然后在四氢呋喃中用叔丁基氟化铵将甲硅烷基裂解成苄醇衍生物(步骤m)，将其进一步氧化成醛(步骤e)。

方案IX

在方案X中，步骤a，使用经过充分描述的常规方法(例如Green等，ProtectiveGroup in Organic Synthesis，Wiley，第三版)，用氨基甲酸叔丁酯或对甲氧基苄基对商业上可获得的溴代异吲哚啉-1-酮进行保护。步骤b，两种方法用于烷基化：以六甲基二硅胺基锂作为碱用于与烷基碘的单烷基化(例如，Deniau等，Tetrahedron，2001，57(13)，2581-2588)；以及以氢化钠作为碱用于与烷基碘的二烷基化(例如，Aebi等，WO2016/055394)。步骤c，使用常规描述的方法进行保护基团的裂解。步骤d，用甲基溴化镁、叔丁基锂和二甲基甲酰胺在四氢呋喃中形成醛(例如，Aiguade等，WO 2013/068554)。

方案X

在方案XI中，步骤a，使用充分描述的常规方法，用氨基甲酸叔丁酯对商业上可获得的溴代吲哚啉-1-酮进行保护。步骤b，用烷基碘和氢化钠作为碱进行烷基化(例如，Meerpoel等，WO 2012/084804)，在后处理过程中发生氨基甲酸叔丁酯的裂解。步骤c，使用与方案X步骤d相同的条件形成醛。

方案XI

在方案XII中，步骤a，在二甲基甲酰胺中用卤代烷基化剂和有机碱或无机碱(如三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯等)进行商业上可获得的羟基-苯甲醛的烷基化(例如，Luehr等，Bioorg.Med.Chem.，2010，18(4)，1388-1395；Ebright等，WO 2013/192352)。

方案XII

在方案XII中，步骤a，在硫酸中进行商业上可获得的氰基-苯甲醛的水解(例如，Zil'berman等，Russ.Chem.Rev.，1984，53，900-912)。

方案XIII

在方案XIV中，步骤a，使用常规偶联剂(诸如羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-羟基-7-氮杂苯并***、1-羟基苯并***、邻-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲六氟磷酸盐等)形成酰胺。步骤b，使用与方案X步骤d相同的条件进行甲酰化。

方案XIV

在方案XV中，步骤a，烷基化和酯化均用甲基碘和碳酸钾在二甲基甲酰胺中一步完成。步骤b，在四氯化碳中使用N-溴代琥珀酰亚胺、过氧化苯甲酰进行自由基溴化(例如，Sun等，2008，JOC，73(18)，7361-7364；Baldwin等，WO 2008/156817)。步骤c，在丙酮中用硝酸银进行向醛的转化(例如，Traynelis等，WO 2014/025942)。步骤d，使用公知的方法(在如对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯等酸的存在下的乙二醇)将醛保护为二氧戊环(例如，Green等，Protective Group in Organic Synthesis，Wiley，第3版)。步骤e，使用氢化铝锂作为还原剂进行酯的还原。步骤f，在酸性介质(如：盐酸、对甲苯磺酸吡啶盐等)中回收醛。

方案XV

方案XVI和方案XVII中对吡啶甲醛的制备进行描述。在方案XVI中，步骤a，使用常规方法用苄基溴在碱性介质中进行苄基保护(例如，Green等，Protective Group inOrganic Synthesis，Wiley，第三版)。步骤b，用醇氨溶液进行向吡啶酮的转化(例如，Xie等，Eur.J.Med.Chem.，2016，115，132-140)。步骤c，用三甲基甲硅烷基重氮甲烷进行烷基化(例如，Meyers等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2010，20(5)，1543-1547)。步骤d，使用二氧化锰、Dess-Martin试剂、重铬酸吡啶盐或Svern反应通过氧化获得醛(例如，Timmer等，Chem.Commun.(英国剑桥)，2016，52(83)，12326-12329；Fuchida等，Bul.Chem.Soc.Jp.，2015，88(6)784-791；Garcia等，Chem.Commun.(英国剑桥)，2016，52(58)，9059-9062)。步骤e，通过用钯炭在甲醇中进行催化氢化来进行苄基裂解。

方案XVI

在方案XVII中，步骤a，用氢化铝锂在四氢呋喃中进行还原。步骤b，使用与方案XVI步骤c相同的氧化条件获得醛。

方案XVII

在方案XVIII中，步骤a，在吡啶存在下使用经典条件，用甲氧基甲胺在二氯甲烷中进行Weinreb酰胺的形成。步骤b，使用丁基锂作为碱在THF中由相应的溴代衍生物与Weinreb酰胺获得酮(例如，Goulet等，WO 00/04013)。步骤c，用水合肼在乙醇中环化成四氢哒嗪。步骤d是使用与方案I步骤b和步骤c所述类似的条件进行的一锅法反应，使用三氯氧磷(作为糖精氯化剂)而无任何溶剂。

方案XVIII

在方案XIX中，步骤a，使用苯基溴化镁(由相应的苯基溴与镁屑制备)在THF中进行琥珀酸开环(例如，Sakai等，Chemistry Letters，2015，44(11)，1503-1505)。步骤b，用水合肼在乙醇中环化成四氢哒嗪(例如，Gouault等，Journal of Pharmacy and Pharmacology，2001，53(7)，981-985)。步骤c，使用氢化铝锂在THF中进行还原(例如，Winton等，Journalof Heterocyclic Chemistry，1984，21(3)，889-91)。

方案XIX

在方案XX中，使用常规条件，用烷基溴或烷基氯作为烷基化剂，使用氢化钠作为碱在二甲基甲酰胺中进行苯并咪唑酮的烷基化。

方案XX

缩写

Ac＝乙酰基；AcOH＝乙酸；ACN＝乙腈；Bn＝苄基；Boc＝叔丁氧基羰基；Boc₂O＝二叔丁基二碳酸酯；BSA＝牛血清白蛋白；Bt＝苯并***基；n-BuLi＝正丁基锂；s-BuLi＝仲丁基锂；t-BuLi＝叔丁基锂；Bu₄NBr＝四丁基溴化铵；CaCl₂＝氯化钙；DCM＝二氯甲烷；D₂O＝氘代水；CDCl₃＝氘代氯仿；CDI＝羰基二咪唑；Cs₂CO₃＝碳酸铯；d＝二重峰；dba＝二亚苄基丙酮；DCC＝二环己基碳二亚胺；DCE＝二氯乙烷；DCM＝二氯甲烷；dd＝双二重峰；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯；DIBAL＝二异丁基氢化铝；DIPEA＝二异丙基乙胺；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；dppf＝1,1'-双(二苯基-膦基)二茂铁；EDCI＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；eq＝当量；EtOAc＝乙酸乙酯；Et₂O＝***；EtOH＝乙醇；g＝克；h＝小时；HATU＝O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；HCl＝盐酸；Hz＝赫兹；HOAt＝1-羟基-7-氮杂苯并***；HCOOH＝甲酸；HOBt＝羟基苯并***；HMDS＝1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷；KF＝氟化钾；K₂CO₃＝碳酸钾；KOH＝氢氧化钾；LC/MS＝液相色谱/质谱；LDA＝二异丙基氨基锂；LiAlH₄＝氢化铝锂；LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；m＝多重峰；min＝分钟；MeOH＝甲醇；mg＝毫克；MgSO₄＝硫酸镁；min＝分钟；mmol＝毫摩尔；mp＝熔点；MW＝微波；N＝常规；NaCl＝氯化钠；NaH＝氢化钠；NaHCO₃＝碳酸氢钠；NaBH₃CN＝氰基硼氢化钠；Na₂CO₃＝碳酸钠；NaOH＝氢氧化钠；Na₂SO₄＝硫酸钠；NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺；NH₃＝氨；NH₄Cl＝氯化铵；NMM＝N-甲基吗啉；NMP＝M-甲基吡咯烷酮；NMR＝核磁共振；PBS＝磷酸盐缓冲盐水；PCC＝氯铬酸吡啶盐；PDC＝重铬酸吡啶盐；Pd/C＝钯碳；PdCl₂(dppf)＝二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)；Pd₂(dba)₃＝双(二亚苄基丙酮)钯(0)；Pd(OAc)₂＝乙酸钯(II)；Pd(PPh₃)₄＝四(三苯基膦)钯(0)；Ph＝苯基；ppm＝百万分之一；PPTS＝对甲苯磺酸吡啶盐；PrOH＝丙醇；PSI＝磅/平方英寸；q＝四重峰；quant＝定量；quint＝五重峰；Rt＝保留时间；rt＝室温；s＝单峰；sept＝七重峰；sext＝六重峰；SiO₂＝二氧化硅；SnCl₂＝氯化锡；t＝三重峰；TBAF＝四丁基氟化铵；TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基；TEA＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；TMEDA＝N,N,N',N'-四甲基乙二胺。

一般的

除非另有说明，否则从商业供应商获得的试剂和溶剂无需进一步纯化即可使用。在以下方法中囊括了分析数据。在Bruker Advance光谱仪上记录¹H NMR谱。化学位移以ppm(δ)报告，并使用未氘化的溶剂共振作为内标进行校准。在热台仪(hotstage apparatus)上确定熔点，且未进行修正。

分析方法

实施例1：N-[(E)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

步骤A：3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物

将处于1,4-二噁烷(350ml)中的糖精(70.00g；382.13mmol；1.00当量)、亚硫酰氯(41.58ml；573.19mmol；1.50当量)和催化量的DMF(2.10ml)的混合物在回流下加热24小时。将反应混合物浓缩，用甲苯(200ml)共蒸发4次并干燥，得到3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(77.00g；99％)，无需进一步纯化即可使用。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.19(dd,J＝1.0Hz,J＝7.0Hz,1H)；7.99(m,3H)。

步骤B：1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼

将3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(7.00g；0.03mol；1.00当量)溶解于无水THF(56ml)中，然后滴加到甲基肼(2.22ml；0.04mol；1.20当量)的THF(56ml)溶液中。然后在回流下搅拌反应1小时，将形成的固体过滤。用水对其洗涤并在50℃下真空干燥，作为白色粉末得到1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(5.92g；81％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.97(m,1H),7.93(m,1H),7.77(m,2H),5.61(s,2H),3.43(s,3H)。

步骤C：N-[(E)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

将处于1,4-二噁烷(2ml)中的1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(70.0mg；0.33mmol；1.00当量)和4-氟苯甲醛(54μl；0.50mmol；1.50当量)的混合物在回流下搅拌6小时。将反应冷却至室温并减压浓缩。将残余物溶于少量二噁烷中，过滤固体，用二噁烷洗涤一次，并在50℃下真空干燥，作为白色固体得到N-[(E)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(46.00mg；43.48％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.85(d,J＝7.7Hz,1H)；8.51(s,1H)；8.10(d,J＝7.4Hz,1H)；7.93(m,4H)；7.42(t,J＝8.8Hz,2H)；3.81(s,3H)。

实施例2：2-[3-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯氧基]乙醇

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，70.0mg；0.33mmol；1.00当量)和3-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(82.6mg，0.5mmol，1.5当量)开始制备化合物，作为白色固体得到2-[3-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯氧基]乙醇(24.0mg；20％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.87(m,1H)；8.46(s,1H)；8.09(m,1H)；7.92(m,2H)；7.48(m,2H)；7.42(m,1H)；7.11(m,1H)；4.92(t,J＝5.4Hz,1H)；4.10(t,J＝5.0Hz,2H)；3.80(s,3H)；3.77(q,J＝5.3Hz,2H)。

实施例3：N-甲基-N-[(E)-(4-吗啉代苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，50.0mg；0.24mmol；1.00当量)和4-(4-吗啉基)苯甲醛(49.8mg，0.26mmol，1.10当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到N-甲基-N-[(E)-(4-吗啉代苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(60.0mg；66％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.90(d,J＝7.1Hz,1H)；8.37(s,1H)；8.07(d,J＝7.1Hz,1H)；7.89(m,2H)；7.75(d,J＝8.5Hz,2H)；7.09(d,J＝8.5Hz,2H)；3.79(s,3H)；3.75(t,J＝4.9Hz,4H)；3.27(t,J＝4.9Hz,4H)。熔点：258℃-261℃。

实施例4：N-[(E)-[3-(二甲基氨基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，70.0mg；0.33mmol；1.00当量)和3-(二甲基氨基)苯甲醛(74.2mg；0.50mmol；1.50当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到N-[(E)-[3-(二甲基氨基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并-噻唑-3-胺(49.0mg；42％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.92(dd,J＝2.3Hz,J＝6.3Hz,1H)；8.42(s,1H)；8.09(m,1H)；7.90(m,2H)；7.36(t,J＝7.8Hz,1H)；7.18(m,2H)；6.90(dd,J＝2.3Hz,J＝8.3Hz,1H)；3.79(s,3H)；2.99(s,6H)。

实施例5：N-[(E)-(2-氨基噻唑-5-基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，50.0mg；0.24mmol；1.00当量)和2-氨基噻唑-5-甲醛(36.4mg；0.28mmol；1.2当量)开始制备化合物，作为橙色固体得到N-[(E)-(2-氨基噻唑-5-基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(11.2mg；14％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.74(d,J＝7.5Hz,1H)；8.53(s,1H)；8.07(m,1H)；7.84(m,4H)；7.57(s,1H)；3.73(s,3H)。

实施例6：N-甲基-1,1-二氧代-N-[(E)-(2-吡咯烷-1-基噻唑-5-基)亚甲基氨基]-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，50.0mg；0.24mmol；1.00当量)和2-(1-吡咯烷基)-1,3-噻唑-5-甲醛(51.8mg；0.28mmol；1.20当量)开始制备化合物，作为橙色固体得到N-甲基-1,1-二氧代-N-[(E)-(2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-基)亚甲基氨基]-1,2-苯并噻唑-3-胺(29.0mg；33％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.75(m,1H)；8.56(s,1H)；8.05(m,1H)；7.88(m,2H)；7.74(s,1H)；3.73(s,3H)；3.51(m,4H)；2.02(m,4H)。熔点：205℃-246℃。

实施例7：N-甲基-N-[(E)-(2-吗啉代噻唑-5-基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，50.0mg；0.24mmol；1.00当量)和2-(4-吗啉代)噻唑-5-甲醛(56.3mg；0.28mmol；1.20当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到N-甲基-N-[(E)-(2-吗啉代噻唑-5-基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(61.0mg；66％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.74(m,1H)；8.59(s,1H)；8.05(m,1H)；7.89(m,2H)；7.76(s,1H)；3.75(m,4H)；3.74(s,3H)；3.59(m,4H)。熔点：281℃-300℃。

实施例8：N-甲基-1,1-二氧代-N-[(E)-(2-苯基噻唑-5-基)亚甲基氨基]-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，50.0mg；0.24mmol；1.00当量)和2-苯基-1,3-噻唑-5-甲醛(53.8mg；0.28mmol；1.20当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到N-甲基-1,1-二氧代-N-[(E)-(2-苯基噻唑-5-基)亚甲基氨基]-1,2-苯并噻唑-3-胺(58.0mg；64％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.81(m,1H)；8.77(s,1H)；8.38(s,1H)；8.10(m,3H)；8.03(dt,J＝1.2Hz,J＝7.8Hz,1H)；7.92(dt,J＝1.1Hz,J＝7.7Hz,1H)；7.58(m,3H)；3.80(s,3H)。熔点：271℃-353℃。

实施例9：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-1,2-苯并噻唑-3-胺

步骤A：1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-[2-(2-吡啶基)乙基]肼

使用与实施例1步骤B中所述相同的方法，由3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，200mg；0.99mmol；1.00当量)和2-(2-吡啶基)乙基肼(158mg；1.09mmol；1.10当量)开始制备化合物，作为浅黄色固体得到1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-[2-(2-吡啶基)乙基]肼(144mg；48％)，未经纯化用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ9.00(m,1H)；8.55(d,J＝5.6Hz,1H)；7.93(m,1H)；7.81(m,3H)；7.44(d,J＝7.5Hz,1H)；7.33(t,J＝6.4Hz,1H)；5.73(br s,2H)；4.14(t,J＝7.5Hz,2H)；3.30(t,J＝7.5Hz,2H)。

步骤B：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-[2-(2-吡啶基)乙基]肼(50.0mg；0.17mmol；1.00当量)和4-氟-3-甲氧基苯甲醛(31.0mg；0.2mmol；1.20当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-1,2-苯并噻唑-3-胺(50.0mg；69％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.78(d,J＝7.5Hz,1H)；8.52(m,2H)；8.08(d,J＝7.5Hz,1H)；7.90(m,2H)；7.73(t,J＝7.5Hz 1H)；7.59(d,J＝8.4Hz,1H)；7.40(m,3H)；7.25(m,1H)；4.74(t,J＝7.6Hz,2H)；3.96(s,3H)；3.23(t,J＝7.6Hz,2H)。熔点：211℃-213℃。

实施例10：2-[3-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯基]乙酸甲酯

步骤A：2-(3-乙烯基苯基)乙酸甲酯

在惰性气氛下，将四(三苯基膦)钯(0)(252.2mg；0.22mmol；0.10当量)和三丁基(乙烯基)锡(953μl；3.27mmol；1.50当量)加入到2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(500.0mg；2.18mmol；1.00当量)的甲苯(10ml)溶液中。将反应混合物在回流下搅拌1小时30分钟，然后冷却至室温并浓缩至干。通过色谱法对残余物进行纯化(柱SiO₂ 10g，流速15ml/min，梯度从100％环己烷至75/25环己烷/EtOAc)，作为白色固体得到2-(3-乙烯基苯基)乙酸甲酯(422.0mg；定量)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.36(m,2H)；7.29(m,1H)；7.17(m,1H)；6.72(dd,J＝10.9Hz,J＝17.7Hz,1H)；5.82(dd,J＝1.0Hz,J＝17.7Hz,1H)；5.26(dd,J＝1.0Hz,J＝10.9Hz,1H)；3.68(s,2H)；3.62(s,3H)。

步骤B：2-[3-(1,2-二羟乙基)苯基]乙酸甲酯

将AD-Mix-α(4.00g)加入到处于叔丁醇(4.20ml)和水(4.20ml)的混合物中的2-(3-乙烯基苯基)乙酸甲酯(422.0mg；2.39mmol；1.00当量)的溶液中。然后将反应在室温下搅拌16小时。加入亚硫酸钠(4.27g；33.84mmol；14.13当量)并将反应搅拌1小时。然后加入水和EtOAc。回收有机层，水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过色谱法(柱SiO₂ 25g，流速25ml/min，梯度从100％环己烷至50/50环己烷/EtOAc)对残余物进行纯化，作为黄色油状物得到2-[3-(1,2-二羟乙基)苯基]乙酸甲酯(245.0mg；49％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.24(m,3H)；7.12(td,J＝1.8Hz,J＝6.4Hz,1H)；5.22(d,J＝4.3Hz,1H)；4.70(t,J＝5.8Hz,1H)；4.50(dt,J＝4.3Hz,J＝5.9Hz,1H)；3.65(s,2H)；3.61(s,3H)；3.41(t,J＝5.9Hz,2H)。

步骤C：2-(3-甲酰基苯基)乙酸甲酯

将偏高碘酸钠(498.5mg；2.33mmol；2.00当量)加入到处于水(5.90ml)和丙酮(11.70ml)中的2-[3-(1,2-二羟乙基)苯基]乙酸甲酯(245.0mg；1.17mmol；1.00当量)的溶液中。使反应在室温下搅拌1小时，并通过加入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭。将混合物用EtOAc稀释，回收有机层。水层用EtOAc萃取两次，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩，作为无色油状物得到2-(3-甲酰基苯基)乙酸甲酯(220.0mg；定量)，未经纯化用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.01(s,1H),7.83(m,2H)；7.60(m,2H)；3.83(s,2H)；3.63(s,3H)。

步骤D：2-[3-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯基]乙酸甲酯

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，79.0mg；0.37mmol；1.00当量)和2-(3-甲酰基苯基)乙酸甲酯(100.0mg；0.56mmol；1.50当量)开始制备化合物，作为米色固体得到2-[3-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯基]乙酸甲酯(70.0mg；49％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.89(m,1H)；8.48(s,1H)；8.09(m,1H)；7.93(m,2H)；7.81(s,1H)；7.79(td,J＝1.1Hz,J＝7.7Hz,1H)；7.53(t,J＝7.6Hz,1H)；7.44(td,J＝1.3Hz,J＝7.5Hz,1H)；3.84(s,2H)；3.81(s,3H)；3.66(s,3H)。

实施例11：N-[(E)-(3-乙氧基-4-氟-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

步骤A：3-乙氧基-4-氟-苯甲醛

向4-氟-3-羟基苯甲醛(100.00mg；0.71mmol；1.00当量)的DMF(2.00ml)溶液中加入溴乙烷(213μl；2.85mmol；4.00当量)，接着加入碳酸钾(493.2mg；3.57mmol；5.00当量)。将混合物在65℃下加热3小时30分钟，并冷却至室温。加入水，混合物用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过色谱法(柱SiO₂ 5g，流速15ml/min，梯度从100％环己烷至80/20环己烷/EtOAc)对残余物进行纯化，作为无色油状物得到3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(108.70mg；91％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ9.94(s,1H)；7.63(dd,J＝1.9Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.57(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.6Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.47(dd,J＝8.1Hz,J＝10.9Hz,1H)；4.21(q,J＝7.0Hz,2H)；1.38(t,J＝7.0Hz,3H)。

步骤B：N-[(E)-(3-乙氧基-4-氟-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，100.0mg；0.47mmol；1.00当量)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(105.0mg；0.62mmol；1.32当量)开始制备化合物，作为白色固体得到N-[(E)-(3-乙氧基-4-氟-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(100.0mg；58％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.60(m,1H)；8.46(s,1H)；8.09(m,1H；7.91(m,2H)；7.62(dd,J＝1.8Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.47(ddd,J＝2.2Hz,J＝4.6Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.41(dd,J＝8.1Hz,J＝10.8Hz,1H)；4.24(q,J＝6.9Hz,2H)；3.79(s,3H)；1.42(t,J＝6.9Hz,3H)。熔点：190℃-212℃。

实施例12：N-[(E)-(4-氟-3-丙氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

步骤A：4-氟-3-丙氧基-苯甲醛

使用与实施例11步骤A中所述相同的方法，由4-氟-3-羟基苯甲醛(100.00mg；0.71mmol；1.00当量)和溴丙烷(260μl；2.85mmol；4.00当量)开始制备化合物，作为无色油状物得到4-氟-3-丙氧基-苯甲醛(106.8mg；82％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ9.94(s,1H)；7.64(dd,J＝1.9Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.57(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.8Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.47(dd,J＝8.3Hz,J＝11.1Hz,1H)；4.10(t,J＝6.5Hz,2H)；1.78(sext,J＝7.1Hz,2H)；1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。

步骤B：N-[(E)-(4-氟-3-丙氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，100.0mg；0.47mmol；1.00当量)和4-氟-3-丙氧基-苯甲醛(103.0mg；0.57mmol；1.20当量)开始制备化合物，作为白色固体得到N-[(E)-(4-氟-3-丙氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(122.8mg；69％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.85(m,1H)；8.46(s,1H)；8.10(m,1H)；7.91(m,2H)；7.63(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.47(ddd,J＝1.8Hz,J＝4.4Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.41(dd,J＝8.6Hz,J＝11.0Hz,1H)；4.14(t,J＝6.6Hz,2H)；3.79(s,3H)；1.82(sext,J＝7.1Hz,2H)；1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。熔点：178℃-191℃。

实施例13：N-[(E)-(4-氟-3-异丙氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

步骤A：4-氟-3-异丙氧基-苯甲醛

使用与实施例11步骤A中所述相同的方法，由4-氟-3-羟基苯甲醛(100.00mg；0.71mmol；1.00当量)和2-溴丙烷(268μl；2.85mmol；4.00当量)开始制备化合物，作为无色油状物得到4-氟-3-异丙氧基-苯甲醛(84.6mg；65％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ9.93(s,1H)；7.66(dd,J＝1.9Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.55(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.8Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.46(dd,J＝8.4Hz,J＝11.1Hz,1H)；4.77(sept,J＝6.0Hz,1H)；1.32(d,J＝6.1Hz,6H)。

步骤B：N-[(E)-(4-氟-3-异丙氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例1步骤C中详述的相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，85.0mg；0.40mmol；1.00当量)和4-氟-3-异丙氧基-苯甲醛(81.0mg；0.44mmol；1.10当量)开始制备化合物，作为白色固体得到N-[(E)-(4-氟-3-异丙氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(40.6mg；27％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.83(m,1H)；8.46(s,1H)；8.10(m,1H)；7.90(m,2H)；7.63(dd,J＝1.8Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.47(ddd,J＝1.8Hz,J＝4.4Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.41(dd,J＝8.6Hz,J＝11.0Hz,1H)；4.74(sept,J＝6.1Hz,1H)；3.79(s,3H)；1.38(d,J＝5.9Hz,6H)。熔点：222℃-235℃。

实施例14：2-[5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-氟-苯氧基]乙醇

步骤A：4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苯甲醛

使用与实施例11步骤A中所述相同的方法，由4-氟-3-羟基苯甲醛(100.0mg；0.71mmol；1.00当量)和2-溴乙醇(203μl；2.85mmol；4.00当量)开始制备化合物，作为无色油状物得到4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(116.4mg；89％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ9.94(s,1H)；7.67(dd,J＝1.8Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.58(ddd,J＝1.7Hz,J＝4.8Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.48(dd,J＝8.1Hz,J＝11.2Hz,1H)；4.96(t,J＝5.4Hz,1H)；4.16(t,J＝4.8Hz,2H)；3.76(q,J＝5.1Hz,2H)。

步骤B：2-[5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-氟-苯氧基]乙醇

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，100.0mg；0.47mmol；1.00当量)和4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(110.0mg；0.60mmol；1.26当量)开始制备化合物，作为橙色固体得到2-[5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-氟-苯氧基]乙醇(100.4mg；56％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.86(m,1H)；8.46(s,1H)；8.09(m,1H)；7.90(m,2H)；7.68(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.47(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.4Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.41(dd,J＝8.6Hz,J＝11.2Hz,1H)；5.00(t,J＝5.4Hz,1H)；4.20(t,J＝5.0Hz,2H)；3.81(q,J＝4.8Hz,2H)；3.79(s,3H)。熔点：209℃-222℃。

实施例15：N-[(E)-[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

步骤A：4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛

使用与实施例11步骤A中所述相同的方法，由4-氟-3-羟基苯甲醛(100.0mg；0.71mmol；1.00当量)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(272μl；2.85mmol；4.00当量)开始制备化合物，作为无色油状物得到4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(120.4mg；85％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ9.94(s,1H)；7.67(dd,J＝1.8Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.59(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.8Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.49(dd,J＝8.1Hz,J＝11.1Hz,1H)；4.27(m,2H)；3.71(m,2H)；3.32(s,3H)。

步骤B：N-[(E)-[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，100.0mg；0.47mmol；1.00当量)和4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(115.0mg；0.58mmol；1.23当量)开始制备化合物，作为白色固体得到N-[(E)-[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(113.5mg；61％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.86(m,1H)；8.45(s,1H)；8.10(m,1H)；7.90(m,2H)；7.66(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.48(ddd,J＝1.8Hz,J＝4.4Hz,J＝8.6Hz,1H)；7.42(dd,J＝8.6Hz,J＝11.0Hz,1H)；4.30(m,2H)；3.79(s,3H)；3.75(m,2H)；3.32(s,3H)。熔点：187℃-197℃。

实施例16：N-[(E)-[3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

步骤A：3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛

使用与实施例11步骤A中所述相同的方法，由3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛(100.0mg；0.59mmol；1.00当量)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(224μl；2.35mmol；4.00当量)开始制备化合物，作为无色油状物得到3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(112.3mg；84％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ9.88(d,J＝1.7Hz,1H)；7.44(m,2H)；4.24(m,2H)；3.91(s,3H)；3.60(m,2H)；3.27(s,3H)。

步骤B：N-[(E)-[3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，100.0mg；0.47mmol；1.00当量)和3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(110.0mg；0.48mmol；1.02当量)开始制备化合物，作为白色固体得到N-[(E)-[3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(114.4mg；57％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.83(m,1H)；8.42(s,1H)；8.09(m,1H)；7.92(m,2H)；7.38(t,J＝1.5Hz,1H)；7.33(dd,J＝1.9Hz,J＝10.9Hz,1H)；4.19(m,2H)；3.94(s,3H)；3.78(s,3H)；3.62(m,2H)；3.29(s,3H)。熔点：135℃-144℃。

实施例17：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-氟-苯甲酰胺

步骤A：2-氟-5-甲酰基-苯甲酰胺

将处于硫酸(10.00ml)中的2-氟-5-氰基苯甲醛(1.00g；6.71mmol；1.00当量)在100℃加热1小时。冷却至室温后，将混合物用冰冷的水稀释，过滤，用水洗涤固体，然后在50℃下真空干燥。然后用AcOEt萃取滤液，用饱和NaHCO₃和盐水洗涤有机层，用MgSO₄干燥，浓缩至干，得到第二固体。将两个固体合并，作为米色固体得到2-氟-5-甲酰基-苯甲酰胺(1.01g；90％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.02(s,1H)；8.21(dd,J＝2.2Hz,J＝7.0Hz,1H)；8.07(ddd,J＝2.2Hz,J＝5.0Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.91(br s,1H)；7.80(br s,1H)；7.53(dd,J＝8.5Hz,J＝10.2Hz,1H)。

步骤B：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-氟-苯甲酰胺

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，1.05g；4.97mmol；1.00当量)和3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(1.00g；5.96mmol；1.20当量)开始制备化合物，作为白色固体得到5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-氟-苯甲酰胺(1.56g；87％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.84(m,1H)；8.55(s,1H)；8.16(dd,J＝2.2Hz,J＝7.0Hz,1H)；8.11(m,1H)；8.06(ddd,J＝2.3Hz,J＝4.8Hz,J＝8.7Hz,1H)；7.89(m,3H)；7.78(br s,1H)；7.49(dd,J＝8.6Hz,J＝10.1Hz,1H)；3.80(s,3H)。

实施例18：2-(二甲基氨基)-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯甲酰胺

步骤A：2-(二甲基氨基)-5-甲酰基-苯甲酰胺

使用与实施例17步骤A中所述相同的方法，由2-(二甲基氨基)-5-氰基苯甲醛(200.0mg；1.15mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到2-(二甲基氨基)-5-甲酰基-苯甲酰胺(106.6mg；48％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ9.73(s,1H)；7.88(br s,1H)；7.77(m,1H)；7.73(m,1H)；7.43(br s,1H)；6.96(d,J＝8.8Hz,1H)；2.97(s,6H)。

步骤B：2-(二甲基氨基)-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯甲酰胺

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，97.1mg；0.46mmol；1.00当量)和2-(二甲基氨基)-5-甲酰基-苯甲酰胺(106.0mg；0.55mmol；1.20当量)开始制备化合物，作为橙色固体得到2-(二甲基氨基)-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯甲酰胺(154.0mg；87％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.91(m,1H)；8.42(s,1H)；8.07(m,1H)；8.01(br s,1H)；7.88(m,3H)；7.82(dd,J＝2.2Hz,J＝8.6Hz,1H)；7.47(br s,1H)；7.09(d,J＝8.8Hz,1H)；3.78(s,3H)；2.91(s,6H)。

实施例19：[4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯基]甲醇

步骤A：2-甲氧基-4-甲基-苯甲酸甲酯

将碳酸钾(817.5mg；5.92mmol；3.00当量)加入到4-甲基水杨酸(300.0mg；1.97mmol；1.00当量)的DMF(6.00ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌10分钟。然后，加入甲基碘(368μl；5.92mmol；3.00当量)并将混合物在室温下搅拌19小时。然后用EtOAc对混合物进行萃取，并将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，作为橙色油状物得到2-甲氧基-4-甲基-苯甲酸甲酯(330.3mg；93％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.57(d,J＝7.9Hz,1H)；6.97(s,1H)；6.83(m,1H)；3.80(s,3H)；3.75(s,3H)；2.35(s,3H)。

步骤B：4-(二溴甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯

将N-溴代琥珀酰亚胺(738.3mg；4.15mmol；2.30当量)和过氧化苯甲酰(21.8mg；0.09mmol；0.05当量)加入到2-甲氧基-4-甲基-苯甲酸甲酯(325.0mg；1.80mmol；1.00当量)的四氯化碳(18.20ml)溶液中。将反应在80℃下搅拌20小时30分钟，然后冷却至室温，过滤并用DCM洗涤固体。滤液用水稀释并用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用饱和硫代硫酸钠、水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，作为橙色树脂状物得到4-(二溴甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(604.7mg；99％)，不经纯化直接用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.70(d,J＝8.1Hz,1H)；7.38(s,1H)；7.35(d,J＝1.7Hz,1H)；7.29(dd,J＝1.7Hz,J＝8.0Hz,1H)；3.86(s,3H)；3.80(s,3H)。

步骤C：4-甲酰基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯

将硝酸银(607.1mg；3.57mmol；2.00当量)加入到4-(二溴甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(604.0mg；1.79mmol；1.00当量)的丙酮(4.00ml)和水(1.00ml)的溶液中。然后将混合物在室温下在黑暗中搅拌2小时30分钟。将其过滤并将固体用EtOAc洗涤。将滤液用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤两次，经MgSO₄干燥并浓缩。通过色谱法(柱SiO₂ 25g，流速25ml/min，梯度从100％环己烷至80/20环己烷/EtOAc)对残余物进行纯化，作为无色油状物得到4-甲酰基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(200.1mg；52％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.05(s,1H)；7.81(d,J＝7.6Hz,1H)；7.63(d,J＝1.2Hz,1H)；7.57(dd,J＝1.4Hz,J＝7.7Hz,1H)；3.91(s,3H)；3.83(s,3H)。

步骤D：4-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯

将原甲酸三乙酯(165μl；0.99mmol；1.10当量)和苯基三甲基三溴化铵(16.9mg；0.05mmol；0.05当量)加入到4-甲酰基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(175.0mg；0.90mmol；1.00当量)的乙二醇(201μl；3.60mmol；4.00当量)悬浮液中。然后将混合物在室温下搅拌4小时。加入饱和NaHCO₃和EtOAc，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，作为淡黄色油状物得到4-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(202.0mg；94％)，不经纯化直接用于下一步骤。

步骤E：[4-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇

在0℃下，将LiAlH₄(63.7mg；1.68mmol；2.00当量)分批加入到4-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(200.0mg；0.84mmol；1.00当量)的THF(3.00ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下加入格芳伯氏盐(Glauber's salt)(500.0mg)并将混合物在室温下搅拌过夜。将其过滤并依次用THF和EtOAc洗涤固体。将滤液浓缩，并通过色谱法(柱SiO₂ 10g，流速15ml/min，梯度从100％环己烷至60/40环己烷/EtOAc)对残余物进行纯化，作为无色树脂状物得到[4-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇(79.3mg；45％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.37(d,J＝7.6Hz,1H)；7.01(dd,J＝1.4Hz,J＝7.7Hz,1H)；6.96(d,J＝1.5Hz,1H)；5.70(s,1H)；5.01(t,J＝5.6Hz,1H)；4.48(d,J＝5.4Hz,2H)；4.05(m,2H)；3.95(m,2H)；3.78(s,3H)。

步骤F：4-(羟甲基)-3-甲氧基-苯甲醛

将[4-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇(75.0mg；0.36mmol；1.00当量)在MeOH(4.00ml)和HCl(1.00ml)的混合物中的溶液在室温下搅拌40分钟。蒸发MeOH，残余物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，作为白色固体得到4-(羟甲基)-3-甲氧基-苯甲醛(49.3mg；83％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ9.97(s,1H)；7.63(m,1H)；7.56(dd,J＝1.3Hz,J＝7.6Hz,1H)；7.40(d,J＝1.3Hz.1H)；5.27(t,J＝5.6Hz,1H)；4.56(d,J＝5.3Hz,2H)；3.86(s,3H)。

步骤G：[4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯基]甲醇

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，47.7mg；0.23mmol；1.00当量)和4-(羟甲基)-3-甲氧基-苯甲醛(45.0mg；0.27mmol；1.20当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到[4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯基]甲醇(61.6mg；76％)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.91(d,J＝7.5Hz,1H)；8.47(s,1H)；8.09(m,1H)；7.92(m,2H)；7.56(d,J＝7.5Hz,1H)；7.48(dd,J＝1.3Hz,J＝7.7Hz,1H)；7.43(t,J＝1.1Hz,1H)；5.18(t,J＝5.6Hz,1H)；4.56(d,J＝5.7Hz,2H)；3.90(s,3H)；3.80(s,3H)。

实施例20：2-[4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-N-甲基-乙酰胺

步骤A：2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-乙酰胺

将2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)乙酸(200.0mg；0.78mmol；1.0当量)溶于NMP(3.00ml)中，然后加入MeNH₂溶液(2M MeOH溶液，3.88ml；7.75mmol；9.93当量)和DIPEA(276μL；1.55mmol；2.00当量)，随后分批加入丙基膦酸酐(50％THF溶液，1.19ml；1.94mmol；2.49当量)。将混合物在室温下搅拌5小时，然后倒入水中并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物在水中研磨并过滤，作为白色固体得到2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-乙酰胺(99.0mg；50％)，不经纯化直接用于下一步骤。LC/MS(方法B)：Rt＝2.24min；MS：m/z＝258-260[M+H]⁺

步骤B：2-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-乙酰胺

在-78℃下，向2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-乙酰胺(95.0mg；0.37mmol；1.00当量)的无水THF(1.00ml)溶液中加入甲基溴化镁(3M***溶液，132μL；1.10mmol；2.97当量)。1小时后，以保持内部反应温度低于-50℃阈值的速度加入无水THF(4.00ml)。然后将反应冷却至-78℃，并逐滴加入叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，864μL；1.47mmol；3.97当量)。30分钟后，加入DMF(143μL；1.84mmol；4.97当量)，并将反应物在室温下搅拌12小时。将其用水淬灭并在除去挥发物后，将含水性残余物用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并在真空下浓缩，作为黄色固体得到2-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-乙酰胺(76.0mg；定量)，未经纯化直接用于下一步骤。LC/MS(方法B)：Rt＝1.60min；MS：m/z＝208[M+H]⁺

步骤C：2-[4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-N-甲基-乙酰胺

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，41.0mg；0.19mmol；1.00当量)和2-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-乙酰胺(40.0mg；0.19mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为淡黄色固体得到2-[4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-N-甲基-乙酰胺(28.0mg；36％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.90(d,J＝7.5Hz,1H)；8.46(s,1H)；8.09(d,J＝7.0Hz,1H)；7.87(m,3H)；7.39(m,3H)；3.88(s,3H)；3.80(s,3H)；3.45(s,2H)；2.59(d,J＝4.6Hz,3H)。熔点：228℃-231℃。

实施例21：N-[(E)-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

步骤A：N-[(E)-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]甲胺

将乙酸钠(22.8mg；0.28mmol；1.00当量)和甲基肼(15μL；0.28mmol；1.00当量)加入到4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(50.0mg；0.28mmol；1.00当量)的乙醇(1.00ml)溶液中。将混合物在80℃下用微波辐射加热5分钟。然后将混合物在真空下浓缩，作为白色固体得到N-[(E)-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]甲胺(57.0mg；99％)，不经纯化直接用于下一步骤。LC/MS(方法A)：Rt＝1.13min；MS：m/z＝209[M+H]⁺

步骤B：N-[(E)-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

将N-[(E)-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]甲胺(57.0mg；0.27mmol；1.00当量)悬浮于THF(3.00ml)中。加入3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，55.2mg；0.27mmol；1.00当量)，并将混合物在回流下搅拌2小时。然后将混合物冷却至室温并过滤固体。将固体用THF和水洗涤，并在真空下干燥，作为白色固体得到N-[(E)-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(68.0mg；67％)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.89(m,1H)；8.43(s,1H)；8.07(m,1H)；7.92(m,2H)；7.83(m,2H)；7.13(m,2H)；4.19(m,2H)；3.79(s,3H)；3.70(m,2H)；3.33(s,3H)。熔点：206℃。

实施例22：N-[(E)-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

步骤A：N-[(E)-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]甲胺

使用与实施例21步骤A中所述相同的方法，由3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(50.0mg；0.28mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到N-[(E)-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]甲胺(57.0mg；99％)，不经纯化直接用于下一步骤。LC/MS(方法A)：Rt＝1.40min；MS：m/z＝209[M+H]⁺

步骤B：N-[(E)-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，55.2mg；0.27mmol；1.00当量)和N-[(E)-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]甲胺(57.0mg；0.27mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到N-[(E)-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(56.0mg；55％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.87(m,1H)；8.44(s,1H)；8.09(m,1H)；7.92(m,2H)；7.48(m,2H)；7.41(d,J＝2.2Hz,1H)；7.13(m,1H)；4.20(m,2H)；3.80(s,3H)；3.72(m,2H)；3.33(s,3H)。熔点：170℃。

实施例23：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮

步骤A：3-(甲基氨基)-4-硝基-苯甲酸甲酯

然后将甲胺(2.00mol/l的THF溶液，99.43ml；198.86mmol；2.00当量)滴加到3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(19.80g；99.43mmol；1.00当量)的THF(100.00ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入饱和NaHCO₃溶液，浓缩THF。用EtOAc将残余物稀释。回收有机层，用饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，作为橙色粉末得到3-(甲基氨基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(20.80g；定量)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.22(d,J＝8.8Hz,1H)；7.56(d,J＝1.7Hz,1H)；7.25(dd,J＝1.6Hz,J＝8.7Hz,1H)；3.95(s,3H)；3.09(d,J＝5.1Hz,3H)。

步骤B：4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸甲酯

将3-(甲基氨基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(20.80g；98.96mmol；1.00当量)溶解于EtOAc(350.00ml)和THF(350.00ml)中。然后，加入10％Pd/C(4.21g；39.58mmol；0.40当量)并将混合物在室温下在氢气气氛(1atm)下搅拌13小时。过滤混合物，用EtOAc和THF洗涤Pd残余物，真空浓缩，作为棕色粉末得到4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(17.80g；定量)，不经纯化直接用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.16(dd,J＝1.9Hz,J＝8.0Hz,1H)；6.92(d,J＝2.0Hz,1H)；6.53(d,J＝8.1Hz,1H)；5.34(s,2H)；4.79(q,J＝4.8Hz,1H)；3.73(s,3H),2.74(d,J＝5.0Hz,3H)。

步骤C：3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯

将1,1'-羰基二咪唑(19.22g；0.12mol；1.20当量)加入到4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(17.80g；0.10mol；1.00当量)的THF(750.00ml)溶液中，将混合物在回流下搅拌8小时。将混合物浓缩至干。将残余物溶于1N HCl中，过滤，用水洗涤固体直至滤液的pH为中性。将固体真空干燥，再次用***洗涤，再次在真空下干燥，作为白色固体得到3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(15.60g；77％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.27(br s,1H)；7.69(dd,J＝1.6Hz,J＝8.2Hz,1H)；7.63(d,J＝1.5Hz,1H)；7.07(d,J＝8.3Hz,1H)；3.84(s,3H)；3.33(s,3H)。

步骤D：5-(羟甲基)-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮

将3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(16.00g；0.08mol；1.00当量)分批加入到LiAlH₄(4.42g；116.39mmol；1.50当量)的THF(300.00ml)悬浮液中。将混合物在室温下搅拌15小时。通过分批加入格芳伯氏盐(20.00g)缓慢淬灭混合物。然后，将混合物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，作为灰色粉末得到5-(羟甲基)-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(3.00g；22％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.75(br s,1H)；7.03(m,1H)；6.92(m,2H)；5.10(br t,J＝5.0Hz,1H)；4.49(d,J＝3.6Hz,2H)；3.26(s,3H)。

步骤E：3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛

将5-(羟基甲基)-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(3.00g；16.84mmol；1.00当量)溶于DCM(75.00ml)，逐滴加入戴斯马丁氧化剂(15％w/w，处于DCM中，70.00ml；33.67mmol；2.00当量)。将混合物在室温下搅拌16小时。逐滴加入饱和NaHCO₃溶液，水层用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过色谱法(柱SiO₂ 340g，流速100ml/min，梯度从100％DCM至90/10DCM/MeOH)对残余物进行纯化，作为粉红色固体得到3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(1.88g；63％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.36(br s,1H)；9.91(s,1H)；7.63(dd,J＝1.5Hz,J＝7.9Hz,1H)；7.59(d,J＝1.3Hz,1H)；7.16(d,J＝7.9Hz,1H)；3.34(s,3H)。

步骤F：N-[(E)-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯

将氨基甲酸叔丁酯(7.17g；54.25mmol；1.00当量)加入到3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(10.18g；54.89mmol；1.02当量)的EtOH悬浮液(179.00ml)中。将混合物在室温下搅拌44小时，然后在真空下浓缩，作为橙色固体得到N-[(E)-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(16.06g；定量)，不经纯化直接用于下一步骤。¹HNMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.01(s,1H)；10.78(br s,1H)；8.00(s,1H)；7.32(s,1H)；7.21(dd,J＝1.2Hz,J＝8.0Hz,1H)；6.99(d,J＝8.1Hz,1H)；3.30(s,3H)；1.47(s,9H)。

步骤G：5-[(E)-(叔丁氧基羰基亚肼基)甲基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯

将碳酸铯(27.00g；82.87mmol；1.50当量)加入到N-[(E)-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(16.06g；55.31mmol；1.00当量)的DMF(240.00ml)溶液中，随后加入二碳酸二叔丁酯(17.00ml；79.45mmol；1.44当量)。然后将反应在室温下搅拌2小时。加入水，将得到的水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，作为橙色油状物得到5-[(E)-(叔丁氧基羰基亚肼基)甲基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(41.47g；定量)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.92(br s,1H)；8.03(s,1H)；7.71(d,J＝8.3Hz,1H)；7.36(m,2H)；3.33(s,3H)；1.60(s,9H)；1.48(s,9H)。

步骤H：5-[(E)-[叔丁氧基羰基(异丁基)亚肼基]甲基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯

将碳酸铯(54.08g；165.97mmol；3.00当量)加入到5-[(E)-(叔丁氧基羰基亚肼基)甲基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(21.60g；55.32mmol；1.00当量)的DMF(300.00ml)溶液中，然后加入1-溴-2-甲基丙烷(9.02ml；82.98mmol；1.50当量)。然后使反应在80℃下搅拌3小时，并冷却至室温。加入水，水层用EtOAc萃取一次。将有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过色谱法(柱SiO₂ 750g，流速200ml/min，梯度从100％环己烷至60/40环己烷/EtOAc)对残余物进行纯化，作为白色固体得到5-[(E)-[叔丁氧基羰基(异丁基)亚肼基]甲基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(9.50g；39％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.01(s,1H)；7.72(m,1H)；7.47(m,2H)；3.70(d,J＝7.4Hz,2H)；3.31(s,3H)；2.00(m,1H)；1.60(s,9H)；1.50(s,9H)；0.89(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤I：5-[(E)-(异丁基亚肼基)甲基]-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮

在室温下，将5-[(E)-[叔丁氧基羰基(异丁基)亚肼基]甲基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(9.50g；21.27mmol；1.00当量)的4.0M HCl溶液在1,4-二噁烷(114.00ml)中搅拌15分钟。真空浓缩反应物，作为橙色糊状物得到5-[(E)-(异丁基亚肼基)甲基]-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(5.24g；定量)，不经净化直接用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.25(s,1H)；8.62(s,1H)；7.63(m,1H)；7.46(s,1H)；7.39(dd,J＝1.5Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.08(d,J＝8.1Hz,1H)；3.32(s,3H)；3.09(d,J＝6.9Hz,2H)；2.10(sept,J＝6.8Hz,J＝13.5Hz,1H)；1.01(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤J：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，4.29g；21.27mmol；1.00当量)和5-[(E)-(异丁基亚肼基)甲基]-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(5.24g；21.27mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(6.45g；72％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.21(s,1H)；8.88(d,J＝7.5Hz,1H)；8.58(s,1H)；8.08(m,1H)；7.91(m,2H)；7.58(dd,J＝1.5Hz,J＝7.9Hz,1H)；7.57(s,1H)；7.16(d,J＝7.9Hz,1H)；4.29(d,J＝7.7Hz,2H)；3.37(s,7H)；2.27(sept,J＝7.3Hz,1H)；0.99(d,J＝6.6Hz,6H)。熔点：263℃-287℃。

实施例24：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮

步骤A：3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯

将硫酸(24μl；0.44mmol；0.30当量)加入到3-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸(300.0mg；1.45mmol；1.00当量)的MeOH(3.00ml)悬浮液中。将混合物在回流下搅拌24小时并冷却至室温。将形成的沉淀过滤，用水洗涤并在真空下干燥，作为白色固体得到3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(231.6mg；72％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.27(s,1H)；7.69(dd,J＝1.6Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.66(m,1H)；7.08(d,J＝8.1Hz,1H)；3.88(q,J＝7.1Hz,2H)；3.84(s,3H)；1.20(t,J＝7.1Hz,3H)。

步骤B：3-乙基-5-(羟甲基)-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例23步骤D中所述相同的方法，由3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(300.0mg；1.36mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到3-乙基-5-(羟甲基)-1H-苯并咪唑-2-酮(234.0mg；89％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.72(s,1H)；7.07(s,1H)；6.92(m,2H)；5.09(t,J＝5.7Hz,1H)；4.49(d,J＝5.7Hz,2H)；3.80(q,J＝7.2Hz,2H)；1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤C：3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛

使用与实施例23步骤E中所述相同的方法，由3-乙基-5-(羟甲基)-1H-苯并咪唑-2-酮(234.0mg；1.22mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(170.0mg；73％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.39(s,1H)；9.91(s,1H)；7.64(s,1H)；7.62(dd,J＝1.5Hz,J＝7.8Hz,1H)；7.17(d,J＝7.8Hz,1H)；3.90(q,J＝7.1Hz,2H)；1.22(t,J＝7.1Hz,3H)。

步骤D：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，50.0mg；0.26mmol；1.00当量)和3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(55.5mg；0.26mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮(65.8mg；65％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.19(s,1H)；8.92(m,1H)；8.50(s,1H)；8.09(m,1H)；7.90(m,2H)；7.59(s,1H)；7.56(dd,J＝1.3Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.16(d,J＝8.1Hz,1H)；3.92(t,J＝7.3Hz,2H)；3.81(s,3H)；1.29(t,J＝7.3Hz,3H)。熔点：258℃-294℃。

实施例25：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-丙基-1H-苯并咪唑-2-酮

步骤A：(3-氟-4-硝基-苯基)甲醇

在-78℃下，将氢化二异丁基铝(1M，处于DCM中，6.54ml；56.59mmol；2.30当量)滴加到3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(4.90g；24.61mmol；1.00当量)的DCM(100.00ml)溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。在0℃下加入另外的DIBAL(1M，处于DCM中，6.54ml；56.59mmol；2.30当量)，并使反应在室温下搅拌18小时。在0℃下新添加DIBAL(1M，处于DCM中，6.54ml；56.59mmol；2.30当量)，并使反应在室温下再搅拌44小时。将反应用***稀释，倒入1M罗谢尔盐(Rochelle's salt)溶液中，搅拌混合物直至出现两个明显的层。回收有机层，水层用***萃取两次。将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，作为橙色油状物得到(3-氟-4-硝基-苯基)甲醇(4.16g；99％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.14(t,J＝8.2Hz,1H)；7.47(m,1H)；7.38(m,1H)；5.62(t,J＝5.7Hz,1H)；4.62(d,J＝5.7Hz,2H)。

步骤B：叔丁基-[(3-氟-4-硝基-苯基)甲氧基]-二甲基-硅烷

将咪唑(1.99g，29.00mmol，1.20当量)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.05ml，29.00mmol，1.20当量)加入到(3-氟-4-硝基-苯基)甲醇(4.16g，24.30mmol，1.00当量)的DMF(20.00ml)溶液中。使反应在室温下搅拌1小时，然后在水中稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，作为棕色油状物得到叔丁基-[(3-氟-4-硝基-苯基)甲氧基]-二甲基-硅烷(5.97g，86％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.06(t,J＝8.2Hz,1H)；7.34(m,1H)；7.27(m,1H)；4.73(s,2H)；0.81(m,9H)；0.11(s,6H)。

步骤C：[4-硝基-3-(丙基氨基)苯基]甲醇

将丙胺(860μL；10.40mmol，1.50当量)和三乙胺(1.89ml，14.03mmol，2.00当量)加入到叔丁基-[(3-氟-4-硝基-苯基)甲氧基]二甲基-硅烷(2.00g，7.01mmol，1.00当量)的DMF(25.00ml)溶液中。在微波辐射下，使反应在130℃下搅拌1小时。然后将其用水稀释并用DCM萃取。将有机层用1M HCl、水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并在真空下浓缩，作为橙色油状物得到[4-硝基-3-(丙基氨基)苯基]甲醇(1.96g，定量)，不经纯化直接用于下一步骤。¹HNMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.20(t,J＝5.9Hz,1H)；8.02(m,1H)；6.98(s,1H)；6.60(d,J＝8.9Hz,1H)；5.42(t,J＝5.7Hz,1H)；4.51(d,J＝5.7Hz,2H)；2.25(m,2H)；1.65(m,2H)；0.96(t,J＝7.43Hz,3H)。

步骤D：5-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]-2-硝基-N-丙基-苯胺

使用与实施例25步骤B中所述相同的方法，由[4-硝基-3-(丙基氨基)苯基]甲醇(1.96g；9.32mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为橙色油状物得到5-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]-2-硝基-N-丙基-苯胺(1.95g；55％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.26(t,J＝5.53Hz,1H)；8.03(d,J＝8.9Hz,1H)；6.98(d,J＝1.6Hz,1H)；6.58(dd,J＝1.6Hz,J＝8.9Hz,1H)；4.73(s,2H)；3.29(m,2H)；1.64(m,2H)；0.94(t,J＝7.43Hz,3H)；0.93(s,9H)；0.10(s,6H)。

步骤E：4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]-N2-丙基-苯-1,2-二胺

使用与实施例23步骤B中所述相同的方法，由5-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]-2-硝基-N-丙基-苯胺(1.95g；6.01mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为棕色油状物得到4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]-N2-丙基-苯-1,2-二胺(1.65g；89％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ6.47(d,J＝7.6Hz,1H)；6.38(d,J＝1.7Hz,1H)；6.33(dd,J＝1.7Hz,J＝7.6Hz,1H)；4.50(s,2H)；4.43(br s,2H)；4.38(br s,1H)；2.97(m,2H)；1.60(sext,J＝7.3Hz,2H)；0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；0.88(s,9H)；0.03(s,6H)。

步骤F：5-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]-3-丙基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例23步骤C中相同的方法，由4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]-N2-丙基-苯-1,2-二胺(1.65g；5.60mmol；1当量)开始制备化合物，作为黑色油状物得到5-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]-3-丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(1.76g；78％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.77(s,1H)；7.30(d,J＝1.0Hz,1H)；7.04(s,1H)；6.93(d,J＝1.0Hz,1H)；4.70(s,2H)；3.72(t,J＝7.1Hz,2H)；1.64(sext,J＝7.3Hz,2H)；0.85(t,J＝7.3Hz,3H)；0.83(s,9H)；0.06(s,6H)。

步骤G：5-(羟甲基)-3-丙基-1H-苯并咪唑-2-酮

将5-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]-3-丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(1.76g；5.49mmol；1.00当量)溶于TBAF(1M，处于THF中，21ml；71.00mmol；13.00当量)，并将反应混合物在50℃下搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO₃溶液洗涤。水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。通过色谱法(柱SiO₂ 50g，流速40ml/min，梯度从100％环己烷至100％EtOAc)对残余物进行纯化，作为棕色树脂状物得到5-(羟甲基)-3-丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(519.7mg；46％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.72(s,1H)；7.06(s,1H)；6.91(m,2H)；5.08(t,J＝5.7Hz,1H)；4.48(d,J＝5.7Hz,2H)；3.73(t,J＝7.1Hz,2H)；1.65(sext,J＝7.3Hz,2H)；0.87(t,J＝7.3Hz,3H)。

步骤H：2-氧代-3-丙基-1H-苯并咪唑-5-甲醛

使用与实施例23步骤E中所述相同的方法，由5-(羟甲基)-3-丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(50.0mg；0.24mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为棕色粉末得到2-氧代-3-丙基-1H-苯并咪唑-5-甲醛(32.1mg；65％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.39(s,1H)；9.90(s,1H)；7.64(s,1H)；7.63(dd,J＝1.5Hz,J＝7.8Hz,1H)；7.17(d,J＝7.8Hz,1H)；3.82(t,J＝7.1Hz,2H)；1.68(sext,J＝7.3Hz,2H)；0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。

步骤I：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-丙基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例1步骤C相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，28.0mg；0.13mmol；1当量)和2-氧代-3-丙基-1H-苯并咪唑-5-甲醛(29.8mg；0.15mmol；1.1当量)开始制备化合物，作为米色固体得到5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(24.0mg；46％)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.20(s,1H)；8.92(m,1H)；8.50(m,1H)；8.09(m,1H)；7.89(m,2H)；7.59(br s,1H)；7.55(dd,J＝1.3Hz,J＝8.0Hz,1H)；7.16(d,J＝8.0Hz,1H)；3.85(t,J＝7.0Hz,2H)；3.81(s,3H)；1.74(sext,J＝7.2Hz,2H)；0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。熔点：224℃-303℃。

实施例26：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮

步骤A：3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯

使用与实施例24步骤A中所述相同的方法，由3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1.00g；4.54mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为棕色固体得到3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(700.0mg；66％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.27(s,1H)；7.71(m,1H)；7.68(dd,J＝1.5Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.07(d,J＝8.1Hz,1H)；4.60(sept,J＝7.0Hz,1H)；3.84(s,3H)；1.45(d,J＝6.9Hz,6H)。

步骤B：5-(羟甲基)-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例23步骤D中所述相同的方法，由3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(700.0mg；2.99mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为棕色油状物得到5-(羟甲基)-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(616.0mg；定量)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.25(br s,1H)；7.17(s,1H)；6.90(s,2H)；4.55(sept,J＝7.1Hz,1H)；4.48(s,2H)；1.43(d,J＝7.1Hz,6H)。

步骤C：3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛

使用与实施例23步骤E中所述相同的方法，由5-(羟甲基)-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(620.0mg；3.01mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(366.0mg；60％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.38(br s,1H)；9.91(s,1H)；7.72(d,J＝1.3Hz,1H)；7.61(dd,J＝1.3Hz,J＝8.0Hz,1H)；7.16(d,J＝8.0Hz,1H)；4.62(sept,J＝7.0Hz,1H)；1.47(d,J＝7.0Hz,6H)。

步骤D：3-异丙基-5-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例21步骤A中所述相同的方法，由3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(100.0mg；0.49mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到3-异丙基-5-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(113.0mg；99％)，不经纯化直接用于下一步骤。LC/MS(方法a)：Rt＝0.84min；MS：m/z＝233[M+H]⁺

步骤E：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，98.1mg；0.49mmol；1.00当量)和3-异丙基-5-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(113.0mg；0.49mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(126.0mg；65％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.19(s,1H)；8.92(m,1H)；8.52(s,1H)；8.10(m,1H)；7.88(m,2H)；7.73(d,J＝1.1Hz,1H)；7.56(dd,J＝1.3Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.16(d,J＝8.1Hz,1H)；4.66(sept,J＝7.0Hz,1H)；3.81(s,3H)；1.51(d,J＝7.0Hz,6H)。

实施例27：3-环丙基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮

步骤A：3-环丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯

使用与实施例24步骤A中所述相同的方法，由3-环丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1.00g；4.58mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到3-环丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(800.0mg；75％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.17(s,1H)；7.69(dd,J＝1.7Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.66(m,1H)；7.04(dt,J＝0.7Hz,J＝8.3Hz,1H)；3.85(s,3H)；2.90(quint J＝3.6Hz,1H)；1.05(m,2H)；0.88(m,2H)。

步骤B：3-环丙基-5-(羟甲基)-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例23步骤D中所述相同的方法，由3-环丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(800.0mg；3.44mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到3-环丙基-5-(羟甲基)-1H-苯并咪唑-2-酮(700.0mg；定量)，不经纯化直接用于下一步骤。

步骤C：3-环丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛

使用与实施例23步骤E中所述相同的方法，由3-环丙基-5-(羟甲基)-1H-苯并咪唑-2-酮(700.0mg；3.43mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到3-环丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(400.0mg；58％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.29(br s,1H)；9.92(s,1H)；7.62(dd,J＝1.5Hz,J＝7.8Hz,1H)；7.60(m,1H)；7.14(dd,J＝0.3Hz,J＝7.8Hz,1H)；2.91(quint,J＝3.6Hz,1H)；1.04(m,2H)；0.89(m,2H)。

步骤D：3-环丙基-5-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例21步骤A中所述相同的方法，由3-环丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(100.0mg；0.49mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到3-环丙基-5-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(113.0mg；99％)，不经纯化直接用于下一步骤。

步骤E：3-环丙基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，99.0mg；0.49mmol；1.00当量)和3-环丙基-5-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(113.0mg；0.49mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到3-环丙基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(84.0mg；41％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.09(s,1H)；8.95(m,1H)；8.51(s,1H)；8.09(m,1H)；7.92(m,2H)；7.68(d,J＝1.3Hz,1H)；7.53(dd,J＝1.4Hz,J＝8.0Hz,1H)；7.11(d,J＝7.9Hz,1H)；3.81(s,3H)；2.96(sept,J＝4.0Hz,1H)；1.08(m,2H)；0.96(m,2H)。

实施例28：3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮

步骤A：3-(环丁基氨基)-4-硝基-苯甲酸甲酯

使用与实施例23步骤A中所述相同的方法，由3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(500.0mg；2.51mmol；1.00当量)和环丁胺(398μL；4.65mmol；1.85当量)开始制备化合物，作为橙色油状物得到3-(环丁基氨基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(590.0mg；74％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.18(d,J＝8.8Hz,1H)；7.99(d,J＝5.9Hz,1H)；7.39(d,J＝1.8Hz,1H)；7.18(dd,J＝1.8Hz,J＝8.9Hz,1H)；4.18(m,1H)；3.89(s,3H)；2.43(m,2H)；2.06(m,2H)；1.82(m,2H)。

步骤B：4-氨基-3-(环丁基氨基)苯甲酸甲酯

使用与实施例23步骤B中所述相同的方法，由3-(环丁基氨基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(590.0mg；2.36mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到4-氨基-3-(环丁基氨基)苯甲酸甲酯(507.0mg；96％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.13(dd,J＝2.0Hz,J＝8.1Hz,1H)；6.86(d,J＝2.0Hz,1H)；6.52(d,J＝8.3Hz,1H)；5.42(s,2H)；4.86(d,J＝6.6Hz,1H)；3.82(m,1H)；2.36(m,2H)；1.82(m,4H)。

步骤C：3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯

使用与实施例23步骤C中所述相同的方法，由4-氨基-3-(环丁基氨基)苯甲酸甲酯(507.0mg；2.30mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为粉红色固体得到3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(539.0mg；91％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.28(s,1H)；7.77(m,1H)；7.69(dd,J＝1.6Hz,J＝8.2Hz,1H)；7.07(dd,J＝0.5Hz,J＝8.3Hz,1H)；4.84(m,1H)；3.84(s,3H)；2.83(m,2H)；2.30(m,2H)；1.84(m,2H)。

步骤D：3-环丁基-5-(羟甲基)-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例23步骤D中所述相同的方法，由3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(539.0mg；2.19mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为棕色油状物得到3-环丁基-5-(羟甲基)-1H-苯并咪唑-2-酮(417.0mg；55％)，不经纯化直接用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.24(s,1H)；6.88(m,2H)；4.81(m,1H)；4.48(s,2H)；2.83(m,2H)；2.23(m,2H)；1.83(m,2H)。

步骤E：3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛

使用与实施例23步骤E中所述相同的方法，由3-环丁基-5-(羟甲基)-1H-苯并咪唑-2-酮(417.0mg；1.91mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为棕色固体得到3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(193.0mg；47％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.40(br s,1H)；9.92(s,1H)；7.77(d,J＝1.3Hz,1H)；7.62(dd,J＝1.4Hz,J＝8.0Hz,1H)；7.16(d,J＝7.9Hz,1H)；4.86(m,1H)；2.82(m,2H)；2.29(m,2H)；1.84(m,2H)。

步骤F：3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，50.0mg；0.24mmol；1.00当量)和3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(61.4mg；0.28mmol；1.20当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(58.0mg；60％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.21(s,1H)；8.93(d,J＝7.5Hz,1H)；8.53(s,1H)；8.10(m,1H)；7.83(m,2H)；7.82(m,1H)；7.57(dd,J＝1.4Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.16(d,J＝8.1Hz,1H)；4.90(quin,J＝9.0Hz,1H)；3.82(s,3H)；2.86(dquin,J＝2.6Hz,J＝9.5Hz,2H)；2.37(m,2H)；1.90(m,2H)。熔点：323℃-336℃。

实施例29：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-异丁基-1H-苯并咪唑-2-酮

步骤A：3-(异丁基氨基)-4-硝基-苯甲酸甲酯

使用与实施例23步骤A中所述相同的方法，由3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(2.00g；10.04mmol；1.00当量)和异丁胺(1.86ml；18.58mmol；1.85当量)开始制备化合物，作为橙色固体得到3-(异丁基氨基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(2.54g；定量)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.18(d,J＝8.7Hz,1H)；8.17(br s,1H)；7.52(d,J＝1.4Hz,1H)；7.14(dd,J＝1.4Hz,J＝8.7Hz,1H)；3.89(s,3H)；3.23(t,J＝6.2Hz,2H)；1.97(m,1H)；0.98(d,J＝6.7Hz,6H)。

步骤B：4-氨基-3-(异丁基氨基)苯甲酸甲酯

使用与实施例23步骤B中所述相同的方法，由3-(异丁基氨基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(2.54g；10.07mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为灰色固体得到4-氨基-3-(异丁基氨基)苯甲酸甲酯(2.40g；定量)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.13(dd,J＝2.0Hz,J＝8.1Hz,1H)；6.94(d,J＝2.0Hz,1H)；6.53(d,J＝8.1Hz,1H)；5.45(br s,2H)；4.56(t,J＝4.6Hz,1H)；3.72(s,3H)；2.85(dd,J＝4.8Hz,J＝6.4Hz,2H)；1.90(sept,J＝6.7Hz,1H)；0.98(d,J＝6.6Hz,6H)。

步骤C：3-异丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯

使用与实施例23步骤C中所述相同的方法，由4-氨基-3-(异丁基氨基)苯甲酸甲酯(2.40g；10.80mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到3-异丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(2.35g；87％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.29(s,1H)；7.69(dd,J＝1.6Hz,J＝8.2Hz,1H)；7.64(d,J＝1.5Hz,1H)；7.08(d,J＝8.1Hz,1H)；3.84(s,3H)；3.66(d,J＝7.6Hz,2H)；2.09(sept,J＝6.8Hz,1H)；0.88(d,J＝6.6Hz,6H)。

步骤D：5-(羟甲基)-3-异丁基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例23步骤D中所述相同的方法，由3-异丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(2.35g；9.45mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到5-(羟甲基)-3-异丁基-1H-苯并咪唑-2-酮(1.48g；71％)，不经纯化直接用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ6.71(d,J＝7.6Hz,1H)；11.30(s,1H)；6.67(d,J＝1.3Hz,1H)；6.61(dd,J＝1.5Hz,J＝7.8Hz,1H)；4.39(s,2H)；3.49(d,J＝7.3Hz,2H)；2.08(sept,J＝6.6Hz,1H)；0.84(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤E：3-异丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛

使用与实施例23步骤E中所述相同的方法，由5-(羟甲基)-3-异丁基-1H-苯并咪唑-2-酮(400.0mg；1.82mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到3-异丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(262.0mg；66％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.40(br s,1H)；9.90(s,1H)；7.63(s,1H)；7.62(dd,J＝1.5Hz,J＝7.1Hz,1H)；7.17(m,1H)；3.67(d,J＝7.4Hz,2H)；2.12(sept,J＝7.0Hz,1H)；0.89(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤F：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-异丁基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，64.5mg；0.31mmol；1.00当量)和3-异丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(100.0mg；0.46mmol；1.50当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-异丁基-1H-苯并咪唑-2-酮(58.0mg；45％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.20(s,1H)；8.91(m,1H)；8.49(s,1H)；8.10(td,J＝0.9Hz,J＝7.5Hz,1H)；7.89(m,2H)；7.59(d,J＝1.1Hz,1H)；7.54(dd,J＝1.5Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.16(d,J＝7.9Hz,1H)；3.81(s,3H)；3.70(d,J＝7.3Hz,2H)；2.18(sept,J＝7.0Hz,1H)；0.95(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例30：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮

步骤A：2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯

使用与实施例24步骤A中所述相同的方法，由2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1.00g；3.84mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(936.0mg；89％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.58(br s,1H)；7.85(m,1H)；7.75(dd,J＝1.6Hz,J＝8.2Hz,1H)；7.14(dd,J＝0.3Hz,J＝8.3Hz,1H)；4.84(q,J＝9.4Hz,2H)；3.85(s,3H)。

步骤B：5-(羟甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例23步骤D中所述相同的方法，由2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(932.0mg；3.40mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到5-(羟甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮(776.0mg；93％)，不经纯化直接用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.05(br s,1H)；7.19(s,1H)；7.00(m,1H),6.96(m,1H)；5.16(t,J＝5.6Hz,1H)；4.70(q,J＝9.5Hz,2H)；4.49(d,J＝5.6Hz,2H)。

步骤C：2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛

使用与实施例23步骤E中所述相同的方法，由5-(羟甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮(775.0mg；3.15mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛(200.0mg；26％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.69(br s,1H)；9.91(s,1H)；7.78(s,1H)；7.70(dd,J＝1.5Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.23(d,J＝8.1Hz,1H)；4.84(q,J＝9.4Hz,2H)。

步骤D：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，36.1mg；0.17mmol；1.00当量)和2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛(50.0mg；0.20mmol；1.20当量)开始制备化合物，作为淡黄色固体得到5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮(49.0mg；66％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.51(br s,1H)；8.91(d,J＝7.9Hz,1H)；8.49(s,1H)；8.09(td,J＝1.0Hz,J＝7.3Hz,1H)；7.92(dt,J＝1.0Hz,J＝7.5Hz,1H)；7.81(dt,J＝1.2Hz,J＝7.8Hz,1H)；7.76(s,1H)；7.58(dd,J＝1.5Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.21(d,J＝7.9Hz,1H)；4.88(q,J＝9.4Hz,2H)；3.81(s,3H)。熔点：329℃-373℃。

实施例31：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-甲基-异吲哚啉-1-酮

步骤A：5-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯

将5-溴异吲哚啉-1-酮(1.00g；4.63mmol；1.00当量)溶于DCM(35.00ml)中，然后加入二碳酸二叔丁酯(1.50g；6.93mmol；1.50当量)、三乙胺(705μl；5.09mmol；1.10当量)和4-二甲基氨基吡啶(621.0mg；5.08mmol；1.10当量)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后倒入水中并用DCM萃取。将有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过色谱法(梯度从100％正庚烷至50/50正庚烷/EtOAc)对残余物进行纯化，作为黄色固体得到5-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.33g；92％)。LC/MS(方法E)：Rt＝2.24min；MS：m/z＝256-258[M+H-tBu]⁺

步骤B：5-溴-3-甲基-1-氧代-异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯

将5-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.33g；4.25mmol；1.00当量)溶解在无水THF(20.00ml)中并冷却至-78℃。逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1.5M溶液，处于THF中，4.25ml；6.37mmol；1.50当量)溶液。在-78℃下搅拌1小时后，加入甲基碘(793μl；12.74mmol；3.00当量)并在-78℃下继续搅拌5小时，然后加入额外的MeI(793μl；12.74mmol；3.00当量)。在-78℃下2小时后，将混合物用盐水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过色谱法(梯度从100％正庚烷至80/20正庚烷/EtOAc)对残余物进行纯化，作为白色固体得到5-溴-3-甲基-1-氧代-异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(288.0mg；21％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.96(s,1H)；7.69(m,2H)；5.06(q,J＝6.5Hz,1H)；1.54(d,J＝6.5Hz,3H)；1.51(s,9H)。

步骤C：5-溴-3-甲基-异吲哚啉-1-酮

向5-溴-3-甲基-1-氧代-异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(185.0mg；0.57mmol；1.00当量)的1,4-二噁烷(2.50ml)溶液中加入用HCl(2.50ml)饱和的1,4-二噁烷，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后除去溶剂，蒸发，作为黄色固体得到5-溴-3-甲基-异吲哚啉-1-酮(120.0mg；定量)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.72(s,1H)；7.82(s,1H)；7.65(d,J＝7.9Hz,1H)；7.56(d,J＝7.9Hz,1H)；4.62(q,J＝6.7Hz,1H)；1.36(d,J＝6.7Hz,3H)。

步骤D：3-甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-甲醛

使用与实施例20步骤B中所述相同的方法，由5-溴-3-甲基-异吲哚啉-1-酮(70.0mg；0.31mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到3-甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-甲醛(42.0mg；定量)，不经纯化直接用于下一步骤。LC/MS(方法B)：Rt＝1.68min；MS：m/z＝176[M+H]⁺

步骤E：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-甲基-异吲哚啉-1-酮

使用与实施例1步骤C相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，48.0mg；0.23mmol；1.00当量)和3-甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-甲醛(60.0mg；0.35mmol；1.50当量)开始制备化合物，作为浅棕色固体得到5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-甲基-异吲哚啉-1-酮(30.0mg；36％)。¹HNMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.84(m,2H)；8.58(s,1H)；8.10(d,J＝7.3Hz,1H)；7.95(m,4H)；7.80(d,J＝8.0Hz,1H)；4.75(q,J＝6.4Hz,1H),3.82(s,3H)；1.43(d,J＝6.4Hz,3H)。熔点>298℃。

实施例32：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3,3-二甲基-异吲哚啉-1-酮

步骤A：5-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]异吲哚啉-1-酮

将溶解在THF(25.00ml)和DMF(4.50ml)的混合物中的5-溴异吲哚啉-1-酮(1.00g；4.63mmol；1.00当量)加入到处于THF(23.00ml)中的四丁基碘化铵(349.0mg；0.92mmol；0.20当量)和氢化钠悬浮液(处于矿物油中的60％分散体，185mg；4.62mmol；1.00当量)中。在室温下搅拌1.5小时后，加入4-甲氧基苄基氯(724.0mg；4.63mmol；1.00当量)并将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物不经后处理而用于下一步骤。LC/MS(方法E)：Rt＝2.73min；MS：m/z＝332-334[M+H]⁺

步骤B：5-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3-二甲基-异吲哚啉-1-酮

将氢化钠(处于矿物油中的60％分散体，925.0mg；23.12mmol；5.00当量)加入到5-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]异吲哚啉-1-酮的反应混合物中，然后在室温下搅拌持续30分钟。然后加入甲基碘(1.73ml；27.74mmol；6.00当量)，将混合物在66℃下搅拌1小时。将混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过色谱法(梯度从100％正庚烷至50/50正庚烷/EtOAc)对残余物进行纯化，作为白色固体得到5-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3-二甲基-异吲哚啉-1-酮(990.0mg；59％)。LC/MS(方法D)：Rt＝2.29min；MS：m/z＝360-362[M+H]⁺

步骤C：5-溴-3,3-二甲基-异吲哚啉-1-酮

将处于乙腈(14.00ml)和水(7.00ml)中的5-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3-二甲基-异吲哚啉-1-酮(990.0mg；2.75mmol；1.00当量)和硝酸铈(IV)铵(4.61g；8.24mmol；3.00当量)的溶液在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌18小时。然后，在0℃下加入更多的硝酸铈(IV)铵(1.00g；1.78mmol；0.65当量)并在室温下继续搅拌1小时。将溶液用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过色谱法(梯度从100％氯仿至95/5氯仿/MeOH)对残余物进行纯化，作为棕色固体得到5-溴-3,3-二甲基-异吲哚啉-1-酮(559.0mg；85％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.72(s,1H)；7.95(d,J＝1.4Hz,1H)；7.63(dd,J＝8.0Hz,J＝1.4Hz,1H)；7.53(d,J＝8.0Hz,1H)；1.44(s,6H)。

步骤D：3,3-二甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-甲醛

使用与实施例20步骤B中所述相同的方法，由5-溴-3,3-二甲基-异吲哚啉-1-酮(456.0mg；1.90mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到3,3-二甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-甲醛(212.0mg；59％)，未经纯化用于下一步骤。LC/MS(方法B)：Rt＝1.71min；MS：m/z＝190[M+H]⁺

步骤E：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3,3-二甲基-异吲哚啉-1-酮

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，56.0mg；0.26mmol；1.00当量)和3-甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-甲醛(78.0mg；0.39mmol；1.50当量)开始制备化合物，作为浅黄色固体得到5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3,3-二甲基-异吲哚啉-1-酮(26.0mg；26％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.83(m,2H)；8.58(s,1H)；8.10(m,1H)；7.89(m,4H)；7.77(d,J＝7.7Hz,1H)；3.82(s,3H)；1.51(s,6H)。熔点>295℃。

实施例33：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮

步骤A：3,3-二甲基-2-氧代-吲哚啉-5-甲醛

使用与实施例20步骤B中所述相同的方法，由5-溴-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(100.0mg；0.40mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为橙色固体得到3,3-二甲基-2-氧代-吲哚啉-5-甲醛(39.0mg；52％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.84(br s,1H)；9.85(s,1H)；7.83(s,1H)；7.79(d,J＝7.9Hz,1H)；7.03(d,J＝7.9Hz,1H)；1.29(s,6H)。

步骤B：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，40.0mg；0.19mmol；1.00当量)和3,3-二甲基-2-氧代-吲哚啉-5-甲醛(36.0mg；0.19mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(48.0mg；66％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.68(s,1H)；8.87(d,J＝7.2Hz,1H)；8.44(s,1H)；8.08(d,J＝7.2Hz,1H)；7.90(m,2H)；7.75(m,2H)；7.04(d,J＝8.5Hz,1H)；3.79(s,3H)；1.33(s,6H)。熔点>300℃。

实施例34：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮

步骤A：5-溴-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯

将5-溴吲哚啉-2-酮(1.50g；6.93mmol；1.00当量)溶于THF(45.00ml)中，然后加入二碳酸二叔丁酯(2.29g；10.40mmol；1.50当量)和NaHCO₃(5.24g；62.41mmol；9.00当量)。将混合物在回流下搅拌3小时。过滤固体，浓缩滤液。通过色谱法(梯度从100％正庚烷至80/20正庚烷/EtOAc)对残余物进行纯化，作为白色固体得到5-溴-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(1.52g；71％)。LC/MS(方法C)：Rt＝2.85min；MS：m/z＝212-214[M+H-Boc]⁺

步骤B：5-溴-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮

在Ar气氛下，将5-溴-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(1.00g；3.20mmol；1.00当量)溶于无水THF(13.00ml)中，加入乙基碘(769μL；9.61mmol；3.00当量)。将混合物冷却至0℃并在45分钟内分批加入氢化钠(55％，处于矿物油中，308.0mg；7.05mmol；2.20当量)，保持内部温度低于10℃。然后将混合物搅拌3小时，然后加入水，所得溶液用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过色谱法(梯度从80/20正庚烷/EtOAc至70/30正庚烷/EtOAc)对残余物进行纯化，作为白色固体得到5-溴-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮(128.0mg；15％)。LC/MS(方法E)：Rt＝2.68min；MS：m/z＝269-270[M+H]⁺

步骤C：3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-5-甲醛

使用与实施例20步骤B中所述相同的方法，由5-溴-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮(128.0mg；0.48mmol；1.00当量)开始制备化合物，得到3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-5-甲醛(118.0mg；定量)，未经纯化用于下一步骤。LC/MS(方法E)：Rt＝2.14min；MS：m/z＝218[M+H]⁺

步骤D：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，107.0mg；0.51mmol；1.00当量)和3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-5-甲醛(110.0mg；0.51mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮(29.0mg；14％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.70(s,1H)；8.87(m,1H)；8.45(s,1H)；8.08(m,1H)；7.90(m,2H)；7.77(d,J＝8.0Hz,1H)；7.67(s,1H)；7.04(d,J＝8.0Hz,1H)；3.79(s,3H)；1.80(m,4H)；0.59(t,J＝7.1Hz,6H)。熔点：288℃-289℃。

实施例35：N-[(E)-1H-苯并***-5-基亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例1步骤C相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，46.0mg；0.31mmol；1.10当量)和1H-苯并***-5-甲醛(根据Krasavin,M.等，Syn.Commun.，2005，35，2587-2595中的已知方法制备)(60mg；0.28mmol；1当量)开始制备化合物，作为米色固体得到N-[(E)-1H-苯并***-5-基亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(52.0mg；54％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.91(d,J＝7.2Hz,1H)；8.69(s,1H)；8.39(s,1H)；8.02(m,5H)；3.84(s,3H)。熔点：313℃-315℃。

实施例36：6-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-4-甲氧基-吡啶-3-醇

步骤A：5-苄氧基-2-(羟甲基)吡喃-4-酮

将氢氧化钠(1.00mol/l，7.74ml；7.74mmol；1.10当量)加入到曲酸(1.00g；7.04mmol；1.00当量)的MeOH(7.00ml)溶液中。然后，逐滴加入苄基溴(926μL；7.74mmol；1.10当量)并将反应在回流下加热18小时。将混合物冷却至室温并加入15ml 1N HCl。将混合物在室温下搅拌20分钟，过滤固体，然后用水洗涤。将其加入庚烷/AcOEt 1/1的混合物中，研磨，再次过滤并在真空下干燥，作为白色固体得到5-苄氧基-2-(羟甲基)吡喃-4-酮(1.28g；74％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.17(s,1H)；7.38(m,5H)；6.32(s,1H)；5.68(brs,1H)；4.94(s,2H)；4.29(br d,J＝3.0Hz,2H)。

步骤B：5-苄氧基-2-(羟甲基)-1H-吡啶-4-酮

将5-苄氧基-2-(羟甲基)吡喃-4-酮(1.27g；5.47mmol；1.00当量)和氨(7N，处于MeOH中，13.28ml；92.97mmol；17.00当量)在压力反应器容器(Q管)中混合并在90℃下加热24小时。浓缩混合物，将残余物在水中研磨。过滤固体，用水洗涤并在50℃下真空干燥，作为棕色固体得到5-苄氧基-2-(羟甲基)-1H-吡啶-4-酮(957.8mg；76％)，未经纯化用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.36(m,7H)；6.09(br s,1H)；5.54(br s,1H)；5.01(s,2H)；4.33(s,2H)。

步骤C：(5-苄氧基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲醇

将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.00mol/l，处于***中，4.11ml；8.22mmol；2.00当量)加入到处于MeOH(9.00ml)和DMF(30.00ml)的混合物中的5-苄氧基-2-(羟甲基)-1H-吡啶-4-酮(950.0mg；4.11mmol；1.00当量)的溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过色谱法(柱SiO₂ 50g，流速40ml/min，梯度从100％DCM至95/5DCM/MeOH)对残余物进行纯化，作为米色固体得到(5-苄氧基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲醇(535.2mg；53％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.08(s,1H)；7.39(m,5H)；7.09(s,1H)；5.32(t,J＝5.7Hz,1H)；5.13(s,2H)；4.44(d,J＝5.6Hz,2H)；3.85(s,3H)。

步骤D：5-苄氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲醛

将氧化锰(IV)(1.70g；19.57mmol；10.00当量)加入到(5-苄氧基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲醇(480.0mg；1.96mmol；1.00当量)的DCM(9.60ml)溶液中，并使反应在室温下搅拌48小时。过滤后，固体用DCM洗涤，在真空下将滤液浓缩，作为橙色固体得到5-苄氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲醛(334.4mg；70％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ9.83(s,1H)；8.51(s,1H)；7.52(s,1H)；7.47(m,5H)；5.34(s,2H)；3.94(s,3H)。

步骤E：5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲醛

将5-苄氧基-4-甲氧基-吡啶-2-甲醛(70.0mg；0.29mmol；1.00当量)溶解在MeOH(1.40ml)中。然后加入10％Pd/C(24.5mg；0.12mmol；0.40当量)，并将混合物在室温下在氢气气氛(1atm)下搅拌3小时30分钟。将混合物经Whatman过滤。用MeOH洗涤固体，浓缩滤液。通过色谱法(柱SiO₂ 5g，流速15ml/min，梯度从100％DCM至95/5DCM/MeOH)对残余物进行纯化，作为白色固体得到5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲醛(35.2mg；80％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.67(br s,1H)；9.79(s,1H)；8.21(s,1H)；7.49(s,1H)；3.93(s,3H)。

步骤F：6-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-4-甲氧基-吡啶-3-醇

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，40.0mg；0.19mmol；1.00当量)和5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲醛(34.8mg；0.23mmol；1.20当量)开始制备化合物，作为浅黄色固体得到6-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-4-甲氧基-吡啶-3-醇(9.4mg；14％)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz):δ10.17(br s,1H)；9.05(m,1H)；8.27(d,J＝0.4Hz,1H)；8.16(s,1H)；8.09(m,1H)；7.93(dt,J＝1.5Hz,J＝7.7Hz,1H)；7.89(dt,J＝1.3Hz,J＝7.5Hz,1H)；7.54(s,1H)；3.98(s,3H)；3.80(s,3H)。

实施例37：N-[(E)-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

步骤A：(6-氯-5-氟-2-吡啶基)甲醇

将6-氯-5-氟吡啶甲酸(1.50g；8.38mmol；1.00当量)溶于无水THF(42.00ml)中，然后在0℃下分批加入氢化铝锂(477.0mg；12.57mmol；1.50当量)。将混合物在室温下搅拌18小时，并用EtOAc稀释，通过短的Celite^TM垫过滤，并用另外的EtOAc洗涤。在真空下将滤液浓缩，作为黄色油状物得到(6-氯-5-氟-2-吡啶基)甲醇(1.36g；定量)，不经纯化用于下一步骤。未通过LCMS分析对产物进行检测。

步骤B：6-氯-5-氟-吡啶-2-甲醛

用氩气吹扫(6-氯-5-氟-2-吡啶基)甲醇(1.36g；8.43mmol；1.00当量)的丙酮(42.00ml)悬浮液，然后以小批量加入重铬酸吡啶盐(3.56g；9.27mmol；1.10当量)。将混合物在室温下搅拌18小时，并通过短的Celite^TM垫过滤。用另外的DCM洗涤固体，并在真空下将滤液浓缩，作为棕色固体得到6-氯-5-氟-吡啶-2-甲醛(1.45g，定量)，不经纯化用于下一步骤。未通过LCMS分析对产物进行检测。

步骤C：N-[(E)-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，200.0mg；0.95mmol；1.00当量)和6-氯-5-氟-吡啶-2-甲醛(302.0mg；1.89mmol；2.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到N-[(E)-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(93.0mg；28％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ9.10(m,1H)；8.39(s,1H)；8.09(m,3H)；7.89(m,2H),3.80(s,3H)。熔点：219℃-221℃。

实施例38：N-乙基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

步骤A：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]乙胺

使用与实施例21步骤A中所述相同的方法，由4-氟-3-甲氧基苯甲醛(558.7mg；3.62mmol；1.00当量)和乙基肼盐酸盐(350.0mg；3.62mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]乙胺(711.2mg；定量)，不经纯化直接用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.08(s,1H)；7.41(dd,J＝1.8Hz,J＝8.6Hz,1H)；7.25(dd,J＝8.4Hz,J＝11.1Hz,1H)；7.19(ddd,J＝1.8Hz,J＝4.6Hz,J＝8.4Hz,1H)；3.87(s,3H)；3.19(q,J＝7.2Hz,2H)；1.21(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤B：N-乙基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例21，步骤A，729.3mg；3.93mmol；1.00当量)和N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]乙胺(771.0mg；3.93mmol；1当量)开始制备化合物，作为白色固体得到N-乙基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(627.0mg；44％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.81(m,1H)；8.09(m,1H)；7.92(dt,J＝1.5Hz,J＝7.5Hz,1H)；7.89(dt,J＝1.1Hz,J＝6.8Hz,1H)；7.67(m,1H)；7.66(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.49(ddd,J＝1.8Hz,J＝4.6Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.42(dd,J＝8.1Hz,J＝10.8Hz,1H)；4.40(q,J＝7.0Hz,2H)；3.97(s,3H)；1.31(t,J＝7.0Hz,3H)。熔点：199℃-206℃。

实施例39：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丙基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

步骤A：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]丙-2-胺

使用与实施例21步骤A中所述相同的方法，由4-氟-3-甲氧基苯甲醛(100.0mg；0.65mmol；1.00当量)和异丙基肼盐酸盐(71.7mg；0.65mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]丙-2-胺(158.0mg；定量)，不经纯化直接用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.60(s,1H)；7.26(dd,J＝1.8Hz,J＝8.6Hz,1H)；7.14(dd,J＝8.3Hz,J＝11.3Hz,1H)；7.00(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.6Hz,J＝8.4Hz,1H)；3.84(s,3H)；3.43(m,1H),1.11(d,J＝6.3Hz,6H)。

步骤B：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丙基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，286.9mg；1.43mmol；2.20当量)和N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]丙-2-胺(136.0mg；0.65mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丙基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(55.0mg；23％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.72(s,1H)；8.47(m,1H)；8.07(m,1H)；7.85(m,2H)；7.70(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.51(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.4Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.43(dd,J＝8.4Hz,J＝10.8Hz,1H)；5.18(sept,J＝6.9Hz,1H)；3.95(s,3H)；1.57(d,J＝7.0Hz,6H)。熔点：149℃-166℃。

实施例40：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

步骤A：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-2-甲基-丙-1-胺

使用与实施例21步骤A中所述相同的方法，由4-氟-3-甲氧基苯甲醛(100.0mg；0.65mmol；1.00当量)和2-甲基丙基肼盐酸盐(80.78mg；0.65mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为浅黄色固体得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-2-甲基-丙-1-胺(146.0mg；定量)，不经纯化直接用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.50(s,1H)；7.26(dd,J＝1.9Hz,J＝8.7Hz,1H)；7.13(dd,J＝8.3Hz,J＝11.4Hz,1H)；6.98(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.5Hz,J＝8.4Hz,1H)；3.83(s,3H)；2.92(d,J＝6.6Hz,2H)；1.86(m,1H)；0.92(d,J＝6.6Hz,6H)。

步骤B：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，156.4mg；0.78mmol；1.20当量)和N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-2-甲基-丙-1-胺(145.0mg；0.65mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(41.0mg；16％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.83(m,1H)；8.54(s,1H)；8.09(m,1H)；7.92(dt,J＝1.5Hz,J＝7.3Hz,1H)；7.89(dt,J＝1.3Hz,J＝7.5Hz,1H)；7.66(dd,J＝2.0Hz,J＝8.6Hz,1H)；7.49(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.6Hz,J＝8.6Hz,1H)；7.42(dd,J＝8.1Hz,J＝11.4Hz,1H)；4.27(d,J＝7.7Hz,2H)；3.97(s,3H)；2.28(sept,J＝6.8Hz,1H)；0.99(d,J＝6.8Hz,6H)。熔点：182℃-184℃。

实施例41：2-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]乙醇

步骤A：2-[(2E)-2-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基]肼基]乙醇

使用与实施例21步骤A中所述相同的方法，由4-氟-3-甲氧基苯甲醛(3.00g；19.46mmol；1.00当量)和2-羟乙基肼(1.45ml；21.41mmol；1.10当量)开始制备化合物，作为浅黄色糊状物得到2-[(2E)-2-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基]肼基]乙醇(4.13g；定量)，不经纯化直接用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.56(s,1H)；7.27(dd,J＝1.8Hz,J＝8.6Hz,1H)；7.14(dd,J＝8.3Hz,J＝11.4Hz,1H)；6.99(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.8Hz,J＝8.6Hz,1H)；3.84(s,3H)；3.56(t,J＝5.9Hz,2H)；3.18(m,2H)。

步骤B：2-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]乙醇

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，3.57g；17.69mmol；1.00当量)和N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-2-甲基-丙-1-胺(4.13g；19.46mmol；1.10当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到2-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]乙醇(4.75g；71％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.80(m,1H)；8.66(s,1H)；8.09(m,1H)；7.93(dt,J＝1.3Hz,J＝7.5Hz,1H)；7.91(dt,J＝1.1Hz,J＝7.5Hz,1H)；7.63(dd,J＝1.8Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.43(m,2H)；5.14(t,J＝5.6Hz,1H)；4.45(t,J＝5.8Hz,2H)；3.96(s,3H)；3.80(q,J＝5.9Hz,2H)。熔点：194℃-237℃。

实施例42：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

步骤A：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-2-甲氧基-乙胺

使用与实施例21步骤A中所述相同的方法，由4-氟-3-甲氧基苯甲醛(200.0mg；1.30mmol；1.00当量)和(2-甲氧基乙基)肼盐酸盐(180.7mg；1.43mmol；1.10当量)，作为橙色糊状物得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-2-甲氧基-乙胺(359.3mg；定量)，不经纯化直接用于下一步骤。LC/MS(方法a)：Rt＝1.65min；MS：m/z＝227[M+H]⁺

步骤B：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，70.0mg；0.35mmol；1.00当量)和N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-2-甲氧基-乙胺(94.3mg；0.42mmol；1.20当量)开始制备化合物，作为粉红色固体得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(34.7mg；25％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.80(m,1H)；8.61(s,1H)；8.10(m,1H)；7.91(m,2H)；7.63(dd,J＝1.8Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.46(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.6Hz,J＝8.6Hz,1H)；7.41(dd,J＝8.4Hz,J＝11.2Hz,1H)；4.58(t,J＝5.6Hz,2H)；3.97(s,3H)；3.73(t,J＝5.7Hz,2H)；3.30(s,3H)。

实施例43：N-(2-乙氧基乙基)-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

步骤A：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯

使用与实施例23步骤F中所述相同的方法，由4-氟-3-甲氧基苯甲醛(10.00g；64.88mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(17.06g；98％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.94(br s,1H)；7.97(s,1H)；7.38(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.24(dd,J＝8.8Hz,J＝11.1Hz,1H)；7.15(ddd,J＝1.8Hz,J＝4.6Hz,J＝8.4Hz,1H)；3.88(s,3H)；1.47(s,9H)。

步骤B：N-(2-乙氧基乙基)-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯

使用与实施例23步骤H中所述相同的方法，由N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(200.0mg；0.75mmol；1.00当量)和2-溴乙基***(93μL；0.82mmol；1.10当量)开始制备化合物，作为黄色油状物得到N-(2-乙氧基乙基)-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(253.9mg；定量)。¹ΗNMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.04(s,1H)；7.49(dd,J＝1.4Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.25(m,2H)；4.02(m,2H)；3.87(s,3H)；3.52(t,J＝5.9Hz,2H)；3.44(q,J＝6.9Hz,2H)；1.49(s,9H)；1.08(t,J＝7.0Hz,3H)。

步骤C：2-乙氧基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]乙胺

使用与实施例23步骤I中所述相同的方法，由N-(2-乙氧基乙基)-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(253.0mg；0.74mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色油状物得到2-乙氧基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]乙胺(178.0mg；定量)，未经纯化用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.02(s,1H)；7.39(dd,J＝1.8Hz,J＝8.6Hz,1H)；7.24(dd,J＝8.4Hz,J＝11.2Hz,1H)；7.17(ddd,J＝1.8Hz,J＝4.6Hz,J＝8.3Hz,1H)；3.87(s,3H)；3.60(t,J＝5.8Hz,2H)；3.47(q,J＝7.0Hz,2H)；3.34(t,J＝5.6Hz,2H)；1.13(t,J＝6.9Hz,3H)。

步骤D：N-(2-乙氧基乙基)-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，179.8mg；0.89mmol；1.20当量)和2-乙氧基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]乙胺(178.0mg；0.74mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到N-(2-乙氧基乙基)-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(184.5mg；61％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.81(m,1H)；8.63(s,1H)；8.10(m,1H)；7.91(m,2H),7.62(dd,J＝1.7Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.43(m,2H)；4.56(t,J＝5.6Hz,2H)；3.97(s,3H)；3.77(t,J＝5.6Hz,2H)；3.50(q,J＝6.9Hz,2H)；1.07(t,J＝6.9Hz,3H)。熔点：170℃-172℃。

实施例44：3-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]丙-1-醇

步骤A：N-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧丙基]-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯

使用与实施例23步骤H中所述相同的方法，由N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(实施例43，步骤A，300mg；1.12mmol；1.0当量)和(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(389μL；1.68mmol；1.5当量)开始制备化合物，作为无色油状物得到N-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧丙基]-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(501.2mg；74％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.89(s,1H)；7.42(dd,J＝1.7Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.20(m,2H)；3.85(t,J＝6.0Hz,2H)；3.82(s,3H)；3.60(t,J＝6.0Hz,2H)；1.65(quint.,J＝6.0Hz,2H)；1.44(s,9H)；0.83(s,9H)；0.00(s,6H)。

步骤B：3-[(2E)-2-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基]肼基]丙-1-醇

使用与实施例23步骤I中所述相同的方法，由N-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧丙基]-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(200.0mg；0.33mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色油状物得到3-[(2E)-2-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基]肼基]丙-1-醇(75.0mg；定量)，不经纯化用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.35(br s,1H)；7.48(m,1H)；7.32(m,2H)；3.89(s,3H)；3.49(m,2H)；3.36(m,2H)；1.82(m,2H)。

步骤C：3-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]丙-1-醇

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，100.2mg；0.50mmol；1.50当量)和3-[(2E)-2-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基]肼基]丙-1-醇(75.0mg；0.33mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到3-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]丙-1-醇(87.1mg；67％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.81(m,1H)；8.53(s,1H)；8.09(m,1H)；7.92(dt,J＝1.5Hz,J＝7.5Hz,1H)；7.89(dt,J＝1.3Hz,J＝7.0Hz,1H)；7.64(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.47(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.8Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.42(dd,J＝8.4Hz,J＝11.2Hz,1H)；4.74(t,J＝5.2Hz,1H)；4.40(t,J＝7.7Hz,2H)；3.97(s,3H)；3.57(q,J＝6.2Hz,2H)；1.89(m,2H)。熔点：172℃。

实施例45：2-(氯甲基)-3-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]丙-1-醇

步骤A：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯

使用与实施例23步骤H中所述相同的方法，由N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(实施例43，步骤A，161.0mg；0.60mmol；1.00当量)和3-溴甲基-氧杂环丁烷(99.7mg；0.66mmol；1.10当量)开始制备化合物，作为无色油状物得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(175.0mg；86％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.00(s,1H)；7.48(dd,J＝1.6Hz,J＝8.7Hz,1H)；7.26(m,2H)；4.62(dd,J＝6.0Hz,J＝7.8Hz,2H)；4.39(t,J＝6.1Hz,2H)；4.17(d,J＝7.1Hz,2H)；3.86(s,3H)；3.30(m,1H)；1.49(s,9H)。

步骤B：2-(氯甲基)-3-[(2E)-2-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基]肼基]丙-1-醇

使用与实施例23步骤I中所述相同的方法，由N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(175.0mg；0.52mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色油状物得到3-[(2E)-2-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基]肼基]丙-1-醇(123.2mg；86％)，未经纯化用于下一步骤。LC/MS(方法a)：Rt＝1.77min；MS：m/z＝275[M+H]+

步骤C：2-(氯甲基)-3-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]丙-1醇

使用与实施例21步骤B中相同的方法，由3-氯-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，125.1mg；0.62mmol；1.38当量)和2-(氯甲基)-3-[(2E)-2-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基]肼基]丙-1-醇(123.2mg；0.45mmol；1当量)开始制备化合物，作为浅黄色固体得到2-(氯甲基)-3-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]丙-1醇(58.4mg；26％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.81(m,1H)；8.54(s,1H)；8.10(m,1H)；7.92(ddd,J＝1.3Hz,J＝7.5Hz,J＝15.0Hz,1H)；7.90(ddd,J＝1.3Hz,J＝7.3Hz,J＝14.5Hz,1H)；7.62(dd,J＝1.4Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.43(m,2H)；4.97(br s,1H)；4.47(m,2H)；3.97(s,3H)；3.84(m,2H)；3.58(d,J＝5.3Hz,2H)；2.47(m,1H)。

实施例46：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-N-(2-苯基乙基)-1,2-苯并噻唑-3-胺

步骤A：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-(2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯

使用与实施例23步骤H相同的方法，由N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(实施例43，步骤A，100.0mg；0.37mmol；1当量)和(2-溴乙基)苯(100μL；0.74mmol；1.50当量)开始制备化合物，得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-(2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(83.0mg；60％)。LC/MS(方法D)：Rt＝2.75min；MS：m/z＝317[M+H-tBu]⁺

步骤B：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-2-苯基-乙胺

使用与实施例23步骤I中所述相同的方法，由N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-(2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(83.0mg；0.22mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-2-苯基-乙胺(61.0mg；定量)，不经纯化用于下一步骤。LC/MS(方法B)：Rt＝3.07min；MS：m/z＝273[M+H]⁺

步骤C：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-N-(2-苯基乙基)-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，99.0mg；0.49mmol；2.20当量)和N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-2-苯基-乙胺(61.0mg；0.22mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-N-(2-苯基乙基)-1,2-苯并噻唑-3-胺(55.0mg，56％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.77(d,J＝7.2Hz,1H)；8.48(s,1H)；8.09(d,J＝7.2Hz,1H)；7.90(m,2H)；7.59(d,J＝8.3Hz,1H)；7.32(m,7H)；4.57(t,J＝7.2Hz,2H)；3.96(s,3H)；3.07(t,J＝7.2Hz,2H)。熔点：256℃-258℃。

实施例47：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-5-硝基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

步骤A：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]甲胺

使用与实施例21步骤A中所述相同的方法，由4-氟-3-甲氧基苯甲醛(1.00g；6.57mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色粉末得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]甲胺(2.08g；定量)，不经进一步纯化而使用。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.38(s,1H)；7.34(m,1H)；7.30(dd,J＝2.0Hz,J＝8.6Hz,1H)；7.14(dd,J＝8.3Hz,J＝11.3Hz,1H)；7.02(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.8Hz,J＝8.3Hz,1H)；3.84(s,3H)；2.80(d,J＝1.7Hz,3H)。

步骤B：3-氯-5-硝基-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物

将5-硝基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(1.00g；4.38mmol；1.00当量)和PCl₅(1.00g；4.82mmol；1.10当量)混合，并在170℃加热1小时30分。加入***，然后将反应在真空下浓缩，作为米色固体得到3-氯-5-硝基-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(1.08g；定量)，不经纯化用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d_6,300MHz):δ8.61(dd,J＝2.1Hz,J＝8.3Hz,1H)；8.42(dd,J＝0.5Hz,J＝2.1Hz,1H)；8.27(dd,J＝0.5Hz,J＝8.3Hz,1H)。

步骤C：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-5-硝基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由3-氯-5-硝基-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(1.08g；4.38mmol；1.00当量)和N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]甲胺(1.18g；6.48mmol；1.48当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-5-硝基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(979.2mg；57％)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.62(dd,J＝0.4Hz,J＝2.0Hz,1H)；8.69(dd,J＝2.1Hz,J＝8.3Hz,1H)；8.56(s,1H)；8.39(dd,J＝0.4Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.70(dd,J＝1.9Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.51(ddd,J＝1.8Hz,J＝4.6Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.45(dd,J＝8.4Hz,J＝11.0Hz,1H)；3.98(s,3H)；3.84(s,3H)。

实施例48：N-[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]乙酰胺

步骤A：N3-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N3-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3,5-二胺

向N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-5-硝基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(实施例47)(953.0mg；2.43mmol；1.00当量)的THF(28.60ml)溶液中加入溶解于水(4.80ml)和浓HCl(203μl；2.43mmol；1.00当量)中的铁粉(1.36g；24.29mmol；10.00当量)、氯化铵(1.04g；19.43mmol；8.00当量)。将反应混合物在80℃下搅拌3天，并用EtOAc和MeOH稀释。过滤固体并用EtOAc和MeOH洗涤。浓缩滤液后，将残余物溶于DCM中，过滤固体并用DCM、水和THF洗涤。合并固体，溶解在DMF中并在真空下浓缩，作为橙色粉末得到N3-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N3-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3,5-二胺(173.0mg；17％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.39(s,1H)；7.92(d,J＝2.0Hz,1H)；7.60(m,2H)；7.47(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.6Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.37(dd,J＝8.4Hz,J＝11.2Hz,1H)；6.87(dd,J＝2.1Hz,J＝8.3Hz,1H)；6.30(br s,2H)；3.95(s,3H)；3.73(s,3H)。

步骤B：N-[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]乙酰胺

将处于乙酸酐(1.50ml)中的N3-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N3-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3,5-二胺(50.0mg；0.14mmol；1.00当量)的悬浮液在140℃下搅拌1小时。然后将反应冷却至室温。过滤固体，用EtOH洗涤数次，并在45℃下真空干燥18小时。最后将固体在水中研磨，过滤，用水洗涤并在45℃下真空干燥，作为浅黄色固体得到N-[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]乙酰胺(10.5mg；18％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ10.58(s,1H)；9.33(d,J＝1.8Hz,1H)；8.45(s,1H)；8.00(d,J＝8.4Hz,1H)；7.76(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.66(m,2H)；7.36(dd,J＝8.6Hz,J＝11.2Hz,1H)；3.95(s,3H)；3.79(s,3H)；2.13(s,3H)。

实施例49：N3-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N3-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3,6-二胺

步骤A：3-氯-6-硝基-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物

使用与实施例47步骤B中所述相同的方法，由6-硝基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(200.0mg；0.88mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到3-氯-6-硝基-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(213.0mg；99％)，不经纯化直接用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.78(dd,J＝0.7Hz,J＝2.0Hz,1H)；8.57(dd,J＝2.1Hz,J＝8.3Hz,1H)；8.06(dd,J＝0.5Hz,J＝8.3Hz,1H)。

步骤B：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-6-硝基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由3-氯-6-硝基-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(210.0mg；0.85mmol；1.00当量)和N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]甲胺(实施例47，步骤A)(294.8mg；1.62mmol；1.90当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-6-硝基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(150.1mg；45％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ9.06(d,J＝8.8Hz,1H)；8.88(d,J＝2.1Hz,1H)；8.77(dd,J＝2.1Hz,J＝8.8Hz,1H)；8.54(s,1H)；7.64(dd,J＝1.9Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.53(ddd,J＝1.8Hz,J＝4.5Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.41(dd,J＝8.3Hz,J＝11.2Hz,1H)；3.98(s,3H)；3.82(s,3H)。

步骤C：N3-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N3-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3,6-二胺

使用与实施例48步骤A中所述相同的方法，由N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-6-硝基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(140.0mg；0.36mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到N3-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N3-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3,6-二胺(37.8mg；28％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.43(d,J＝8.8Hz,1H)；8.35(s,1H)；7.60(dd,J＝1.4Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.40(m,2H)；6.98(d,J＝2.2Hz,1H)；6.84(dd,J＝2.2Hz,J＝8.8Hz,1H)；6.67(br s,2H)；3.95(s,3H)；3.70(s,3H)。

实施例50：[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：5-溴-2-甲基-苯磺酰胺

将处于MeOH中的氨(25.00ml；7.00mol/L；175.00mmol；9.40当量)滴加到5-溴-2-甲基苯磺酰氯(5.00g；18.55mmol；1.00当量)的THF(50ml)溶液中，并使反应在室温下搅拌1小时。过滤固体并用EtOAc洗涤两次。将滤液浓缩至干并在真空下干燥，作为米色固体得到5-溴-2-甲基-苯磺酰胺(4.94g；92％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.95(d,J＝2.1Hz,1H)；7.69(dd,J＝2.1Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.47(br s,2H)；7.35(d,J＝8.1Hz,1H),2.54(s,3H)。

步骤B：4-溴-2-氨磺酰基-苯甲酸

将高锰酸钾(6.72g；42.50mmol；2.50当量)加入到5-溴-2-甲基-苯磺酰胺(4.94g；17.00mmol；1.00当量)在5％NaOH水溶液(85ml)的悬浮液中。然后将反应在100℃下搅拌5小时并冷却至室温。过滤后，用浓HCl将滤液酸化至pH 1，将形成的固体过滤。将其溶解在EtOAc中，将得到的有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干，作为米色固体得到4-溴-2-氨磺酰基-苯甲酸(4.84g；88％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ13.82(br s.1H)；8.09(d,J＝2.0Hz,1H)；7.91(dd,J＝2.0Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.67(d.J＝8.3Hz,1H)；7.35(s,2H)。

步骤C：6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮

将4-溴-2-氨磺酰基-苯甲酸(4.83g；17.24mmol；1.00当量)溶解在H₂SO₄(18ml)中，并使反应在室温下搅拌5小时。然后将反应倒入冰(250ml)中，过滤固体。将其用水(3×)洗涤并溶解在EtOAc中。将得到的有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干，作为白色固体得到6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(4.07g；89％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.48(d,J＝1.7Hz,1H)；8.08(dd,J＝1.7Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.85(d,J＝8.1Hz,1H)。

步骤D：6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物

将6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(2.18g；8.25mmol；1.00当量)悬浮于***(V)(19.00ml；201.36mmol；24.40当量)中，将混合物在回流下搅拌18小时。然后将反应浓缩至干，并与甲苯共蒸发3次，作为米色固体得到6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(2.89g；定量)，不经进一步纯化使用。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.57(d,J＝1.7Hz,1H)；8.13(dd,J＝1.7Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.90(d,J＝8.1Hz,1H)。

步骤E：6-溴-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例21步骤B中相同的方法，由6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(2.12g；7.56mmol；1当量)和N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]甲胺(实施例47，步骤A)(1.42g；7.79mmol；1.03当量)开始制备化合物，作为橙色粉末得到6-溴-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(1.00g；31％)。¹HNMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.73(d,J＝8.4Hz,1H)；8.46(m,2H)；8.17(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.60(dd,J＝1.7Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.43(m,2H)；3.97(s,3H)；3.78(s,3H)。

步骤F：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺

在氮气气氛下，将双(频哪醇合)二硼(1.13g；4.46mmol；2.00当量)、乙酸钾(656.2mg；6.69mmol；3.00当量)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(364.00mg；0.45mmol；0.20当量)加入到6-溴-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(950.00mg；2.23mmol；1.00当量)的1,4-二噁烷(19ml)溶液中。然后将反应在回流下搅拌2小时。然后将反应冷却至室温并过滤固体。将其用1,4-二噁烷、EtOAc洗涤，并用DCM洗涤两次。然后将滤液浓缩至干，将残余物溶于***中。将形成的固体过滤，用***洗涤两次并在真空下干燥，作为棕色固体得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺(1.21g；定量)，不经进一步纯化使用。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.74(d,J＝7.9Hz,1H)；8.44(s,1H)；8.06(d,J＝9.0Hz,1H)；8.00(s,1H)；7.63(d,J＝8.3Hz,1H)；7.44(m,2H)；3.97(s,3H)；3.78(s,3H)；1.21(s,12H)。

步骤G：[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

将偏高碘酸钠(1.43g；6.69mmol；3.00当量)和乙酸铵(378.0mg；4.90mmol；2.20当量)加入到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺(1.05g；2.23mmol；1.00当量)的丙酮(40ml)溶液中。然后加入水(40ml)并使反应在室温下搅拌3小时。过滤固体，用水、EtOH和DCM洗涤一次。最后在50℃下真空干燥过夜，作为米色粉末得到[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(357.80mg；39％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.82(d,J＝7.7Hz,1H)；8.66(s,2H)；8.47(s,1H)；8.34(s,1H)；8.25(d,J＝7.5Hz,1H)；7.65(d,J＝8.4Hz,1H)；7.48(s,1H)；7.42(m,1H)；3.98(s,3H)；3.80(s,3H)。

实施例51：3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-醇

将N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺(实施例50，步骤F)(1.60g；3.38mmol；1.00当量)悬浮在THF(64ml)中。加入过氧化氢(479μL；8.45mmol；2.50当量)和氢氧化钠(5.07ml；1M，处于水中；5.07mmol；1.50当量)，并将混合物在室温下搅拌5分钟。然后用1N HCl将反应酸化至pH 1并浓缩至干。将得到的残余物溶于水中，过滤固体，用水洗涤并干燥，作为米色固体得到3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-醇(1.07g；78％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.25(s,1H)；8.64(d,J＝8.8Hz,1H)；8.41(s,1H)；7.60(d,J＝8.4Hz,1H)；7.43(m,2H)；7.29(d,J＝2.1Hz,1H)；7.21(dd,J＝2.3Hz,J＝8.9Hz,1H)；3.96(s,3H)；3.74(s,3H)。熔点：258℃。

实施例52：6-苄氧基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

将碳酸铯(134.5mg；0.41mmol；1.50当量)加入到3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-醇(实施例51)(100.0mg；0.28mmol；1.00当量)的DMF(2.00ml)悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌10分钟。然后，加入苄基溴(50μL；0.41mmol；1.50当量)并将反应在50℃下搅拌1小时。将反应冷却至室温并加入10ml水。过滤固体，用水、EtOH洗涤一次，在50℃下真空干燥3小时，作为米色固体得到6-苄氧基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(73.8mg；57％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.72(d,J＝8.9Hz,1H)；8.43(s,1H)；7.76(d,J＝2.3Hz,1H)；7.60(d,J＝8.6Hz,1H)；7.44(m,8H)；5.33(s,2H)；3.95(s,3H)；3.76(s,3H)。熔点：141℃-220℃。

实施例53：5-乙氧基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

步骤A：5-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮

将32％的NH₃(50.00ml)溶液在0℃下滴加到5-溴-2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(10.00g；31.89mmol；1.00当量)的THF(100.00ml)溶液中。使反应温热至室温并在室温下搅拌6小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶于NaHCO₃饱和溶液中，用***萃取一次。然后用浓HCl将水层酸化至pH 1，过滤所得沉淀物并在真空下干燥，作为白色固体得到5-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(7.70g；92％)，不经纯化用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.04(m,3H)。

步骤B：5-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物

使用与实施例1步骤A中所述相同的方法，由5-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(1.00g；3.82mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到5-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(1.07g；定量)，不经纯化用于下一步骤。

步骤C：5-溴-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由5-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(1.07g；3.81mmol；1.00当量)和N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]甲胺(实施例47，步骤A)(690.0mg；3.81mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为橙色粉末得到5-溴-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(1.34g；77％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.04(dd,J＝0.4Hz,J＝1.8Hz,1H)；8.49(s,1H)；8.11(dd,J＝1.8Hz,J＝8.1Hz,1H)；8.08(dd,J＝0.7Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.62(dd,J＝1.8Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.43(m,2H)；4.02(s,3H)；3.79(s,3H)。熔点：318℃。

步骤D：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由5-溴-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1.1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(600.0mg；1.41mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色粉末得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺(500.0mg；75％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ9.22(s,1H)；8.49(s,1H)；8.08(m,2H)；7.65(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.60(ddd,J＝1.8Hz,J＝4.4Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.34(dd,J＝8.4Hz,J＝11.1Hz,1H)；3.95(s,3H)；3.80(s,3H)；1.34(s,12H)。

步骤E：3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-醇

使用与实施例51中所述相同的方法，由N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺(305.0mg；0.64mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色粉末得到3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-醇(216.6mg；89％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.89(br s,1H)；8.43(s,1H)；8.23(d,J＝2.1Hz,1H)；7.86(d,J＝8.4Hz,1H)；7.63(dd,J＝1.7Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.44(m,2H)；7.18(dd,J＝2.2Hz,J＝8.3Hz,1H)；3.96(s,3H)；3.76(s,3H)。

步骤F：5-乙氧基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例52中所述相同的方法，由3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-醇(75.0mg；0.21mmol；1.00当量)和乙基碘(25μl；0.32mmol；1.50当量)开始制备化合物，作为白色粉末得到5-乙氧基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(70.0mg；83％)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.44(s,1H)；8.39(d,J＝2.4Hz,1H)；8.00(d,J＝8.4Hz,1H)；7.63(m,1H)；7.41(m,3H)；4.18(q,J＝6.9Hz,2H)；3.97(s,3H)；3.77(s,3H)；1.36(t,J＝6.9Hz,3H)。

实施例54：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-5-异丙氧基-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

在0℃下将三丁基膦(129μl；0.52mmol；2.50当量)和偶氮二甲酸二异丙酯(102μl；0.52mmol；2.50当量)溶解在无水THF(1.90ml)中。然后，加入3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-醇(实施例53，步骤E)(75.0mg；0.21mmol；1.00当量)。搅拌10分钟后，加入丙-2-醇(40μl；0.52mmol；2.50当量)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后在真空下浓缩。通过色谱法(柱SiO₂ 5g，流速15ml/min，梯度从100％环己烷至50/50环己烷/EtOAc)对残余物进行纯化，作为白色固体得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-5-异丙氧基-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(37.0mg；42％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.44(s,1H)；8.35(d,J＝2.4Hz,1H)；7.98(d,J＝8.4Hz,1H)；7.63(dd,J＝1.7Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.41(m,3H)；4.81(sept,J＝5.7Hz,1H)；3.98(s,3H)；3.77(s,3H)；1.30(d,J＝5.9Hz,6H)。熔点：180℃-287℃。

实施例55：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-5-苯氧基-1,2-苯并噻唑-3-胺

在惰性气氛下，将5-溴-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(实施例53，步骤C)(50.0mg；0.12mmol；1.00当量)悬浮在甲苯(2.00ml)中。然后，加入苯酚(11μL；0.12mmol；1.00当量)，然后加入磷酸三钾(49.8mg；0.23mmol；2.00当量)、乙酸钯(II)(2.6mg；0.01mmol；0.10当量)和2-(二叔丁基膦基)联苯(5.25mg；0.02mmol；0.15当量)。将所得混合物在回流下搅拌24小时，然后过滤并用甲苯洗涤。将滤液在真空下浓缩并将通过色谱法(柱SiO₂ 5g，流速15ml/min，梯度从100％环己烷至70/30环己烷/EtOAc)对残余物进行纯化，作为浅黄色粉末得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-5-苯氧基-1,2-苯并噻唑-3-胺(13.4mg，25％)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.47(d,J＝2.0Hz,1H)；8.41(s,1H)；8.09(d,J＝8.4Hz,1H)；7.54(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.46(m,3H)；7.22(m,4H)；6.97(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.2Hz,J＝8.1Hz,1H)；3.84(s,3H)；3.76(s,3H)。

实施例56：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-5-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例52中所述相同的方法，由3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-醇(实施例53，步骤E)(75.0mg；0.21mmol；1.00当量)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(30μl；0.31mmol；1.50当量)开始制备化合物，作为白色粉末得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-5-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(63.0mg；71％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.44(s,1H)；8.40(d,J＝2.4Hz,1H)；8.01(d,J＝8.4Hz,1H)；7.63(m,1H)；7.42(m,3H)；4.26(m,2H)；3.97(s,3H)；3.77(s,3H)；3.74(m,2H)；3.32(s,3H)。熔点：200℃。

实施例57：5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例54中所述相同的方法，由3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-醇(实施例53，步骤E)(75.0mg；0.21mmol；1.00当量)和二甲基氨基乙醇(52μl；0.52mmol；2.50当量)开始制备化合物，作为米色粉末得到5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(19.0mg；21％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.45(s,1H)；8.37(d,J＝2.2Hz,1H)；8.00(d,J＝8.6Hz,1H)；7.63(dd,J＝1.8Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.42(m,3H)；4.21(t,J＝5.8Hz,2H)；3.97(s,3H)；3.77(s,3H)；2.64(t,J＝5.8Hz,2H)；2.21(s,6H)。

实施例58：2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]-N,N-二甲基-乙酰胺

步骤A：2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]乙酸叔丁酯

使用与实施例52中所述相同的方法，由3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-醇(实施例53，步骤E)(300.0mg；0.83mmol；1.00当量)和溴乙酸叔丁酯(240μl；1.65mmol；2.00当量)开始制备化合物，作为米色粉末得到2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]乙酸叔丁酯(300.0mg；76％)，不经纯化用于下一步骤。LC/MS(方法a)：Rt＝2.46min；MS：m/z＝478[M+H]⁺

步骤B：2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]乙酸

将三氟乙酸(2.00ml)加入到2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]乙酸叔丁酯(300.00mg；0.63mmol；1.00当量)的DCM(3.00ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌4小时。在真空下浓缩后，过滤所得固体，用水洗涤两次，真空干燥，作为灰色固体得到2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]乙酸(230.0mg；87％)。LC/MS(方法a)：Rt＝1.90min；MS：m/z＝422[M+H]⁺

步骤C：2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]-N,N-二甲基-乙酰胺

将N-甲基吗啉(21.6mg；0.21mmol；1.20当量)和HATU(81.2mg；0.21mmol；1.20当量)加入到2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]乙酸(75.0mg；0.18mmol；1.00当量)的DMF(1.50ml)溶液中。搅拌5分钟后，加入二甲胺(2M，处于THF中，267μl；0.53mmol；3.00当量)，并将混合物在室温下搅拌1小时30分钟。然后加入饱和的NaHCO₃水性溶液，过滤所得沉淀物，用水洗涤并在真空下干燥，作为米色固体得到2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]-N,N-二甲基-乙酰胺(74.0mg；91％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.46(s,1H)；8.39(d,J＝2.4Hz,1H)；8.00(d,J＝8.6Hz,1H)；7.64(d,J＝8.6Hz,1H)；7.43(m,1H)；7.40(m,1H)；7.36(dd,J＝2.4Hz,J＝8.6Hz,1H)；5.05(s,2H)；3.95(s,3H)；3.77(s,3H)；2.96(s,3H)；2.82(s,3H)。熔点：220℃。

实施例59：6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

将[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(实施例50)(100.0mg；0.26mmol；1.00当量)悬浮在甲苯(3.00ml)中。加入异丙二醇(39.9mg；0.38mmol；1.50当量)并将混合物在回流下搅拌6小时。将混合物冷却至室温并过滤沉淀物，用甲苯洗涤3次并在真空下干燥，作为米色固体得到6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(70.0mg；59％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.83(dd,J＝0.4Hz,J＝7.9Hz,1H)；8.45(s,1H)；8.17(dd,J＝1.1Hz,J＝8.1Hz,1H)；8.10(m,1H)；7.62(dd,J＝1.8Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.47(ddd,J＝1.8Hz,J＝4.6Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.40(dd,J＝8.4Hz,J＝11.2Hz,1H)；3.97(s,3H)；3.82(s,4H)；3.77(s,3H),0.99(s,6H)。

实施例60：6-二乙氧基磷酰基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

将6-溴-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(实施例50，步骤E)(200.00mg；0.47mmol；1.00当量)、亚磷酸三乙酯(111μL；0.66mmol；1.40当量)和乙酸钯(II)(10.5mg；0.05mmol；0.10当量)的乙腈(1.60ml)溶液在160℃下在微波辐射下搅拌45分钟。然后用ACN稀释反应并发生沉淀。过滤固体，用ACN充分洗涤，将滤液在真空下浓缩。将残余物溶于EtOH，过滤，用EtOH洗涤一次，并在50℃下真空干燥，作为绿色固体得到6-二乙氧基磷酰基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(104.4mg；46％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.00(dd,J＝2.6Hz,J＝8.3Hz,1H)；8.50(s,1H)；8.27(m,2H)；7.64(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.52(m,1H)；7.40(dd,J＝8.3Hz,J＝11.1Hz,1H)；4.13(m,4H)；3.98(s,3H)；3.81(s,3H)；1.28(t,J＝7.0Hz,6H)。

实施例61：N-[(E)-[2-(氮杂环丁烷-1-基)噻唑-5-基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

步骤A：N-[(E)-(2-氯噻唑-5-基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B，100.0mg；0.47mmol；1.00当量)和2-氯噻唑-5-甲醛(70.0mg；0.47mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到N-[(E)-(2-氯噻唑-5-基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(136.0mg；84％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.68(s,1H)；8.60(d,J＝7.6Hz,1H)；8.16(s,1H)；8.10(d,J＝7.2Hz,1H)；7.97(td,J＝1.0Hz,J＝7.6Hz,1H)；7.89(td,J＝1.0Hz,J＝7.6Hz,1H)；3.76(s,3H)。

步骤B：N-[(E)-[2-(氮杂环丁烷-1-基)噻唑-5-基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

将氮杂环丁烷盐酸盐(16.0mg；0.18mmol；1.20当量)溶于无水乙腈(0.75ml)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(51μL；0.29mmol；2.00当量)和N-[(E)-(2-氯噻唑-5-基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(50.0mg；0.15mmol；1.00当量)。将反应混合物在50℃下搅拌12小时。加入更多的氮杂环丁烷盐酸盐(8.0mg；0.09mmol；0.60当量)和N,N-二异丙基乙胺(51μL；0.29mmol；2.00当量)，2天后，将混合物用EtOH稀释，滤出沉淀物，并用EtOH洗涤，然后用乙腈洗涤。然后将固体溶解在EtOAc中并用水洗涤两次。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，浓缩并在70℃下真空干燥，作为黄色固体得到N-[(E)-[2-(氮杂环丁烷-1-基)噻唑-5-基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(29.0mg，55％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.78(dd,J＝1.6Hz,J＝7.3Hz,1H)；8.63(s,1H)；8.12(dd,J＝1.6Hz,J＝7.3Hz,1H)；7.93(m,2H)；7.77(s,1H)；4.22(t,J＝7.5Hz,4H)；3.79(s,3H)；2.51(m,2H)。熔点：256℃-258℃。

实施例62：[3-[乙基-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：6-溴-N-乙基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例50，步骤D)(228mg；0.81mmol；1.2当量)和N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]乙胺(实施例38，步骤A)(191.0mg；0.97mmol；1.20当量)开始制备化合物，作为淡黄色固体得到6-溴-N-乙基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(85.2mg；23％)。¹HNMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.68(d,J＝8.6Hz,1H)；8.55(s,1H)；8.46(d,J＝1.7Hz,1H)；8.16(dd,J＝1.8Hz,J＝8.6Hz,1H)；7.63(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.48(ddd,J＝1.8Hz,J＝5.1Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.40(dd,J＝8.3Hz,J＝10.9Hz,1H)；4.39(q,J＝6.9Hz,2H)；3.97(s,3H)；1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。

步骤B：N-乙基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由6-溴-N-乙基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(80.0mg；0.18mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为棕色固体得到N-乙基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺(65.9mg；77％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.83(d,J＝7.9Hz,1H)；8.55(s,1H)；8.17(dd,J＝1.0Hz,J＝7.9Hz,1H)；8.09(s,1H)；7.66(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.51(ddd,J＝2.1Hz,J＝4.6Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.40(dd,J＝8.3Hz,J＝11.1Hz,1H)；4.40(q,J＝6.8Hz,2H)；3.98(s,3H)；1.35(s,12H)；1.30(t,J＝7.0Hz,3H)。

步骤C：[3-[乙基-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

将N-乙基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺(60.0mg；0.12mmol；1.00当量)悬浮在乙腈(1.50ml)和HCl(1M，处于水中，1.23ml；1.23mmol；10.00当量)的混合物中。然后，将混合物在回流下加热5小时30分钟，冷却至室温并浓缩。将残余物溶于水中，过滤固体，用水(3×)洗涤并在50℃下真空干燥。将获得的固体在DMSO/ACN的1:1混合物中研磨，过滤并用ACN洗涤。浓缩滤液，通过LCMS-制备(柱：C18，21,2×150mm，5μm(phenomenex)；流速：25ml/min；洗脱：H₂O，0.1％HCOOH/ACN，0.1％HCOOH)对残余物进行纯化，作为米色固体得到[3-[乙基-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(14.80mg；29％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.77(dd,J＝0.7Hz,J＝8.1Hz,1H)；8.64(s,2H)；8.54(s,1H)；8.34(d,J＝0.7Hz,1H)；8.24(dd,J＝1.1Hz,J＝7.9Hz,1H)；7.68(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),7.50(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.6Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.42(dd,J＝8.4Hz,J＝11.2Hz,1H)；4.40(q,J＝7.0Hz,2H)；3.98(s,3H)；1.30(t,J＝6.8Hz,3H)。

实施例63：[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：6-溴-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例50，步骤D)(2.32g；8.27mmol；1.00当量)和N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-2-甲基-丙-1-胺(实施例40，步骤A)(2.77g；8.53mmol；1.03当量)开始制备化合物，作为白色固体得到6-溴-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(700.0mg；18％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.69(d,J＝8.6Hz,1H)；8.54(s,1H)；8.46(d,J＝1.8Hz,1H)；8.16(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.63(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.48(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.6Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.40(dd,J＝8.4Hz,J＝11.1Hz,1H)；4.26(d,J＝7.8Hz,2H)；3.97(s,3H)；2.26(sept,J＝6.4Hz,1H)；0.98(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤B：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由6-溴-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(600.0mg；1.24mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为棕色固体得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺(495.7mg；77％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.85(d,J＝7.9Hz,1H)；8.54(s,1H)；8.17(dd,J＝1.1Hz,J＝8.0Hz,1H)；8.09(s,1H)；7.66(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.51(ddd,J＝1.8Hz,J＝4.8Hz,J＝8.6Hz,1H)；7.40(dd,J＝8.4Hz,J＝11.1Hz,1H)；4.28(d,J＝7.9Hz,2H)；3.98(s,3H)；2.27(m,1H)；1.35(s,12H)；0.99(d,J＝6.6Hz,6H)。

步骤C：[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

使用与实施例50步骤G中所述相同的方法，由N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺(495.0mg；0.96mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为淡黄色固体得到[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(151.0mg；36％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.79(d,J＝8.4Hz,1H)；8.64(s,2H)；8.54(s,1H)；8.34(s,1H)；8.24(dd,J＝1.1Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.68(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.50(ddd,J＝1.9Hz,J＝4.6Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.42(dd,J＝8.4Hz,J＝11.2Hz,1H)；4.27(d,J＝7.7Hz,2H)；3.98(s,3H)；2.28(sept,J＝6.8Hz,1H)；0.99(d,J＝6.6Hz,6H)。熔点：203℃-236℃。

实施例64：[3-[[(E)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：N-[(E)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]甲胺

使用与实施例21步骤A中所述相同的方法，由4-氟苯甲醛(234.6mg；1.89mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到N-[(E)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]甲胺(287.0mg，定量)，不经进一步纯化使用。

步骤B：6-溴-N-[(E)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例50，步骤D)(530.2mg；1.89mmol；1.00当量)和N-[(E)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]甲胺(287.0mg；1.89mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到6-溴-N-[(E)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(220.0mg；29％)，不经纯化直接用于下一步骤。LC/MS(方法a)：Rt＝2.27min；MS：m/z＝396-398[M+H]⁺

步骤C：N-[(E)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由6-溴-N-[(E)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(220.0mg；0.56mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为灰色固体得到N-[(E)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺(140.0mg；57％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.89(d,J＝7.9Hz,1H)；8.50(s,1H)；8.23(dd,J＝0.9Hz,J＝8.0Hz,1H)；8.08(s,1H)；7.97(dd,J＝5.5Hz,J＝8.8Hz,2H)；7.39(t,J＝8.8Hz,2H)；3.80(s,3H)；1.35(s,12H)。

步骤D：[3-[[(E)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

使用与实施例62步骤C中所述相同的方法，由N-[(E)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺(140.0mg；0.32mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到[3-[[(E)-(4-氟苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(100.0mg；88％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.80(d,J＝8.4Hz,1H)；8.63(s,2H)；8.49(s,1H)；8.34(s,1H)；8.27(dd,J＝1.1Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.96(m,2H)；7.42(m,2H)；3.80(s,3H)。

实施例65：[3-[异丁基-1-[(E)-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例50，步骤D)(527.4mg；1.88mmol；1.00当量)和5-[(E)-(异丁基亚肼基)甲基]-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(实施例23，步骤I，839.5mg；1.88mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(430.0mg；47％)，不经纯化用于下一步骤。LC/MS(方法a)：Rt＝2.10min；MS：m/z＝490-492[M+H]⁺

步骤B：[3-[异丁基-[(E)-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(430.0mg；0.88mmol；1.00当量)开始制备化合物，得到5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-异丁基-亚肼基]甲基]-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮。直接通过LCMS-制备(柱：Kinetex C18，30×150mm，5μm(phenomenex)；流速：42ml/min；洗脱：H₂O，0.1％HCOOH/ACN，0.1％HCOOH；梯度：在12分钟内10％至100％ACN)对后者进行纯化，作为黄色固体得到[3-[异丁基-[(E)-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(80.0mg；19％)。¹H NMR(DMSO-d₆+10％v/v D₂O,400MHz):δ8.85(d,J＝8.1Hz,1H)；8.55(s,1H)；8.32(s,1H)；8.27(dd,J＝0.8Hz,J＝8.0Hz,1H)；7.62(d,J＝7.9Hz,1H)；7.58(s,1H)；7.21(d,J＝7.9Hz,1H)；4.30(d,J＝7.5Hz,2H)；3.39(s.3H)；2.27(sept,J＝7.0Hz,1H)；0.99(d,J＝6.6Hz,6H)。

实施例66：[3-[[(E)-(3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：3-乙基-5-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例21步骤A中所述相同的方法，由3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(实施例24，步骤E)(200.0mg；1.05mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到3-乙基-5-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(252.0mg；定量)，不经进一步纯化而使用。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.00(br s,1H)；7.47(s,1H)；7.27(d,J＝1.3Hz,1H)；7.11(dd,J＝1.5Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.05(br s,1H)；6.93(d,J＝8.1Hz,1H)；3.81(q,J＝7.0Hz,2H)；2.79(s,3H)；1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。

步骤B：5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例50，步骤D)(245.3mg；0.87mmol；1.00当量)和3-乙基-5-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(229.0mg；1.05mmol；1.20当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮(130.0mg；32％)，不经进一步纯化而使用。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.26(s,1H)；8.79(d,J＝8.6Hz,1H)；8.51(s,1H)；8.45(d,J＝1.7Hz,1H)；8.12(dd,J＝1.6Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.55(m,2H)；7.16(d,J＝8.3Hz,1H)；3.92(q,J＝7.2Hz,2H)；3.79(s,3H)；1.27(t,J＝7.0Hz,3H)。

步骤C：5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-甲基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮(130.0mg；0.28mmol；1当量)开始制备化合物，作为棕色固体得到5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-甲基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮(65.0mg；45％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.19(s,1H)；8.94(d,J＝8.1Hz,1H)；8.49(s,1H)；8.17(d,J＝8.3Hz,1H)；8.09(s,1H)；7.59(m,2H)；7.16(d,J＝8.3Hz,1H)；3.93(q,J＝7.4Hz,2H)；3.81(s,3H)；1.35(s,12H)；1.28(t,J＝7.0Hz,3H)。

步骤D：[3-[[(E)-(3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

使用与实施例62步骤C中所述相同的方法，由5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-甲基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮(65.0mg；0.13mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到[3-[[(E)-(3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(35.0mg；64％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.19(s,1H)；8.87(d,J＝7.9Hz,1H)；8.64(s,2H)；8.50(s,1H)；8.35(s,1H)；8.24(dd,J＝1.0Hz,J＝8.0Hz,1H)；7.60(d,J＝0.9Hz,1H)；7.56(dd,J＝1.3Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.17(d,J＝7.9Hz,1H)；3.92(q,J＝7.1Hz,2H)；3.81(s,3H)；1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例67：[3-[[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例50，步骤D)(212.6mg；0.76mmol；1.00当量)和3-异丙基-5-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(实施例26，步骤D)(176.0mg；0.76mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(267.0mg；69％)，不经纯化用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.19(s,1H)；8.78(d,J＝8.6Hz,1H)；8.52(s,1H)；8.46(d,J＝2.0Hz,1H)；8.06(dd,J＝2.0Hz,J＝8.6Hz,1H)；7.70(s,1H)；7.57(dd,J＝1.4Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.14(d,J＝8.1Hz,1H)；4.64(sept,J＝6.9Hz,1H)；3.79(s,3H)；1.51(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤B：5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-甲基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(240.0mg；0.50mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为绿色固体得到5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-甲基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(179.0mg；68％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.18(s,1H)；8.93(dd,J＝0.7Hz,J＝8.1Hz,1H)；8.52(s,1H)；8.12(dd,J＝1.1Hz,J＝7.9Hz,1H)；8.09(t,J＝0.8Hz,1H)；7.72(s,1H)；7.60(dd,J＝1.3Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.15(d,J＝8.1Hz,1H)；4.66(sept,J＝7.0Hz,1H)；3.81(s,3H)；1.51(d,J＝6.8Hz,6H)；1.35(s,12H)。

步骤C：[3-[[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

使用与实施例62步骤C中所述相同的方法，由5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-甲基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(150.0mg；0.29mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到[3-[[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(18.2mg；14％)。¹H NMR(DMSO-d₆+10％v/v D₂O,400MHz):δ8.88(d,J＝7.9Hz,1H)；8.50(s,1H)；8.34(s,1H)；8.20(dd,J＝1.1Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.75(d,J＝1.1Hz,1H)；7.58(dd,J＝1.2Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.19(d,J＝8.1Hz,1H)；4.67(quint,J＝6.8Hz,1H)；3.81(s,3H)；1.53(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例68：2-[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂硼杂环辛烷-4,8-二酮

将[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(实施例50)(200.0mg；0.51mmol；1.00当量)悬浮在甲苯(3.60ml)和DMSO(400μl)的混合物中。加入N-甲基亚氨基二乙酸(112.8mg；0.77mmol；1.50当量)和MgSO₄(310.0mg；2.58mmol；5.00当量)，并将混合物在回流下搅拌1小时。过滤混合物，用甲苯、EtOH(3×)洗涤固体并干燥，得到澄清的灰色固体。将后者用Na₂CO₃(2×)、水(5×)和EtOH的水性溶液洗涤，在真空下干燥，作为白色固体得到2-[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂硼杂环辛烷-4,8-二酮(85.00mg；32％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.82(dd,J＝0.7Hz,J＝8.1Hz,1H)；8.47(s,1H)；8.11(m,1H)；7.99(dd,J＝1.2Hz,J＝8.0Hz,1H)；7.64(dd,J＝2.0Hz,J＝8.6Hz,1H)；7.52(ddd,J＝1.9Hz,J＝4.5Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.41(dd,J＝8.4Hz,J＝11.2Hz,1H)；4.42(d,J＝17.2Hz,2H)；4.23(d,J＝17.2Hz,2H)；3.96(s,3H)；3.80(s,3H)；2.63(s,3H)。

实施例69：2-[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂硼杂环辛烷-4,8-二酮

使用与实施例68中所述相同的方法，由[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(实施例63)(70.0mg；0.16mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到2-[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂硼杂环辛烷-4,8-二酮(70.0mg；80％)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.79(d,J＝8.1Hz,1H)；8.54(s,1H)；8.10(s,1H)；7.98(dd,J＝1.1Hz,J＝7.9Hz,1H)；7.67(dd,J＝2.1Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.54(ddd,J＝1.9Hz,J＝4.5Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.42(dd,J＝8.4Hz,J＝11.2Hz,1H)；4.42(d,J＝17.4Hz,2H)；4.28(d,J＝7.7Hz,2H)；4.22(d,J＝17.2Hz,2H)；3.97(s,3H)；2.63(s,3H)；2.28(m,1H)；0.99(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例70：3-甲基-5-[(E)-[甲基-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮

步骤A：5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮

使用与实施例53步骤A中所述相同的方法，由2-氯磺酰基-5-甲基-苯甲酸甲酯(4.90g；19.70mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(3.13g；81％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.03(d,J＝7.9Hz,1H)；7.82(br s,1H)；7.78(m,1H)；2.50(s,3H)。

步骤B：3-氯-5-甲基-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物

使用与实施例1步骤A中所述相同的方法，由5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(300.0mg；1.52mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为浅黄色固体得到3-氯-5-甲基-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(330.0mg；定量)，不经纯化用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.05(d,J＝7.9Hz,1H)；7.85(br s,1H)；7.81(m,1H)；2.51(s,3H)。

步骤C：1-甲基-1-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)肼

使用与实施例1步骤B中所述相同的方法，由3-氯-5-甲基-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(326.0mg；1.51mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到1-甲基-1-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)肼(189.0mg；56％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.81(s,1H)；7.81(d,J＝7.8Hz,1H)；7.59(d,J＝7.8Hz,1H)；5.58(s,2H)；3.42(s,3H)；2.45(s,3H)。

步骤D：3-甲基-5-[(E)-[甲基-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-甲基-1-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)肼(100.0mg；0.44mmol；1.00当量)和3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(实施例23步骤E)(82.1mg；0.47mmol；1.05当量)开始制备化合物，作为淡黄色固体得到3-甲基-5-[(E)-[甲基-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(110.0mg；62％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.82(s,1H)；8.47(s,1H)；7.95(d,J＝7.7Hz,1H)；7.70(d,J＝7.9Hz,1H)；7.56(s,1H)；7.49(d,J＝8.1Hz,1H)；7.14(d,J＝7.9Hz,1H)；3.80(s,3H)；3.38(s,3H)；2.58(s,3H)。

实施例71：[3-[异丁基-[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：5-[(E)-(异丁基亚肼基)甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例21步骤A中所述相同的方法，由3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(实施例26，步骤C)(295.0mg；1.44mmol；1.00当量)和2-甲基丙基肼盐酸盐(216.0mg；1.73mmol；1.20当量)开始制备化合物，作为黄色树脂状物得到5-[(E)-(异丁基亚肼基)甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(524.9mg；定量)，不经纯化直接用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.92(s,1H)；7.86(br s,1H)；7.40(s,1H)；7.18(d,J＝7.9Hz,1H)；6.95(d,J＝8.1Hz,1H)；4.56(m,1H)；2.96(d,J＝6.9Hz,2H)；1.91(m,1H)；1.44(d,J＝6.9Hz,6H)；0.95(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤B：5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例50，步骤D)(530.0mg；1.89mmol；1.33当量)和5-[(E)-(异丁基亚肼基)甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(390.0mg；1.42mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(420.4mg；55％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.18(s,1H)；8.73(d,J＝8.6Hz,1H)；8.57(s,1H)；8.45(d,J＝1.8Hz,1H)；8.03(dd,J＝1.7Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.71(s,1H)；7.57(dd,J＝1.2Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.13(d,J＝8.1Hz,1H)；4.63(m,1H)；4.26(d,J＝7.6Hz,2H)；2.26(m,1H)；1.50(d,J＝6.9Hz,6H)；0.98(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤C：[3-[异丁基-[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(400.0mg；0.75mmol；1.00当量)开始制备化合物，得到5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-异丁基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮。后者通过LC/MS-制备(柱：Kinetex C18 21,20×150mm 5μm(phenomenex)；流速：25ml/min；洗脱：H₂O，0.1％HCOOH/ACN，0.1％HCOOH；梯度：在12分钟内10％至100％ACN)直接进行纯化，作为米色固体得到[3-[异丁基-[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(93.6mg；25％)。¹H NMR(DMSO-d₆+10％v/v D₂O,400MHz):δ8.84(d,J＝8.1Hz,1H)；8.56(s,1H)；8.35(s,1H)；8.19(d,J＝8.1Hz,1H)；7.76(s,1H)；7.59(dd,J＝1.1Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.18(d,J＝8.1Hz,1H)；4.66(m,1H)；4.29(d,J＝7.7Hz,2H)；2.29(m,1H)；1.53(d,J＝7.0Hz,6H)；1.00(d,J＝6.8Hz,6H)。熔点：268℃-282℃。

实施例72：[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-(2-甲氧基乙基)氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：6-溴-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例50，步骤D)(499.2mg；1.78mmol；1.10当量)和N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-2-甲氧基-乙胺(实施例42，步骤A)(366.0mg；1.62mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到6-溴-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(580.0mg；76％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.67(d,J＝8.6Hz,1H)；8.61(s,1H)；8.47(d,J＝1.8Hz,1H)；8.17(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.60(dd,J＝1.7Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.42(m,2H)；4.57(t,J＝5.6Hz,2H)；3.97(s,3H)；3.72(t,J＝5.6Hz,2H)；3.29(s,3H)。

步骤B：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由6-溴-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(580.0mg；1.23mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色油状物得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺(523.0mg；82％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.83(d,J＝8.4Hz,1H)；8.60(s,1H)；8.17(dd,J＝1.0Hz,J＝7.9Hz,1H)；8.10(s,1H)；7.64(m,1H)；7.39(m,2H)；4.58(t,J＝5.4Hz,2H)；3.98(s,3H)；3.73(t,J＝5.5Hz,2H)；3.30(s,3H)；1.35(s,12H)。

步骤C：[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-(2-甲氧基乙基)氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

使用与实施例62步骤C中所述相同的方法，由N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺(523.0mg；1.01mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-(2-甲氧基乙基)氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(78.0mg；17％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.77(d,J＝8.1Hz,1H)；8.65(s,2H)；8.59(s,1H)；8.35(s,1H)；8.24(dd,J＝1.0Hz,J＝8.0Hz,1H)；7.64(dd,J＝1.9Hz.J＝8.5Hz,1H)；7.43(m,2H)；4.58(t,J＝5.6Hz,2H)；3.98(s,3H)；3.73(t,J＝5.6Hz,2H)；3.30(s,3H)。熔点：106℃-222℃。

实施例73：[3-[[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-(2-甲氧基乙基)氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：N-[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯

使用与实施例23步骤F中所述相同的方法，由3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(实施例26，步骤C)(500.0mg；2.45mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到N-[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(829.4mg；定量)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.98(s,1H)；10.77(br s,1H)；7.99(s,1H)；7.44(d,J＝1.2Hz,1H)；7.21(dd,J＝1.4Hz,J＝8.2Hz,1H)；6.98(d,J＝7.9Hz,1H)；4.57(sept,J＝7.0Hz,1H)；1.47(s,9H)；1.45(d,J＝7.1Hz,6H)。

步骤B：5-[(E)-(叔丁氧基羰基亚肼基)甲基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯

使用与实施例23步骤G中所述相同的方法，由N-[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(780.0mg；2.38mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为橙色树脂状物得到5-[(E)-(叔丁氧基羰基亚肼基)甲基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(663.0mg；67％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.92(br s,1H)；8.03(s,1H)；7.75(d,J＝8.4Hz,1H)；7.52(d,J＝1.3Hz,1H)；7.35(dd,J＝1.4Hz,J＝8.5Hz,1H)；4.60(sept,J＝6.6Hz,1H)；1.59(s,9H)；1.47(m,15H)。

步骤C：5-[(E)-[叔丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯

使用与实施例23步骤H中所述相同的方法，由5-[(E)-(叔丁氧基羰基亚肼基)甲基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(560.0mg；1.34mmol；1.00当量)和1-溴-2-甲氧基乙烷(191μL；2.01mmol；1.50当量)开始制备化合物，作为白色固体得到5-[(E)-[叔丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(472.1mg；73％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.08(s,1H)；7.76(d,J＝8.4Hz,1H)；7.65(d,J＝1.2Hz,1H)；7.43(dd,J＝1.3Hz,J＝8.4Hz,1H)；4.62(sept,J＝7.0Hz,1H)；4.03(m,2H)；3.50(t,J＝6.3Hz,2H)；3.27(s,3H)；1.59(s,9H)；1.50(s,9H)；1.47(d,J＝6.9Hz,6H)。

步骤D：3-异丙基-5-[(E)-(2-甲氧基乙基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例23步骤I中所述相同的方法，由5-[(E)-[叔丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(470.0mg；0.97mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为橙色胶状物得到3-异丙基-5-[(E)-(2-甲氧基乙基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮，不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.19(s,1H)；8.44(s,1H)；7.57(s,1H)；7.37(dd,J＝1.4Hz,J＝8.2Hz,1H)；7.06(d,J＝8.1Hz,1H)；4.59(sept,J＝6.9Hz,1H)；3.65(t,J＝6.0Hz,2H)；3.41(t,J＝5.3Hz,2H)；3.32(s,3H)；1.45(d,J＝6.9Hz,6H)。

步骤E：5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例50，步骤D)(530.0mg；1.89mmol；1.95当量)和3-异丙基-5-[(E)-(2-甲氧基乙基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(267.0mg；0.97mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为淡黄色固体得到5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(489.4mg；95％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.19(s,1H)；8.71(d,J＝8.6Hz,1H)；8.63(s,1H)；8.46(d,J＝1.8Hz,1H)；8.04(dd,J＝2.0Hz,J＝8.6Hz,1H)；7.69(s,1H)；7.54(dd,J＝1.4Hz,J＝8.2Hz,1H)；7.14(d,J＝8.1Hz,1H)；4.65(m,1H)；4.57(t,J＝5.7Hz,2H)；3.73(t,J＝5.6Hz,2H)；3.31(s,3H)；1.51(d,J＝6.9Hz,6H)。

步骤F：5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(485.0mg；0.91mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(288.6mg；56％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.19(s,1H)；8.87(d,J＝8.1Hz,1H)；8.63(s,1H)；8.10(m,2H)；7.71(d,J＝0.7Hz,1H)；7.58(dd,J＝1.5Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.15(d,J＝8.1Hz,1H)；4.67(m,1H)；4.58(t,J＝5.4Hz,2H)；3.74(t,J＝5.5Hz,2H)；3.31(s,3H)；1.51(d,J＝6.9Hz,6H)；1.35(s,12H)。

步骤G：3-[[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-(2-甲氧基乙基)氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

使用与实施例62步骤C中所述相同的方法，由5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(285.0mg；0.50mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到3-[[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-(2-甲氧基乙基)氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(129.2mg；53％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.20(s,1H)；8.81(d,J＝7.9Hz,1H)；8.66(s,2H)；8.62(s,1H)；8.36(s,1H)；8.18(dd,J＝1.1Hz,J＝7.9Hz,1H)；7.73(s,1H)；7.53(dd,J＝1.3Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.16(d,J＝7.9Hz,1H)；4.67(sept,J＝7.0Hz,1H)；4.58(t,J＝5.6Hz,2H)；3.74(t,J＝5.7Hz,2H)；3.31(s,3H)；1.52(d,J＝6.8Hz,6H)。熔点：243℃-266℃。

实施例74：3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-硫酮

步骤A：5-溴-N-环丁基-2-硝基-苯胺

将4-溴-2-氟-1-硝基苯(600mg；2.73mmol；1.00当量)溶解在无水DCM(12.00mL)中。加入环丁胺(351μL；4.09mmol；1.50当量)和K₂CO₃(565mg；4.09mmol；1.50当量)，并将混合物在室温下搅拌。完成后，将混合物倒入水中并用DCM萃取两次。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到5-溴-N-环丁基-2-硝基-苯胺(719.0mg；97％)，不经纯化用于下一步骤。LC/MS(方法b)：Rt＝3.07min；MS：m/z＝271-273[M+H]⁺

步骤B：4-溴-N2-环丁基-苯-1,2-二胺

将5-溴-N-环丁基-2-硝基-苯胺(719mg；2.65mmol；1.00当量)溶于EtOH(10.00mL)和浓HCl(2.40mL)的混合物中。然后加入SnCl₂·H₂O(2.99g；13.26mmol；5.00当量)，将混合物在70℃搅拌过夜。使反应冷却至室温，用水稀释后，通过加入KOH水溶液将pH调节至8。然后将其用EtOAc萃取，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到4-溴-N2-环丁基-苯-1,2-二胺(500.0mg，78％)，不经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(方法b)：Rt＝2.76min；MS：m/z＝241-243[M+H]⁺

步骤C：5-溴-3-环丁基-1H-苯并咪唑-2-硫酮

将4-溴-N2-环丁基-苯-1,2-二胺(600.0mg；2.48mmol；1.00当量)和1,1'-硫代羰基二咪唑(1.10g；6.19mmol；2.50当量)在无水THF(12.00mL)中合并，并在回流下搅拌12小时。然后，蒸发溶剂并将残余物通过色谱法(柱SiO₂ 25g，流速25ml/min，梯度从100％正庚烷至80/20正庚烷/EtOAc)进行纯化，得到5-溴-3-环丁基-1H-苯并咪唑-2-硫酮(206.0mg；30％)。¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ11.21(s,1H)；7.71(s,1H)；7.33(d,J＝8.4Hz,1H)；7.13(d,J＝8.4Hz,1H)；5.73(m,1H)；2.90(m,2H)；2.51(m,2H)；2.02(m,2H)。

步骤D：3-环丁基-2-硫代-1H-苯并咪唑-5-甲醛

使用与实施例20步骤B中所述相同的方法，由5-溴-3-环丁基-1H-苯并咪唑-2-硫酮(87.0mg；0.31mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到3-环丁基-2-硫代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(27.0mg；38％)。LC/MS(方法B)：Rt＝2.24min；MS：m/z＝233[M+H]⁺

步骤E：3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-硫酮

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B)(24.0mg；0.12mmol；1.00当量)和3-环丁基-2-硫代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(27.0mg；0.12mmol；1.10当量)开始制备化合物，作为浅棕色固体得到3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-硫酮(14.0mg；28％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ13.08(s,1H)；8.92(d,J＝7.9Hz,1H)；8.63(s,1H)；8.19(s.1H)；8.10(d,J＝7.9Hz,1H)；7.84(m,3H)；7.36(d,J＝8.4Hz,1H)；5.72(m,1H)；3.83(s,3H)；2.97(m,2H)；2.41(m,2H)；1.97(m,2H)。熔点：>270℃。

实施例75：[3-[乙基-[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：5-[(E)-[叔丁氧基羰基(乙基)亚肼基]甲基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯

使用与实施例23步骤H中所述相同的方法，由5-[(E)-(叔丁氧基羰基亚肼基)甲基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(实施例43，步骤B)(640.0mg；1.53mmol；1.00当量)和碘乙烷(171μL；2.29mmol；1.50当量)开始制备化合物，作为白色固体得到5-[(E)-[叔丁氧基羰基(乙基)亚肼基]甲基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(470.4mg；68％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.00(s,1H)；7.76(d,J＝8.3Hz,1H)；7.67(d,J＝1.3Hz,1H)；7.45(dd,J＝1.4Hz,J＝8.5Hz,1H)；4.62(sept,J＝6.9Hz,1H)；3.89(q,J＝6.8Hz,2H)；1.59(s,9H)；1.50(s,9H)；1.47(d,J＝7.1Hz,6H)；1.10(t,J＝6.9Hz,3H)。

步骤B：5-[(E)-(乙基亚肼基)甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例23步骤I中所述相同的方法，由5-[(E)-[叔丁氧基羰基(乙基)亚肼基]甲基]-3-异丙基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(470.0mg；1.03mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5-[(E)-(乙基亚肼基)甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮，不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.27(s,1H)；8.65(s,1H)；7.62(s,1H)；7.45(dd,J＝1.3Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.09(d,J＝8.1Hz,1H)；4.59(sept,J＝6.9Hz,1H)；3.29(q,J＝7.2Hz,2H)；1.45(d,J＝6.9Hz,6H)；1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤C：5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-乙基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例50，步骤D)(530.0mg；1.89mmol；1.83当量)和5-[(E)-(乙基亚肼基)甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(254.1mg；1.03mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-乙基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(357.7mg；71％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.19(s,1H)；8.72(d,J＝8.6Hz,1H)；8.58(s,1H)；8.45(d,J＝1.8Hz,1H)；8.05(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.73(s,1H)；7.58(dd,J＝1.2Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.14(d,J＝8.1Hz,1H)；4.64(sept,J＝7.1Hz,1H)；4.39(q,J＝6.7Hz,2H)；1.51(d,J＝6.9Hz,6H)；1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。

步骤D：5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-乙基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-乙基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(350.0mg；0.71mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-乙基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(113.0mg；29％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.19(s,1H)；8.88(d,J＝7.9Hz,1H)；8.59(s,1H)；8.11(m,2H)；7.75(s,1H)；7.63(dd,J＝1.0Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.16(d,J＝8.1Hz,1H)；4.65(sept,J＝6.9Hz,1H)；4.41(q,J＝6.9Hz,2H)；1.51(d,J＝6.9Hz,6H)；1.35(m,15H)。

步骤E：[3-[乙基-[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

使用与实施例62步骤C中所述相同的方法，由5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-乙基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(110.0mg；0.20mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到[3-[乙基-[(E)-(3-异丙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(67.0mg；72％)。¹H NMR(DMSO-d₆+10％v/v D₂O,400MHz):δ8.83(d,J＝8.1Hz,1H)；8.56(s,1H)；8.33(s,1H)；8.19(dd,J＝1.1Hz,J＝7.9Hz,1H)；7.78(d,J＝1.1Hz,1H)；7.60(dd,J＝1.4Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.21(d,J＝8.1Hz,1H)；4.67(sept,J＝6.9Hz,1H)；4.41(q,J＝6.9Hz,2H)；1.53(d,J＝7.0Hz,6H)；1.33(t,J＝7.0Hz,3H)。熔点：123℃-152℃。

实施例76：[3-[[(E)-(3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：3-环丁基-5-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例21步骤A中所述相同的方法，由3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(实施例28，步骤E)(614.1mg；2.84mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为固体得到3-环丁基-5-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(693.0mg；定量)，不经纯化直接用于下一步骤。

步骤B：5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基]-甲基-亚肼基]甲基]-3-环丁基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例50，步骤D)(796.7mg；2.84mmol；1.00当量)和3-环丁基-5-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑2-酮(693.8mg；2.84mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基]-甲基-亚肼基]甲基]-3-环丁基-1H-苯并咪唑-2-酮(637.0mg；46％)。LC/MS(方法a)：Rt＝2.05min；MS：m/z＝488-491[M+H]⁺

步骤C：3-环丁基-5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-甲基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-环丁基-1H-苯并咪唑-2-酮(637.0mg；1.30mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为灰色固体得到3-环丁基-5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-甲基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(610.0mg；87％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.22(br s,1H)；8.84(brd,J＝6.8Hz,1H)；8.50(s,1H)；8.03(m,2H)；7.82(s,1H)；7.57(br d,J＝8.3Hz,1H)；7.16(br d,J＝7.3Hz,1H)；4.90(quint.,J＝9.1Hz,1H)；3.80(s,3H)；2.86(m,2H)；2.35(m,2H)；1.90(m,2H)；1.23(s,12H)。

步骤D：[3-[[(E)-(3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

使用与实施例62步骤C中所述相同的方法，由3-环丁基-5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-甲基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(620.0mg；1.16mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为绿色固体得到[3-[[(E)-(3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(310.0mg；58％)。¹H NMR(DMSO-d₆+10％v/v D₂O,400MHz):δ8.88(d,J＝8.0Hz,1H)；8.50(s,1H)；8.34(s,1H)；8.19(d,J＝8.0Hz,1H)；7.83(s,1H)；7.58(d,J＝8.0Hz,1H)；7.19(d,J＝8.0Hz,1H)；4.90(quint.,J＝8.8Hz,1H)；3.82(s,3H)；2.86(m,2H)；2.38(m,2H)；1.89(m,2H)。

实施例77：[3-[[(E)-(3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-乙基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：3-环丁基-5-[(E)-(乙基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例21步骤A中所述相同的方法，由3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(实施例28，步骤E)(307.1mg；1.42mmol；1.00当量)和1-乙基肼盐酸盐(137.1mg；1.42mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为固体得到3-环丁基-5-[(E)-(乙基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(366.0mg；定量)，不经纯化直接用于下一步骤。LC/MS(方法a)：Rt＝1.36min；MS：m/z＝259[M+H]⁺

步骤B：5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-乙基-亚肼基]甲基]-3-环丁基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例50，步骤D)(398.4mg；1.42mmol；1.00当量)和3-环丁基-5-[(E)-(乙基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(366.8mg；1.42mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为橙色固体得到5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-乙基-亚肼基]甲基]-3-环丁基-1H-苯并咪唑-2-酮(280.0mg；39％)。LC/MS(方法a)：Rt＝2.13min；MS：m/z＝502-504[M+H]⁺

步骤C：3-环丁基-5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-乙基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-乙基-亚肼基]甲基]-3-环丁基-1H-苯并咪唑-2-酮(280.0mg；0.56mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到3-环丁基-5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-乙基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(200.0mg；65％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.21(br s,1H)；8.78(brd,J＝7.6Hz,1H)；8.57(m,1H)；8.01(m,2H)；7.83(s,1H)；7.59(br d,J＝8.3Hz,1H)；7.16(br d,J＝7.3Hz,1H)；4.89(quint,J＝8.9Hz,1H)；4.40(q,J＝6.6Hz,2H)；2.86(m,2H)；2.34(m,2H)；1.89(m,2H)；1.31(br t,J＝7.0Hz,3H)；1.22(s,12H)。

步骤D：[3-[[(E)-(3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-乙基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

使用与实施例62步骤C中所述相同的方法，由3-环丁基-5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-乙基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(200.0mg；0.36mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为绿色固体得到[3-[[(E)-(3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-乙基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(105.0mg；60％)。¹H NMR(DMSO-d₆+10％v/v D2O,400MHz):δ8.84(d,J＝7.9Hz,1H)；8.57(s,1H)；8.34(s,1H)；8.19(dd,J＝1.1Hz,J＝7.9Hz,1H)；7.86(d,J＝1.3Hz,1H)；7.61(dd,J＝1.3Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.21(d,J＝8.1Hz,1H)；4.90(quint.,J＝8.9Hz,1H)；4.42(q,J＝7.5Hz,2H)；2.86(dquint.,J＝2.9Hz,J＝9.7Hz,2H)；2.38(m,2H)；1.90(m,2H)；1.33(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例78：N-[(E)-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B)(100.0mg；0.47mmol；1.00当量)和4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲醛(108.4mg；0.52mmol；1.10当量)开始制备化合物，作为白色固体得到N-[(E)-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(118.4mg；57％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.78(m,1H)；8.53(s,1H)；8.11(m,1H)；8.01(m,2H)；7.89(m,2H)；7.73(dd,J＝8.6Hz,J＝10.1Hz,1H)；3.79(s,3H)。熔点：230℃-280℃。

实施例79：[3-[[(E)-(3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-(2-甲氧基乙基)氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：3-环丁基-5-[(E)-(2-甲氧基乙基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例21步骤A中所述相同的方法，由3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(实施例28，步骤E)(307.1mg；1.42mmol；1.00当量)和(2-甲氧基乙基)肼盐酸盐(179.8mg；1.42mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为固体得到3-环丁基-5-[(E)-(2-甲氧基乙基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(409.0mg；定量)，不经纯化直接用于下一步骤。LC/MS(方法a)：Rt＝1.42min；MS：m/z＝289[M+H]⁺

步骤B：5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-3-环丁基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例50，步骤D)(398.4mg；1.42mmol；1.00当量)和3-环丁基-5-[(E)-(2-甲氧基乙基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(409.0mg；1.42mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-3-环丁基-1H-苯并咪唑-2-酮(260.0mg；34％)。LC/MS(方法a)：Rt＝2.11min；MS：m/z＝532-534[M+H]⁺

步骤C：3-环丁基-5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-3-环丁基-1H-苯并咪唑-2-酮(260.0mg；0.49mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为绿色固体得到3-环丁基-5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(220.0mg；78％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.21(br s,1H)；8.77(m,1H)；8.61(s,1H)；8.02(m,2H)；7.79(s,1H)；7.55(m,1H)；7.16(m,1H)；4.88(quint.,J＝8.9Hz,1H)；4.58(br s,2H)；3.74(br t,J＝5.1Hz,2H)；3.31(s,3H)；2.87(m,2H)；2.34(m,2H)；1.89(m,2H)；1.23(s,12H)。

步骤D：[3-[[(E)-(3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-(2-甲氧基乙基)氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

使用与实施例62步骤C中相同的方法，由3-环丁基-5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑唑-2-酮(220.0mg；0.38mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为绿色固体得到[3-[[(E)-(3-环丁基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-(2-甲氧基乙基)氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(123.0mg；65％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.22(s,1H)；8.82(d,J＝7.9Hz,1H)；8.64(m,3H)；8.36(s,1H)；8.19(dd,J＝1.0Hz,J＝8.0Hz,1H)；7.81(s,1H)；7.54(dd,J＝1.3Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.16(d,J＝7.9Hz,1H)；4.90(quint.,J＝8.9Hz,1H)；4.59(t,J＝5.7Hz,2H)；3.75(t,J＝5.6Hz,2H)；3.31(s,3H)；2.87(dquint.,J＝2.5Hz,J＝9.7Hz,2H)；2.37(m,2H)；1.90(m,2H)。

实施例80：[3-[环丁基甲基-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：N-(环丁基甲基)-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯

使用与实施例23步骤H中所述相同的方法，由N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(实施例43，步骤A)(500.0mg；1.86mmol；1.00当量)和溴甲基环丁烷(416.6mg；2.80mmol；1.50当量)开始制备化合物，作为无色树脂状物得到N-(环丁基甲基)-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(592.0mg；94％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.92(s,1H)；7.49(m,1H)；7.25(m,2H)；3.91(d,J＝7.3Hz,2H)；3.87(s,3H)；2.62(quint,J＝7.4Hz,1H)；1.95(m,2H)；1.78(m,4H)；1.49(s,9H)。

步骤B：1-环丁基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]甲胺

使用与实施例23步骤I中所述相同的方法，由N-(环丁基甲基)-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(585.0mg；1.74mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色树脂状物得到1-环丁基-N-[(E)-(4-氟-3-甲基氧-苯基)亚甲基氨基]甲胺(410.0mg；定量)，不经纯化用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.27(s,1H)；7.45(dd,J＝1.7Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.31(dd,J＝8.4Hz,J＝11.1Hz,1H)；7.24(m,1H)；3.88(s,3H)；3.25(d,J＝7.1Hz,2H)；2.68(quint.,J＝7.3Hz,1H)；2.05(m,2H)；1.84(m,4H)。

步骤C：6-溴-N-(环丁基甲基)-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例50，步骤D)(530.0mg；1.89mmol；1.09当量)和1-环丁基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]甲胺(410.0mg；1.74mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为淡黄色固体得到6-溴-N-(环丁基甲基)-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(552.0mg；66％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.67(d,J＝8.6Hz,1H)；8.52(s,1H)；8.46(d,J＝1.8Hz,1H)；8.15(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.62(dd,J＝1.8Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.46(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.8Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.40(dd,J＝8.4Hz,J＝10.9Hz,1H)；4.48(d,J＝7.3Hz,2H)；3.97(s,3H)；2.84(quint.,J＝7.6Hz,1H)；1.91(m,6H)。

步骤D：[3-[环丁基甲基-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由6-溴-N-(环丁基甲基)-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(550.0mg；1.14mmol；1.00当量)开始制备化合物，得到N-(环丁基甲基)-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺。后者直接通过LC/MS-制备(柱：Kinetex C18 21,20×150mm 5μm(phenomenex)；流速：25ml/min；洗脱：H₂O，0.1％HCOOH/ACN，0.1％HCOOH；梯度：在36分钟内5％至95％ACN)进行纯化，作为米色固体得到[3-[环丁基甲基-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(73.9mg；14％)。¹H NMR(DMSO-d₆+10％v/v D₂O,400MHz):δ8.78(d,J＝8.1Hz,1H)；8.49(s,1H)；8.32(s,1H)；8.24(d,J＝7.9Hz,1H)；7.65(d,J＝8.6Hz,1H)；7.50(ddd,J＝1.8Hz,J＝4.4Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.41(dd,J＝8.3Hz,J＝11.1Hz,1H)；4.49(d,J＝7.0Hz,2H)；3.98(s,3H)；2.86(quint.,J＝7.6Hz,1H)；2.02(m,2H)；1.88(m,4H)。熔点：199℃-242℃。

实施例81：[5-氟-3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：5-溴-4-氟-2-甲基-苯磺酰胺

使用与实施例50步骤A中所述相同的方法，由5-溴-4-氟-2-甲基-苯磺酰氯(1.00g；3.48mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到5-溴-4-氟-2-甲基-苯磺酰胺(907.6mg；97％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.06(d,J＝6.9Hz,1H)；7.57(s,2H)；7.48(d,J＝9.9Hz,1H)；2.56(s,3H)。

步骤B：4-溴-5-氟-2-氨磺酰基-苯甲酸

使用与实施例50步骤B中所述相同的方法，由5-溴-4-氟-2-甲基-苯磺酰胺(900.0mg；3.36mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到4-溴-5-氟-2-氨磺酰基-苯甲酸(495.1mg；50％)，不经纯化用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.21(d,J＝6.6Hz,1H)；7.76(d,J＝8.8Hz,1H)；7.38(s,2H)。

步骤C：6-溴-5-氟-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮

使用与实施例50步骤C中所述相同的方法，由4-溴-5-氟-2-氨磺酰基-苯甲酸(495.0mg；1.66mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到6-溴-5-氟-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(328.8mg；70％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.60(d,J＝5.6Hz,1H)；7.85(d,J＝7.6Hz,1H)。

步骤D：6-溴-3-氯-5-氟-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物

使用与实施例50步骤D中所述相同的方法，由6-溴-5-氟-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(325.0mg；1.15mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到6-溴-3-氯-5-氟-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(334.9mg；97％)，不经纯化用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.72(d,J＝5.8Hz,1H)；7.95(d,J＝7.4Hz,1H)。

步骤E：6-溴-5-氟-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由6-溴-3-氯-5-氟-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(334.9mg；1.12mmol；1.00当量)和N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-2-甲基-丙-1-胺(实施例40，步骤A)(436.0mg；1.94mmol；1.73当量)开始制备化合物，作为浅黄色固体得到6-溴-5-氟-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(272.0mg；50％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.69(d,J＝6.3Hz,1H)；8.64(d,J＝9.7Hz,1H)；8.56(s,1H)；7.66(m,1H)；7.43(m,2H)；4.25(d,J＝7.8Hz,2H)；3.97(s,3H)；2.25(m,J＝7.0Hz,1H)；0.98(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤F：[5-氟-3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

使用与实施例50步骤F中相同的方法，由6-溴-5-氟-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(270.0mg；0.56mmol；1.00当量)开始制备化合物，得到5-氟-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺。后者直接通过LC/MS-制备(柱：Kinetex C18 21,20×150mm 5μm(phenomenex)；流速：25ml/min；洗脱：H₂O，0.1％HCOOH/ACN，0.1％HCOOH；梯度：在36分钟内5％至95％ACN)进行纯化，作为米色固体得到[5-氟-3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(110.9mg；43％)。¹H NMR(DMSO-d₆+10％v/v D₂O,400MHz):δ8.53(s,1H)；8.47(d,J＝10.1Hz,1H)；8.15(d,J＝5.3Hz,1H)；7.66(d,J＝8.6Hz,1H)；7.43(m,2H)；4.26(d,J＝7.7Hz,2H)；3.97(s,3H)；2.26(m,J＝6.7Hz,1H)；0.99(d,J＝6.6Hz,6H)。熔点：212℃-250℃。

实施例82：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-乙基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮

步骤A：N-[(E)-(3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-5-基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯

使用与实施例23步骤F中相同的方法，由3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-5-甲醛(实施例34，步骤C)(1.80g；8.28mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到N-[(E)-(3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-5-基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(2.42g；88％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.76(br s,1H)；10.54(s,1H)；7.95(s,1H)；7.47(s,1H)；7.37(d,J＝7.9Hz,1H)；6.86(d,J＝7.9Hz,1H)；1.75(m,4H)；1.46(s,9H)；0.51(t,J＝7.1Hz,6H)。

步骤B：5-[(E)-(叔丁氧基羰基亚肼基)甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯

使用与实施例23步骤G中所述相同的方法，由N-[(E)-(3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-5-基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(2.22g；6.70mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到5-[(E)-(叔丁氧基羰基亚肼基)甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(2.88g；定量)。LC/MS(方法d)：Rt＝2.32min；MS：m/z＝376[M+H-tBu]⁺

步骤C：5-[(E)-[叔丁氧基羰基(乙基)亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯

使用与实施例23步骤H中所述相同的方法，由5-[(E)-(叔丁氧基羰基亚肼基)甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(400.0mg；0.93mmol；1.00当量)和溴乙烷(104μL；1.39mmol；1.50当量)开始制备化合物，作为米色固体得到5-[(E)-[叔丁氧基羰基(乙基)亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(320.0mg；75％)。¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ7.85(m,2H)；7.63(d,J＝1.6Hz,1H)；7.50(dd,J＝6.8Hz,J＝1.6Hz,1H)；3.93(q,J＝6.9Hz,2H)；2.00(m,2H)；1.81(m,2H)；1.64(s,9H)；1.57(s,6H)；1.55(s,3H)；1.21(t,J＝6.9Hz,3H)；0.61(t,J＝7.3Hz,6H)。

步骤D：3,3-二乙基-5-[(E)-(乙基亚肼基)甲基]吲哚啉-2-酮

使用与实施例23步骤I中所述相同的方法，由5-[(E)-[叔丁氧基羰基(乙基)亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(317.0mg；0.69mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为棕色固体得到3,3-二乙基-5-[(E)-(乙基亚肼基)甲基]吲哚啉-2-酮(241.0mg；定量)，不经纯化用于下一步骤。LC/MS(方法b)：Rt＝2.23min；MS：m/z＝260[M+H]⁺

步骤E：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-乙基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例1，步骤A)(62.0mg；0.31mmol；1.00当量)和3,3-二乙基-5-[(E)-(乙基亚肼基)甲基]吲哚啉-2-酮(80.0mg；0.31mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-乙基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮(17.0mg；13％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.71(s,1H)；8.82(m,1H)；8.52(s,1H)；8.08(m,1H)；7.87(m,2H)；7.79(d,J＝8.0Hz,1H)；7.70(s,1H)；7.03(d,J＝8.0Hz,1H)；4.39(m,2H)；1.80(m,4H)；1.30(t,J＝6.9Hz,3H)；0.59(t,J＝7.1Hz,6H)。熔点：284℃-286℃。

实施例83：[3-[乙基-[(E)-(3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：N-[(E)-(3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯

使用与实施例23步骤F中所述相同的方法，由3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲醛(实施例24，步骤C)(4.31g；13.60mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为浅黄色固体得到粗品N-[(E)-(3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(4.50g；定量)，不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.00(s,1H)；10.79(br s,1H)；7.99(s,1H)；7.35(s,1H)；7.21(dd,J＝1.5Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.00(d,J＝7.9Hz,1H)；3.84(q,J＝7.2Hz,2H)；1.47(s,9H)；1.20(m,3H)。

步骤B：5-[(E)-(叔丁氧基羰基亚肼基)甲基]-3-乙基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯

使用与实施例23步骤G中所述相同的方法，由N-[(E)-(3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(4.00g；13.14mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到5-[(E)-(叔丁氧基羰基亚肼基)甲基]-3-乙基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(4.46g；84％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.93(br s,1H)；8.03(s,1H)；7.73(d,J＝8.3Hz,1H)；7.44(d,J＝1.3Hz,1H)；7.35(dd,J＝1.5Hz,J＝8.4Hz,1H)；3.88(q,J＝7.2Hz,2H)；1.59(s,9H)；1.48(s,9H)；1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤C：5-[(E)-[叔丁氧基羰基(乙基)亚肼基]甲基]-3-乙基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯

使用与实施例23步骤H中所述相同的方法，由5-[(E)-(叔丁氧基羰基亚肼基)甲基]-3-乙基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(250.0mg；0.62mmol；1.00当量)和溴乙烷(69μL；0.93mmol；1.50当量)开始制备化合物，作为米色树脂状物得到5-[(E)-[叔丁氧基羰基(乙基)亚肼基]甲基]-3-乙基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(200.0mg；75％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.14(s,1H)；7.74(d,J＝8.4Hz,1H)；7.52(d,J＝1.3Hz,1H)；7.46(dd,J＝1.6Hz,J＝8.3Hz,1H)；3.87(m,4H)；1.60(s,9H)；1.50(s,9H)；1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；1.10(t,J＝6.9Hz,3H)。

步骤D：3-乙基-5-[(E)-(乙基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例23步骤I中所述相同的方法，由5-[(E)-[叔丁氧基羰基(乙基)亚肼基]甲基]-3-乙基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(320.0mg；0.74mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色树脂状物得到粗品3-乙基-5-[(E)-(乙基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮，不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.33(s,1H)；8.76(s,1H)；7.56(d,J＝1.2Hz,1H)；7.46(dd,J＝1.5Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.12(d,J＝7.9Hz,1H)；3.88(q,J＝7.1Hz,2H)；3.30(q,J＝7.3Hz,2H)；1.30(t,J＝7.2Hz,3H)；1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。

步骤E：5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-乙基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例50，步骤D)(249.1mg；0.89mmol；1.20当量)和3-乙基-5-[(E)-(乙基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(171.9mg；0.74mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为橙色固体得到5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-乙基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮(280.0mg；79％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.19(s,1H)；8.73(d,J＝8.6Hz,1H)；8.57(s,1H)；8.44(d,J＝1.8Hz,1H)；8.10(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.57(m,2H)；7.15(d,J＝8.6Hz,1H)；4.39(q,J＝7.2Hz,2H)；3.91(q,J＝7.2Hz,2H)；1.29(m,6H)。

步骤F：5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-乙基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-乙基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮(280.0mg；0.59mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为棕色固体得到粗品5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-乙基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮(333.0mg；定量)，不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤G：[3-[乙基-[(E)-(3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

使用与实施例62步骤C中所述相同的方法，由5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-乙基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮(307.0mg；0.59mmol；1.00当量)，作为米色固体得到[3-[乙基-[(E)-(3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(37.3mg；14％)。¹H NMR(DMSO-d₆+10％v/v D₂O,400MHz):δ8.83(d,J＝8.1Hz,1H)；8.55(s,1H)；8.32(s,1H)；8.23(d,J＝7.9Hz,1H)；7.63(m,2H)；7.21(d,J＝8.1Hz,1H)；4.41(br q,J＝7.0Hz,2H)；3.93(br q,J＝7.3Hz,2H)；1.31(m,6H)。熔点：221℃-342℃。

实施例84：[3-[[(E)-(3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：5-[(E)-[叔丁氧基羰基(异丁基)亚肼基]甲基]-3-乙基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯

使用与实施例23步骤H中所述相同的方法，由5-[(E)-(叔丁氧基羰基亚肼基)甲基]-3-乙基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(实施例83，步骤B)(300mg；0.74mmol；1当量)和1-溴-2-甲基丙烷(121μL；1.11mmol；1.50当量)开始制备化合物，作为米色树脂状物得到5-[(E)-[叔丁氧基羰基(异丁基)亚肼基]甲基]-3-乙基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(220mg；64％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.00(s,1H)；7.73(d,J＝8.4Hz,1H)；7.53(d,J＝1.3Hz,1H)；7.47(dd,J＝1.5Hz,J＝8.4Hz,1H)；3.86(q,J＝7.1Hz,2H)；3.70(d,J＝7.4Hz,2H)；2.00(m,J＝6.9Hz,1H)；1.60(s,9H)；1.50(s,9H)；1.24(t,J＝7.2Hz,3H)；0.90(d,J＝6.6Hz,6H)。

步骤B：3-乙基-5-[(E)-(异丁基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例23步骤I中所述相同的方法，由5-[(E)-[叔丁氧基羰基(异丁基)亚肼基]甲基]-3-乙基-2-氧代-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(220.0mg；0.48mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色树脂状物得到粗品3-乙基-5-[(E)-(异丁基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮，不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.25(s,1H)；8.61(s,1H)；7.50(s,1H)；7.40(dd,J＝1.3Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.09(d,J＝8.1Hz,1H)；3.87(q,J＝7.2Hz,2H)；3.09(d,J＝6.9Hz,2H)；2.10(m,J＝6.9Hz,1H)；1.21(t,J＝7.1Hz,3H)；1.01(d,J＝6.6Hz,6H)。

步骤C：5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例50，步骤D)(160.8mg；0.57mmol；1.20当量)和3-乙基-5-[(E)-(异丁基亚肼基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(124.4mg；0.48mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮(172.0mg；71％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.20(s,1H)；8.74(d,J＝8.4Hz,1H)；8.57(s,1H)；8.44(d,J＝1.7Hz,1H)；8.10(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.58(m,2H)；7.15(d,J＝7.9Hz,1H)；4.27(d,J＝7.8Hz,2H)；3.92(q,J＝7.2Hz,2H)；2.26(m,J＝6.9Hz,1H)；1.28(t,J＝7.3Hz,3H)；0.99(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤D：5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-异丁基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮(172.0mg；0.34mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为橙色油状物得到粗品5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-异丁基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮(230mg；定量)，不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.20(s,1H)；8.90(d,J＝8.1Hz,1H)；8.57(s,1H)；8.15(dd,J＝0.9Hz,J＝8.0Hz,1H)；8.09(s,1H)；7.61(m,2H)；7.16(d,J＝8.4Hz,1H)；4.29(br d,J＝7.8Hz,2H)；3.93(q,J＝7.2Hz,2H)；2.27(m,1H)；1.35(s,12H)；1.28(t,J＝7.2Hz,3H)；0.99(d,J＝6.6Hz,6H)。

步骤E：[3-[[(E)-(3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

使用与实施例62步骤C中所述相同的方法，由5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-异丁基-亚肼基]甲基]-3-乙基-1H-苯并咪唑-2-酮(188.0mg；0.34mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到[3-[[(E)-(3-乙基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(49.2mg；31％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.20(s,1H)；8.83(d,J＝7.9Hz,1H)；8.65(s,2H)；8.57(s,1H)；8.34(s,1H)；8.22(dd,J＝0.9Hz,J＝7.9Hz,1H)；7.63(s,1H)；7.58(dd,J＝1.3Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.17(d,J＝8.1Hz,1H)；4.29(d,J＝7.7Hz,2H)；3.92(q,J＝7.0Hz,2H)；2.27(m,J＝7.0Hz,1H)；1.30(t,J＝7.2Hz,3H)；0.99(d,J＝6.6Hz,6H)。熔点：267℃-286℃。

实施例85：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-乙基-亚肼基]甲基]-3,3-二甲基-异吲哚啉-1-酮

步骤A：N-[(E)-(3,3-二甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯

使用与实施例23步骤F中所述相同的方法，由3,3-二甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-甲醛(实施例32，步骤D)(359.0mg；1.90mmol；1.00当量)开始制备化合物，得到N-[(E)-(3,3-二甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(482.0mg；84％)，不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.06(br s,1H)；8.68(s,1H)；8.08(s,1H)；7.80(s,1H)；7.63(m,2H)；1.47(s,9H)；1.45(s,6H)。

步骤B：N-[(E)-(3,3-二甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-基)亚甲基氨基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯

使用与实施例23步骤H中所述相同的方法，由N-[(E)-(3,3-二甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-基)亚甲基氨基]氨基甲酸叔丁酯(250.0mg；0.82mmol；1.00当量)和溴乙烷(92μL；1.24mmol；1.50当量)开始制备化合物，作为白色固体得到N-[(E)-(3,3-二甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-基)亚甲基氨基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(217.0mg；80％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.68(s,1H)；8.05(s,1H)；7.85(s,1H)；7.77(d,J＝7.8Hz,1H)；7.62(d,J＝7.8Hz,1H)；3.91(q,J＝7.0Hz,2H)；1.50(s,9H)；1.45(s,6H)；1.10(t,J＝7.0Hz,3H)。

步骤C：5-[(E)-(乙基亚肼基)甲基]-3,3-二甲基-异吲哚啉-1-酮

使用与实施例23步骤I中所述相同的方法，由N-[(E)-(3,3-二甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-基)亚甲基氨基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(200.0mg；0.60mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5-[(E)-(乙基亚肼基)甲基]-3,3-二甲基-异吲哚啉-1-酮(170.0mg；定量)，不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤D：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-乙基-亚肼基]甲基]-3,3-二甲基-异吲哚啉-1-酮

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例1，步骤A)(18.0mg；0.09mmol；1.00当量)和5-[(E)-(乙基亚肼基)甲基]-3,3-二甲基-异吲哚啉-1-酮(70.0mg；0.09mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-乙基-亚肼基]甲基]-3,3-二甲基-异吲哚啉-1-酮(20.0mg；17％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.80(m,2H)；8.65(s,1H)；8.10(m,1H)；8.04(s,1H)；8.00(d,J＝7.7Hz,1H)；7.90(m,2H)；7.77(d,J＝7.7Hz,1H)；4.43(q,J＝7.0Hz,2H)；1.51(s,6H)；1.32(t,J＝7.0Hz,3H)。熔点：289℃-291℃。

实施例86：N-[(E)-(4-氟-3-甲基磺酰基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B)(60.0mg；0.28mmol；1.00当量)和4-氟-3-(甲基磺酰基)苯甲醛(53.2mg；0.31mmol；1.10当量)开始制备化合物，作为米色固体得到N-[(E)-(4-氟-3-甲基磺酰基-苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(54.0mg；52％)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.85(m,1H)；8.50(s,1H)；8.10(m,1H)；7.91(m,2H)；7.82(dd,J＝2.1Hz,J＝7.6Hz,1H)；7.72(ddd,J＝2.2Hz,J＝5.0Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.40(dd,J＝8.4Hz,J＝10.1Hz,1H)；3.80(s,3H)；2.61(s,3H)。

实施例87：[3-[[(E)-(3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-5-基)亚甲基氨基]-(2-甲氧基乙基)氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：5-[(E)-[叔丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯

使用与实施例23步骤H中所述相同的方法，由5-[(E)-(叔丁氧基羰基亚肼基)甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(实施例82，步骤B)(400.0mg；0.93mmol；1.00当量)和1-溴-2-甲氧基乙烷(130μL；1.39mmol；1.50当量)开始制备化合物，作为淡黄色固体得到5-[(E)-[叔丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(295.0mg；65％)。¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ8.07(s,1H)；7.84(d,J＝8.3Hz,1H)；7.61(s,1H)；7.50(dd,J＝8.3Hz,J＝1.6Hz,1H)；4.05(t,J＝6.0Hz,2H)；3.59(t,J＝6.0Hz,2H)；3.37(s,3H)；1.97(m,2H)；1.81(m,2H)；1.64(s,9H)；1.57(s,9H)；0.61(t,J＝7.3Hz,6H)。

步骤B：3,3-二乙基-5-[(E)-(2-甲氧基乙基亚肼基)甲基]吲哚啉-2-酮

使用与实施例23步骤I中所述相同的方法，由5-[(E)-[叔丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(292.0mg；0.60mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为棕色油状物得到3,3-二乙基-5-[(E)-(2-甲氧基乙基亚肼基)甲基]吲哚啉-2-酮(167.0mg；定量)，不经纯化用于下一步骤。LC/MS(方法B)：Rt＝2.11min；MS：m/z＝290[M+H]⁺

步骤C：5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例50，步骤D)(113.0mg；0.40mmol；1.00当量)和3,3-二乙基-5-[(E)-(2-甲氧基乙基亚肼基)甲基]吲哚啉-2-酮(117.0mg；0.40mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮(137.0mg；64％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.71(s,1H)；8.68(d,J＝8.5Hz,1H)；8.57(s,1H)；8.45(s,1H)；8.10(d,J＝8.5Hz,1H)；7.73(d,J＝8.1Hz,1H)；7.65(s,1H)；7.02(d,J＝8.1Hz,1H)；4.55(t,J＝5.6Hz,2H)；3.72(t,J＝5.6Hz,2H)；3.03(s,3H)；1.81(m,4H)；0.58(t,J＝7.3Hz,6H)。

步骤D：5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮(55.0mg；0.10mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为棕色油状物得到粗品5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮(103mg；定量)，不经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(方法C)：Rt＝2.30min；MS：m/z＝499[M+H-频哪醇酯]⁺

步骤E：[3-[[(E)-(3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-5-基)亚甲基氨基]-(2-甲氧基乙基)氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

使用与实施例62步骤C中所述相同的方法，由5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮(103.0mg；0.09mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为浅黄色固体得到[3-[[(E)-(3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-5-基)亚甲基氨基]-(2-甲氧基乙基)氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(25.0mg；57％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.72(s,1H)；8.75(d,J＝8.0Hz,1H)；8.65(s,2H)；8.57(s,1H)；8.34(s,1H)；8.20(d,J＝8.0Hz,1H)；7.73(d,J＝8.0Hz,1H)；7.69(s,1H)；7.03(d,J＝8.0Hz,1H)；4.56(t,J＝5.3Hz,2H)；3.73(t,J＝5.3Hz,2H)；3.30(s,3H)；1.80(m,4H)；0.59(t,J＝7.3Hz,6H)。熔点：260℃-263℃。

实施例88：[3-[[(E)-(3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-5-基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：5-[(E)-[叔丁氧基羰基(异丁基)亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯

使用与实施例23步骤H中所述相同的方法，由5-[(E)-(叔丁氧基羰基亚肼基)甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(实施例82，步骤B)(400.0mg；0.93mmol；1.00当量)和异丁基溴(151μL；1.39mmol；1.50当量)开始制备化合物，作为浅黄色油状物得到5-[(E)-[叔丁氧基羰基(异丁基)亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(271.0mg；60％)。¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ7.85(m,2H)；7.61(s,1H)；7.50(dd,J＝8.3Hz,J＝1.6Hz,1H)；3.71(d,J＝7.3Hz,2H)；2.06(m,1H)；1.96(m,2H)；1.81(m,2H)；1.64(s,9H)；1.57(s,9H)；0.97(d,J＝6.7Hz,6H)；0.61(t,J＝7.3Hz,6H)。

步骤B：3,3-二乙基-5-[(E)-(异丁基亚肼基)甲基]吲哚啉-2-酮

使用与实施例23步骤I中所述相同的方法，由5-[(E)-[叔丁氧基羰基(异丁基)亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(268.0mg；0.55mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到3,3-二乙基-5-[(E)-(异丁基亚肼基)甲基]吲哚啉-2-酮(154.0mg；98％)，不经纯化直接用于下一步骤。LC/MS(方法b)：Rt＝3.37min；MS：m/z＝288[M+H]⁺

步骤C：5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例50，步骤D)(92.0mg；0.33mmol；1.00当量)和3,3-二乙基-5-[(E)-(异丁基亚肼基)甲基]吲哚啉-2-酮(94.0mg；0.33mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为淡黄色固体得到5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮(110.0mg；63％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.72(s,1H)；8.70(d,J＝8.6Hz,1H)；8.51(s,1H)；8.44(s,1H)；8.10(d,J＝8.6Hz,1H)；7.78(d,J＝7.8Hz,1H)；7.67(s,1H)；7.02(d,J＝8.1Hz,1H)；4.25(d,J＝7.5Hz,2H)；2.25(m,1H)；1.81(m,4H)；0.97(d,J＝6.6Hz,6H)；0.57(t,J＝7.3Hz,6H)。

步骤D：5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮(48.0mg；0.09mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为棕色油状物得到粗品5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮(95.0mg；定量)，不经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(方法C)：Rt＝2.08min；MS：m/z＝579[M+H]⁺

步骤E：[3-[[(E)-(3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-5-基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

使用与实施例62步骤C中所述相同的方法，由5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮(95mg；0.16mmol；1当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到[3-[[(E)-(3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-5-基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(19mg；23％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.72(s,1H)；8.78(d,J＝8.0Hz,1H)；8.64(s,2H)；8.51(s,1H)；8.33(s,1H)；8.20(d,J＝8.0Hz,1H)；7.78(d,J＝8.0Hz,1H)；7.71(s,1H)；7.03(d,J＝8.0Hz,1H)；4.27(d,J＝7.7Hz,2H)；2.27(m,1H)；1.80(m,4H)；0.98(d,J＝6.6Hz,6H)；0.59(t,J＝7.2Hz,6H)。熔点：267℃-270℃。

实施例89：5'-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]螺[环丙烷-1,3'-异吲哚啉]-1'-酮

步骤A：5'-溴螺[环丙烷-1,3'-异吲哚啉]-1'-酮

在氩气气氛下，将4-溴-2-氰基苯甲酸甲酯(800.0mg；3.33mmol；1.00当量)与异丙醇钛(IV)(1.10mL；3.67mmol；1.10当量)在无水***(16mL)中合并，在室温下加入乙基溴化镁(2.22mL；3M***溶液；6.67mmol；2.00当量)。搅拌2小时后，将反应用1N HCl(2mL)淬灭并用DCM萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并减压浓缩。残余物用***和正庚烷的混合物重结晶，得到5'-溴螺[环丙烷-1,3'-异吲哚啉]-1'-酮(385.0mg；49％)。¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ7.92(s,1H)；7.74(d,J＝7.7Hz,1H)；7.58(d,J＝7.7Hz,1H)；7.23(s,1H)；1.65(t,J＝6.6Hz,2H)；1.47(t,J＝6.6Hz,2H)。

步骤B：1'-氧代螺[环丙烷-1,3'-异吲哚啉]-5'-甲醛

使用与实施例20步骤B中所述相同的方法，由5'-溴螺[环丙烷-1,3'-异吲哚啉]-1’-酮(120.0mg；0.50mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色油状物得到1'-氧代螺[环丙烷-1,3'-异吲哚啉]-5'-甲醛(100.0mg；定量)。LC/MS(方法B)：Rt＝1.64min；MS：m/z＝188[M+H]⁺

步骤C：5'-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]螺[环丙烷-1,3'-异吲哚啉]-1'-酮

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B)(45.0mg；0.21mmol；1.00当量)和1'-氧代螺[环丙烷-1,3'-异吲哚啉]-5'-甲醛(100.0mg；0.27mmol；1.28当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5'-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]螺[环丙烷-1,3'-异吲哚啉]-1'-酮(5.0mg；5％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.89(s,1H)；8.82(d,J＝7.6Hz,1H)；8.54(s,1H)；8.10(d,J＝7.6Hz,1H)；7.93(m,4H)；7.69(s,1H)；3.81(s,3H)；1.53(brs,4H)。熔点：>300℃。

实施例90：N-[(E)-[3-(二甲基氨基)-4-氟-苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B)(150.0mg；0.71mmol；1.00当量)和商业上可获得的3-(二甲基氨基)-4-氟-苯甲醛(131.8mg；0.79mmol；1.11当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到N-[(E)-[3-(二甲基氨基)-4-氟-苯基]亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(28.0mg；11％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.87(m,1H)；8.44(s,1H)；8.09(m,1H)；7.90(m,2H)；7.46(dd,J＝2.0Hz,J＝9.0Hz,1H)；7.39(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.5,J＝8.3Hz,1H)；7.29(dd,J＝8.3Hz,J＝13.1Hz,1H)；3.78(s,3H)；2.89(s,3H)；2.88(s,3H)。熔点：181℃-187℃。

实施例91：3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-醇

使用与实施例51中所述相同的方法，由N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺(实施例63，步骤B)(3.00g；5.82mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-醇(360.0mg；15％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.25(br s,1H)；8.61(d,J＝8.8Hz,1H)；8.48(s,1H)；7.63(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.46(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.6Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.40(dd,J＝8.4Hz,J＝11.0Hz,1H)；7.29(d,J＝2.2Hz,1H)；7.20(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H)；4.22(d,J＝7.7Hz,2H)；3.96(s,3H)；2.24(m,J＝6.6Hz,1H)；0.97(d,J＝6.8Hz,6H)。熔点：245℃。

实施例92：[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧甲基硼酸

将碳酸钾(475.0mg；3.44mmol；5.57当量)加入到3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-醇(实施例91)(250.0mg；0.62mmol；1.00当量)的ACN(5.00ml)悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌5分钟。然后，加入(溴甲基)硼酸双(异丙基)酯(613.00mg；2.75mmol；4.46当量)，并将反应在室温下搅拌直至完成。将反应浓缩至干，过滤得到的固体并用水洗涤至中性pH。然后通过LC/MS-制备(柱：Kinetex C18 21,20×150mm 5μm(phenomenex)；流速：42ml/min；洗脱：H₂O，0.1％HCOOH/ACN，0.1％HCOOH；梯度：10％至100％ACN)对固体进行纯化，作为白色固体得到[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧甲基硼酸(42.0mg；14％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.66(d,J＝9.0Hz,1H)；8.49(s,1H)；8.17(s,2H)；7.64(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.47(m,2H)；7.41(dd,J＝8.1Hz,J＝11.0Hz,1H)；7.34(dd,J＝2.4Hz,J＝9.0Hz,1H)；4.23(d,J＝7.7Hz,2H)；3.96(s,3H)；3.87(s,2H)；2.25(m,J＝6.8Hz,1H)；0.97(d,J＝6.6Hz,6H)。熔点：206℃。

实施例93：5-乙氧基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

步骤A：5-溴-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由5-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例53，步骤B)(1.70g；6.06mmol；1.00当量)和N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-2-甲基-丙-1-胺(实施例40，步骤A)(1.36g；6.06mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到5-溴-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(1.30g；46％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ9.01(d,J＝1.5Hz,1H)；8.61(s,1H)；8.1(dd,J＝1.7Hz,J＝8.1Hz,1H)；8.08(dd,J＝0.5Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.67(m,1H)；7.45(m,2H)；4.28(d,J＝7.8Hz,2H)；4.01(s,3H)；2.26(m,1H)；0.98(d,J＝6.6Hz,6H)。

步骤B：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由5-溴-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(1.1g；2.35mmol；1当量)开始制备化合物，作为棕色泡沫状物得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺(1.2g；定量)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.85(d,J＝7.9Hz,1H)；8.54(s,1H)；8.17(dd,J＝1.1Hz,J＝8.0Hz,1H)；8.09(s,1H)；7.66(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.51(ddd,J＝1.8Hz,J＝4.8Hz,J＝8.6Hz,1H)；7.40(dd,J＝8.4Hz,J＝11.1Hz,1H)；4.28(d,J＝7.9Hz,2H)；3.98(s,3H)；2.27(m,1H)；1.35(s,12H)；0.99(d,J＝6.6Hz,6H)。

步骤C：3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-醇

使用与实施例51中所述相同的方法，由N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺(1.00g；1.94mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为棕色固体得到3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-醇(500.0mg；64％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ10.87(br s,1H)；8.50(s,1H)；8.19(d,J＝2.0Hz,1H)；7.86(d,J＝8.4Hz,1H)；7.65(dd,J＝1.7Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.42(m,2H)；7.18(dd,J＝2.1Hz,J＝8.3Hz,1H)；4.23(d,J＝7.7Hz,2H)；3.97(s,3H)；2.26(m,J＝7.1Hz,1H)；0.98(d,J＝6.8Hz,6H)。熔点：235℃。

步骤D：5-乙氧基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例52中所述相同的方法，由3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-醇(50.0mg；0.12mmol；1.00当量)和乙基碘(45μl；0.18mmol；1.50当量)开始制备化合物，作为白色固体得到5-乙氧基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(33.0mg；61％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.52(s,1H)；8.36(d,J＝2.4Hz,1H)；8.00(d,J＝8.4Hz,1H)；7.66(dd,J＝1.7Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.43(m,3H)；4.25(d,J＝7.7Hz,2H)；4.18(q,J＝6.9Hz,2H)；3.98(s,3H)；2.26(m,J＝7.3Hz,1H)；1.35(t,J＝6.9Hz,3H)；0.98(d,J＝6.6Hz,6H)。熔点：164℃。

实施例94：[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]硼酸

使用与实施例62步骤C中所述相同的方法，由N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺(实施例93，步骤B)(100.0mg；0.19mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]硼酸(32.0mg；37％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.31(s,1H)；8.58(s,2H)；8.53(s,1H)；8.24(dd,J＝0.9Hz,J＝7.5Hz,1H)；8.05(d,J＝7.7Hz,1H)；7.68(m,2H)；7.37(dd,J＝8.9Hz,J＝11.1Hz,1H)；4.28(d,J＝7.9Hz,2H)；3.95(s,3H),2.27(m J＝7.1Hz,1H)；0.99(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例95：[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧甲基硼酸

使用与实施例92中所述相同的方法，由3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-醇(实施例93，步骤C)(100.0mg；0.25mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧甲基硼酸(60.0mg；51％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.52(s,1H)；8.36(d,J＝2.4Hz,1H)；8.16(s,2H)；7.97(d,J＝8.4Hz,1H)；7.66(dd,J＝1.8Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.48(ddd,J＝1.8Hz,J＝4.4Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.39(dd,J＝8.4Hz,J＝11.2Hz,1H)；7.32(dd,J＝2.3Hz,J＝8.5Hz,1H)；4.25(d,J＝7.7Hz,2H)；3.96(s,3H)；3.79(s,2H)；2.26(m,J＝7.0Hz,1H)；0.98(d,J＝6.6Hz,6H)。熔点：210℃。

实施例96：3,3-二乙基-5-[(E)-[(6-羟基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]吲哚啉-2-酮

步骤A：3,3-二乙基-5-甲酰基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯

使用与实施例31步骤B中所述相同的方法，由3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-5-甲醛(实施例34，步骤C)(3.29g；15.18mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为浅黄色油状物得到3,3-二乙基-5-甲酰基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(4.24g；88％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ9.96(s,1H)；7.91(m,3H)；1.86(m,4H)；1.57(s,9H)；0.53(m,6H)。

步骤B：3,3-二乙基-5-[(E)-(异丁基亚肼基)甲基]-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯

将异丁基肼盐酸盐(785.0mg，6.30mmol，1.00当量)加入到3,3-二乙基-5-甲酰基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(2.00g，6.30mmol，1.00当量)的EtOH(20.00mL)悬浮液中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空下浓缩，得到3,3-二乙基-5-[(E)-(异丁基亚肼基)甲基]-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(3.33g；定量)，不经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(方法C)：Rt＝1.91min；MS：m/z＝388[M+H]⁺

步骤C：5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由6-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例50，步骤D)(507.0mg；1.81mmol；1.00当量)和3,3-二乙基-5-[(E)-(异丁基亚肼基)甲基]-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(1.40g；1.81mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(391.0mg；34％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.70(d,J＝8.7Hz,1H)；8.56(s,1H)；8.45(s,1H)；8.12(d,J＝8.7Hz,1H)；7.92(s,2H)；7.79(s,1H)；4.27(d,J＝7.4Hz,2H)；2.28(m,1H)；1.87(m,4H)；1.59(s.9H)；0.99(d,J＝6.5Hz,6H)；0.58(t,J＝7.1Hz,6H)。

步骤D：5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由5-[(E)-[(6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(387.0mg；0.61mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(185.0mg；44％)。LC/MS(方法F)：Rt＝2.18min；MS：m/z＝679[M+H]⁺

步骤E：3,3-二乙基-5-[(E)-[(6-羟基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯

使用与实施例51中所述相同的方法，由5-[(E)-[[1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(690.0mg；1.02mmol；1.00当量)开始制备化合物，得到3,3-二乙基-5-[(E)-[(6-羟基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(399.0mg；69％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.59(d,J＝8.6Hz,1H)；8.08(s,1H)；7.99(d,J＝8.6Hz,1H)；7.66(d,J＝8.6Hz,1H)；7.54(s,1H)；7.44(s,1H)；7.07(d,J＝8.6Hz,1H)；4.24(d,J＝7.5Hz,2H)；2.34(m,1H)；2.05(m,2H)；1.86(m,2H)；1.26(s,9H)；1.08(d,J＝6.6Hz,6H)；0.71(t,J＝7.3Hz,6H)。

步骤F：3,3-二乙基-5-[(E)-[(6-羟基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]吲哚啉-2-酮

使用与实施例23步骤I中所述相同的方法，由3,3-二乙基-5-[(E)-[(6-羟基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(85.0mg；0.15mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到3,3-二乙基-5-[(E)-[(6-羟基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]吲哚啉-2-酮(28.0mg；41％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.34(br s,1H)；10.74(s,1H)；8.60(d,J＝8.7Hz,1H)；8.46(s,1H)；7.75(d,J＝8.1Hz,1H)；7.67(s,1H)；7.31(d,J＝2.1Hz,1H)；7.15(dd,J＝8.7Hz,J＝2.1Hz,1H)；7.03(d,J＝8.1Hz,1H)；4.22(d,J＝7.5Hz,2H)；2.23(m,1H)；1.78(m,4H)；0.97(d,J＝6.6Hz,6H)；0.59(t,J＝7.2Hz,6H)。熔点：>300℃。

实施例97：5-[(E)-[(6-乙氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮

步骤A：5-[(E)-[(6-乙氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯

使用与实施例52中所述相同的方法，由3,3-二乙基-5-[(E)-[(6-羟基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(实施例96，步骤E)(100.0mg；0.18mmol；1.00当量)和乙基碘(21μl；0.26mmol；1.50当量)开始制备化合物，得到5-[(E)-[(6-乙氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(57.0mg；54％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.63(d,J＝8.6Hz,1H)；8.48(s,1H)；7.91(s,1H)；7.87(s,1H)；7.74(s,1H)；7.59(d,J＝2.1Hz,1H)；7.29(dd,J＝8.6Hz,J＝2.1Hz,1H)；4.20(m,4H)；2.17(m,1H)；1.83(m,4H)；1.55(s,9H)；1.34(t,J＝6.9Hz,3H)；0.93(d,J＝6.6Hz,6H)；0.55(t,J＝7.3Hz,6H)。

步骤B：5-[(E)-[(6-乙氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮

使用与实施例23步骤I中所述相同的方法，由5-[(E)-[(6-乙氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(55.0mg；0.09mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5-[(E)-[(6-乙氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮(5.0mg；11％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.64(d,J＝8.6Hz,1H)；8.07(s,1H)；7.72(s,1H)；7.60(d,J＝8.6Hz,1H)；7.55(s,1H)；7.41(d,J＝2.1Hz,1H)；7.08(dd,J＝8.6Hz,J＝2.1Hz,1H)；7.02(d,J＝8.6Hz,1H)；4.20(m,4H)；2.34(m,1H)；1.94(m,4H)；1.50(t,J＝6.9Hz,3H)；1.09(d,J＝6.6Hz,6H)；0.74(t,J＝7.3Hz,6H)。熔点：280℃-281℃。

实施例98：3,3-二乙基-5-[(E)-[异丁基-(6-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]吲哚啉-2-酮

步骤A：3,3-二乙基-5-[(E)-[异丁基-(6-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯

使用与实施例52中所述相同的方法，由3,3-二乙基-5-[(E)-[(6-羟基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(实施例96，步骤E)(100.0mg；0.18mmol；1.00当量)和甲基碘(16μl；0.26mmol；1.50当量)开始制备化合物，得到3,3-二乙基-5-[(E)-[异丁基-(6-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(102.0mg；99％)。LC/MS(方法D)：Rt＝2.91min；MS：m/z＝583[M+H]⁺

步骤B：3,3-二乙基-5-[(E)-[异丁基-(6-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]吲哚啉-2-酮

使用与实施例23步骤I中所述相同的方法，由3,3-二乙基-5-[(E)-[异丁基-(6-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(102.0mg；0.14mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到3,3-二乙基-5-[(E)-[异丁基-(6-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]吲哚啉-2-酮(5.0mg；7％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.70(s,1H)；8.70(d,J＝8.8Hz,1H)；8.47(s,1H)；7.77(d,J＝7.7Hz,1H)；7.66(m,2H)；7.34(dd,J＝8.8Hz,J＝2.3Hz,1H)；7.02(d,J＝8.0Hz,1H)；4.24(d,J＝7.3Hz,2H)；3.96(s,3H)；2.24(m,1H)；1.80(m,4H)；0.97(d,J＝6.9Hz,6H)；0.58(t,J＝7.2Hz,6H)。熔点：242℃-243℃。

实施例99：3,3-二乙基-5-[(E)-[异丁基-(6-异丙氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]吲哚啉-2-酮

步骤A：3,3-二乙基-5-[(E)-[异丁基-(6-异丙氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯

使用与实施例52中所述相同的方法，由3,3-二乙基-5-[(E)-[(6-羟基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3)-异丁基-亚肼基]甲基]-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(实施例96，步骤E)(100.0mg；0.18mmol；1.00当量)和异丙基碘(26μl；0.26mmol；1.50当量)开始制备化合物，得到3,3-二乙基-5-[(E)-[异丁基-(6-异丙氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(59.0mg；55％)。LC/MS(方法F)：Rt＝3.45min；MS：m/z＝611[M+H]⁺

步骤B：3,3-二乙基-5-[(E)-[异丁基-(6-异丙氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]吲哚啉-2-酮

使用与实施例23步骤I中所述相同的方法，由3,3-二乙基-5-[(E)-[异丁基-(6-异丙氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(56.0mg；0.09mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到3,3-二乙基-5-[(E)-[异丁基-(6-异丙氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]吲哚啉-2-酮(5.0mg；11％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.63(d,J＝8.9Hz,1H)；8.06(s,1H)；7.85(s,1H)；7.59(d,J＝8.1Hz,1H)；7.55(s,1H)；7.39(d,J＝2.1Hz,1H)；7.04(m,2H)；4.71(m,1H)；4.25(d,J＝7.6Hz,2H)；2.34(m,1H)；1.94(m,4H)；1.42(d,J＝5.9Hz,6H)；1.09(d,J＝6.4Hz,6H)；0.74(t,J＝7.3Hz,6H)。熔点：293℃-294℃。

实施例100：4-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基]丁-1-醇

步骤A：4-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基]乙酸丁酯

使用与实施例52中所述相同的方法，由(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-醇(实施例91)(100.0mg；0.25mmol；1.00当量)和乙酸4-溴丁酯(54μl；0.37mmol；1.50当量)开始制备化合物，作为淡黄色固体得到4-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基]乙酸丁酯(85.1mg；66％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.67(d,J＝8.9Hz,1H)；8.50(s,1H)；7.64(m,2H)；7.46(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.8Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.40(m,2H)；4.23(m,4H)；4.08(t,J＝6.1Hz,2H)；3.96(s,3H)；2.26(m,1H)；2.00(s,3H)；1.78(m,4H)；0.97(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤B：4-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基]丁-1-醇

将LiOH(20.6mg；0.49mmol；3.06当量)的水(3.00mL)溶液加入到4-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基]乙酸丁酯(85.1mg；0.16mmol；1.00当量)的THF(3.00mL)悬浮液中，将反应在室温下搅拌1小时30分。然后，将其用1M HCl水性溶液酸化并浓缩。将残余物溶于水中并用EtOAc萃取。将得到的有机相用MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过LC/MS-制备(柱：Kinetex C18 30×150mm5μm(phenomenex)；流速：42ml/min；洗脱：H₂O，0.1％HCOOH/ACN，0.1％HCOOH；梯度：10％至100％ACN)对残余物进行纯化，作为白色固体得到4-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基]丁-1-醇(12.6mg；16％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.67(d,J＝8.8Hz,1H)；8.50(s,1H)；7.64(m,2H)；7.47(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.6Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.41(m,2H)；4.48(t,J＝5.2Hz,1H)；4.22(m,4H)；3.96(s,3H)；3.46(m,2H)；2.25(m,J＝7.0Hz,1H)；1.79(m,2H)；1.58(m,2H)；0.97(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例101：3,3-二乙基-5-[(E)-[异丁基-(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]吲哚啉-2-酮

步骤A：5-[(E)-[(5-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由5-溴-3-氯-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例53，步骤B)(1.7g；6.06mmol；1.00当量)和3,3-二乙基-5-[(E)-(异丁基亚肼基)甲基]-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(实施例96，步骤B)(1.40g；1.81mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5-[(E)-[(5-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(884mg；54％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ9.02(s,1H)；8.58(s,1H)；8.09(m,2H)；7.87(m,3H)；4.27(d,J＝7.5Hz,2H)；3.58(m,1H)；1.92(m,4H)；1.59(s,9H)；0.99(d,J＝6.6Hz,6H)；0.56(t,J＝7.3Hz,6H)。

步骤B：5-[(E)-[[1,1-二氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由5-[(E)-[(5-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(640.0mg；1.01mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到5-[(E)-[[1,1-二氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(478.0mg；70％)。LC/MS(方法C)：Rt＝2.26min；MS：m/z＝679[M+H]⁺

步骤C：3,3-二乙基-5-[(E)-[(5-羟基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯

使用与实施例51中所述相同的方法，由5-[(E)-[[1,1-二氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-基]-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(500.0mg；0.74mmol；1.00当量)开始制备化合物，得到3,3-二乙基-5-[(E)-[(5-羟基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(164.0mg；59％)。LC/MS(方法F)：Rt＝2.15min；MS：m/z＝569[M+H]⁺

步骤D：5-[(E)-[(5-乙氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮

使用与实施例52中所述相同的方法，然后是实施例23步骤I中对粗品的处理方法，由3,3-二乙基-5-[(E)-[(5-羟基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(81.0mg；0.14mmol；1.00当量)和乙基碘(10μl；0.13mmol；0.9当量)开始制备化合物，作为浅黄色固体得到5-[(E)-[(5-乙氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丁基-亚肼基]甲基]-3,3-二乙基-吲哚啉-2-酮(21.0mg；30％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.73(s,1H)；8.49(s,1H)；8.35(d,J＝2.3Hz,1H)；7.97(d,J＝8.1Hz,1H)；7.72(m,2H)；7.38(dd,J＝8.1Hz,J＝2.3Hz,1H)；7.00(d,J＝8.5Hz,1H)；4.21(m,4H)；2.25(m,1H)；1.77(m,4H)；1.37(t,J＝6.8Hz,3H)；0.98(d,J＝6.5Hz,6H)；0.56(t,J＝7.3Hz,6H)。熔点：228℃-230℃。

实施例102：[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丙基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：6-溴-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丙基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例21步骤A中所述相同的方法，由4-氟-3-甲氧基苯甲醛(372mg；2.41mmol；1.00当量)和异丙基肼盐酸盐(267mg；2.41mmol；1.20当量)开始制备中间体腙。接着将腙与6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(实施例50，步骤C)(633mg；2.42mmol；1.00当量)混合成磷(V)氯氧化物(5.7ml；60.36mmol；25.00当量)，将混合物在回流下搅拌3小时。然后，将磷(V)氯氧化物蒸发，将残余物加入水(30mL)中。过滤得到的固体，用水(3×)、ACN(3×)洗涤，并在60℃下真空干燥3小时。然后将其与先前获得的ACN滤液混合，蒸发溶剂。将得到的固体溶于***中，过滤，用***(3×)洗涤，在60℃下真空干燥3h，作为黄色固体得到6-溴-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丙基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(545.0mg；48％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.71(s,1H)；8.43(d,J＝1.7Hz,1H)；8.36(d,J＝8.6Hz,1H)；8.09(dd,J＝1.8Hz,J＝8.6Hz,1H)；7.67(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.50(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.5,J＝8.4Hz,1H)；7.42(dd,J＝8.4Hz,J＝11.1Hz,1H)；5.16(sept,J＝6.9Hz,1H)；3.95(s,3H)；1.57(d,J＝6.9Hz,6H)。

步骤B：N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丙基-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例50步骤F相同的方法，由6-溴-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丙基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(220mg；0.48mmol；1.0当量)开始制备化合物，作为淡黄色固体得到N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丙基-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺(96mg；40％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.71(s,1H)；8.52(dd,J＝0.8Hz,J＝7.9Hz,1H)；8.09(m,2H)；7.69(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.52(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.6Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.42(dd,J＝8.4Hz,J＝11.1Hz,1H)；5.18(sept.,J＝6.9Hz,1H)；3.96(s,3H)；1.58(d,J＝6.8Hz,6H)；1.34(s,12H)。

步骤C：[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丙基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

使用与实施例62步骤C中所述相同的方法，由N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丙基-1,1-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑-3-胺(92.0mg；0.18mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丙基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(20.0mg；24％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.71(s,1H)；8.63(s,2H)；8.45(d,J＝8.1Hz,1H)；8.32(s,1H)；8.16(dd,J＝1.0Hz,J＝8.0Hz,1H)；7.71(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.52(ddd,J＝1.8Hz,J＝4.6Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.43(dd,J＝8.4Hz,J＝11.2Hz,1H)；5.18(sept.,J＝6.9Hz,1H)；3.96(s,3H)；1.57(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例103：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]乙酮

步骤A：2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1.1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]乙酸叔丁酯

使用与实施例52中所述相同的方法，由3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-醇(实施例93，步骤C)(200.0mg；0.49mmol；1.00当量)和溴乙酸叔丁酯(144μl；0.98mmol；2.00当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]乙酸叔丁酯(220.0mg；86％)。LC/MS(方法A)：Rt＝2.61min；MS：m/z＝520[M+H]⁺

步骤B：2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]乙酸

使用与实施例58步骤B中所述相同的方法，由2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]乙酸叔丁酯(200.0mg；0.38mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]乙酸(170.0mg；90％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.53(s,1H)；8.37(d,J＝2.4Hz,1H)；8.01(d,J＝8.4Hz,1H)；7.66(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.46(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.6Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.40(m,2H)；4.90(s,2H)；4.25(d,J＝7.9Hz,2H)；3.96(s,3H)；2.27(m,1H)；0.98(d,J＝6.6Hz,6H)。

步骤C：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]乙酮

使用与实施例58步骤C中所述相同的方法，由2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]乙酸(50.0mg；0.11mmol；1.00当量)和氮杂环丁烷(11μl；0.16mmol；1.50当量)开始制备化合物，作为白色固体得到1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]乙酮(35.0mg；61％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.53(s,1H)；8.36(d,J＝2.4Hz,1H)；8.03(d,J＝8.4Hz,1H)；7.66(dd,J＝1.9Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.46(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.8,J＝8.4Hz,1H)；7.41(dd,J＝8.4Hz,J＝10.8Hz,1H)；7.36(dd,J＝2.4Hz,J＝8.6Hz,1H)；4.79(s,2H)；4.25(d,J＝7.7Hz,2H)；4.19(t,J＝7.7Hz,2H)；3.96(s,3H)；3.89(t,J＝7.8Hz,2H)；2.24(m,3H)；0.98(d,J＝6.8Hz,6H)。熔点：211℃。

实施例104：2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基]乙酰胺

步骤A：2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1.1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基]乙酸叔丁酯

使用与实施例52中所述相同的方法，由(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-醇(实施例91)(300.0mg；0.74mmol；1.00当量)和溴乙酸叔丁酯(216μl；1.48mmol；2.00当量)开始制备化合物，作为黄色油状物得到2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1.1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基]乙酸叔丁酯(350.0mg；91％)。LC/MS(方法A)：Rt＝2.65min；MS：m/z＝520[M+H]⁺

步骤B：2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基]乙酸

使用与实施例58步骤B中所述相同的方法，由2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基]乙酸叔丁酯(300.0mg；0.58mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基]乙酸(266.0mg；94％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.68(d,J＝8.8Hz,1H)；8.50(s,1H)；7.67(d,J＝2.4Hz,1H)；7.63(dd,J＝1.8Hz,J＝8.6Hz,1H)；7.48(ddd,J＝1.8Hz,J＝4.6Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.41(m,2H)；4.98(s,2H)；4.24(d,J＝7.7Hz,2H)；3.96(s,3H)；2.26(m,1H)；0.98(d,J＝6.6Hz,6H)。

步骤C：2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基]乙酰胺

使用与实施例58步骤C中所述相同的方法，由2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基]乙酸(50.0mg；0.11mmol；1.00当量)和氯化铵(57.7mg；1.08mmol；10.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基]乙酰胺(33.0mg；63％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.69(d,J＝9.0Hz,1H)；8.51(s,1H)；7.65(m,2H)；7.61(d,J＝2.4Hz,1H)；7.48(m,2H)；7.42(m,2H)；4.71(s,2H)；4.24(d,J＝7.7Hz,2H)；3.97(s,3H)；2.25(m,J＝6.9Hz,1H)；0.97(d,J＝6.6Hz,6H)。熔点：112℃。

实施例105：2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]-N-甲基-乙酰胺

使用与实施例52中所述相同的方法，由3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-醇(实施例93，步骤C)(150.0mg；0.37mmol；1.00当量)和2-氯-N-甲基乙酰胺(79.6mg；0.74mmol；2.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-5-基]氧基]-N-甲基-乙酰胺(14.0mg；8％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.54(s,1H)；8.43(d,J＝2.4Hz,1H)；8.15(br q,J＝4.5Hz,1H)；8.03(d,J＝8.4Hz,1H)；7.68(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.49(ddd,J＝2.0Hz,J＝4.4Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.41(dd,J＝8.5Hz,J＝11.1Hz,1H)；7.37(dd,J＝2.4Hz,J＝8.6Hz,1H)；4.69(s,2H)；4.26(d,J＝7.9Hz,2H)；3.96(s,3H)；2.64(d,J＝4.6Hz,3H)；2.27(m,1H)；0.98(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例106：2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基甲基]-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂-硼杂环辛烷-4,8-二酮

使用与实施例68中所述相同的方法，由[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧甲基硼酸(实施例92)(100.0mg；0.22mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为白色固体得到2-[[3-[[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-异丁基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]氧基甲基]-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂硼杂环辛烷-4,8-二酮(50.0mg；40％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.68(d,J＝8.8Hz,1H)；8.50(s,1H)；7.75(d,J＝2.2Hz,1H)；7.64(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.48(m,2H)；7.40(dd,J＝8.4Hz,J＝11.0Hz,1H)；4.35(d,J＝17.2Hz,2H)；4.24(d,J＝7.7Hz,2H)；4.13(d,J＝17.2Hz,2H)；3.97(s,3H)；3.84(s,2H)；3.00(s,3H)；2.25(m,1H)；0.97(d,J＝6.8Hz,6H)。熔点：169℃。

实施例107：N-[(E)-(4-氟-3-甲基磺酰基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

将4-氟-3-(甲基磺酰基)苯甲醛(150.0mg；0.88mmol；1.00当量)和2-甲基丙基肼盐酸盐(120.8mg；0.97mmol；1.10当量)在室温下在THF(4.00mL)中混合并搅拌30分钟直至完成中间腙的形成。然后，加入3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例1，步骤A)(159.9mg；0.79mmol；0.90当量)，并将反应在回流下搅拌1小时30分钟。接下来，将反应冷却至室温并蒸发THF。将残余物溶于EtOH中，过滤得到的固体，用EtOH洗涤两次，真空干燥，作为白色固体得到N-[(E)-(4-氟-3-甲基磺酰基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(206.4mg；57％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.81(m,1H)；8.56(s,1H)；8.09(m,1H)；7.88(m,3H)；7.73(ddd,J＝2.1Hz,J＝5.0Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.40(dd,J＝8.4Hz,J＝10.1Hz,1H)；4.27(d,J＝7.8Hz,2H)；2.61(s,3H)；2.28(td,J＝6.9Hz,J＝13.7Hz,1H)；0.99(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例108：3-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]-2,2-二甲基-丙-1-醇

使用与实施例107中所述相同的方法，由4-氟-3-甲氧基苯甲醛(63.0mg；0.41mmol；1.00当量)、3-肼基-2,2-二甲基丙-1-醇(76.0mg；0.49mmol；1.20当量)和3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例1，步骤A)(65.0mg；0.32mmol；0.78当量)开始制备化合物，作为白色固体得到3-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]-2,2-二甲基-丙-1-醇(23.0mg；17％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.77(d,J＝7.8Hz,1H)；8.37(s,1H)；7.99(d,J＝7.4Hz,1H)；7.71(m,2H)；7.41(d,J＝7.8Hz,1H)；7.22(m,2H)；4.31(s,2H)；3.98(s,3H)；3.36(d,J＝5.7Hz,2H)；3.19(m,1H)；1.08(s,6H)。熔点：207℃-208℃。

实施例109：[3-[6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-4,5-二氢-3H-哒嗪-2-基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

步骤A：4-氯-N-甲氧基-N-甲基-戊酰胺

在0℃下，向商业上可获得的4-氯戊酰氯(40.0g；258.03mmol；1.00当量)和O,N二甲基羟胺盐酸盐(27.69g；283.87mmol；1.10当量)在DCM(480mL)的悬浮液中，在20分钟内保持温度低于10℃的条件下加入吡啶(48.0mL；593.47mmol；2.30当量)的DCM(200mL)溶液。将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温过夜。然后，将混合物用1N HCl水性溶液(500mL)、饱和NaHCO₃水性溶液(500mL)和盐水(500mL)洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干，作为无色油状物得到4-氯-N-甲氧基-N-甲基-戊酰胺(42.79g；92％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ4.21(m,1H)；3.67(s,3H)；3.09(s,3H)；2.55(t,J＝7.3Hz,2H)；1.99(m,1H)；1.79(m,1H)；1.48(d,J＝6.4Hz,3H)。

步骤B：4-氯-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)戊-1-酮

在直火烘干的1升三颈圆底烧瓶中，在氩气下，将2-氟-5-溴茴香醚(27.40g；133.64mmol；1.20当量)在THF(200mL)中稀释，并将混合物冷却至-78℃。然后，在保持温度低于-65℃条件下，在20分钟内缓慢加入1.6M的处于己烷中的正丁基锂(98.0mL；1.6mol/L；156.8mmol；1.41当量)，并将反应在-78℃下搅拌1小时。接下来，在25分钟内将4-氯-N-甲氧基-N-甲基-戊酰胺(20.00g；111.33mmol；1.00当量)的THF(100mL)溶液缓慢加入到锂化物质中，保持温度低于-65℃。然后将反应在-78℃下搅拌40分钟，并通过加入1N HCl水性溶液(500mL)淬灭。将混合物温热至室温并用EtOAc(3×250mL)萃取。将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩至干，作为黄色液体得到4-氯-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)戊-1-酮(32.50g；定量；47％LC/MS纯度)，不经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(方法A)：Rt＝2.20min；MS：m/z＝245[M+H]⁺

步骤C：6-溴-3-[6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-4,5-二氢-3H-哒嗪-2-基]-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物

4-氯-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)戊-1-酮(31.44g；60.39mmol；1.00当量)和水合肼(18.0mL；35％w/w；198.56mmol；3.29当量)溶于EtOH(295mL)中。将混合物在回流下搅拌1小时。然后，将其在真空下浓缩以除去乙醇和过量的肼，作为淡黄色胶状物得到中间体3-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-6-甲基-1,4,5,6-四氢哒嗪。将后者溶解于磷(V)氯氧化物(125.0mL；1324.74mmol；21.94当量)，加入6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(实施例50，步骤C)(15.83g；60.40mmol；1.00当量)。将混合物在回流下搅拌1小时，然后冷却至室温并非常缓慢地倒入冰(400mL)中。过滤得到的固体，用水(3×)洗涤并真空干燥。最后，用***(3×)洗涤，在50℃下真空干燥2小时，作为棕色固体得到6-溴-3-[6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-4,5-二氢-3H-哒嗪-2-基]-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(19.64g；70％；75％LCMS纯度)，不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.61(d,J＝8.4Hz,1H)；8.44(d,J＝1.8Hz,1H)；8.12(dd,J＝1.9Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.60(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.44(ddd,J＝2.1Hz,J＝4.6Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.37(dd,J＝8.4Hz,J＝10.9Hz,1H)；4.90(m,1H)；3.94(s,3H)；3.05(m,1H)；2.79(m,1H)；2.12(m,2H)；1.32(d,J＝6.8Hz,3H)。

步骤D：3-[6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-4,5-二氢-3H-哒嗪-2-基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物

使用与实施例50步骤F中所述相同的方法，由6-溴-3-[6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-4,5-二氢-3H-哒嗪-2-基]-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(19.98g；42.85mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为米色固体得到3-[6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-4,5-二氢-3H-哒嗪-2-基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(10.27g；43％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.76(dd,J＝0.7Hz,J＝7.8Hz,1H)；8.10(m,2H)；7.63(dd,J＝2.1Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.47(ddd,J＝2.1Hz,J＝4.6Hz,J＝8.6Hz,1H)；7.38(dd,J＝8.4Hz,J＝11.1Hz,1H)；4.92(m,1H)；3.96(s,3H)；3.06(m,1H)；2.79(m,1H)；2.14(m,2H)；1.34(s,12H)；1.16(s,3H)。

步骤E：[3-[6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-4,5-二氢-3H-哒嗪-2-基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸

使用与实施例62步骤C中所述相同的方法，由3-[6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-4,5-二氢-3H-哒嗪-2-基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(10.27g；20.00mmol；1.00当量)开始制备化合物，作为浅黄色固体得到[3-[6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-4,5-二氢-3H-哒嗪-2-基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-基]硼酸(3.06g；35％)。¹H NMR(DMSO-d₆+10％v/v D₂O,400MHz):δ8.73(d,J＝8.4Hz,1H)；8.32(s,1H)；8.19(dd,J＝1.1Hz,J＝7.9Hz,1H)；7.63(dd,J＝2.1Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.46(ddd,J＝2.2Hz,J＝4.4Hz,J＝8.6Hz,1H)；7.38(dd,J＝8.4Hz,J＝11.0Hz,1H)；4.93(m,1H)；3.96(s,3H)；3.02(m,1H)；2.82(m,1H)；2.13(m,2H)；1.34(d,J＝6.8Hz,3H)。熔点：315℃。

实施例110：3-[6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-3,5-二氢哒嗪-2-基]-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物

步骤A：4-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2,2-二甲基-4-氧代-丁酸

在氩气气氛下，将2-氟-5-溴茴香醚(1.00g；4.88mmol；1.00当量)和1,2-二溴乙烷(0.23mL；2.68mmol；0.55当量)的THF(10mL)溶液加入到镁(0.59g；24.39mmol；5.00当量)的THF(10mL)悬浮液中。将混合物在轻微回流下加热45分钟，然后冷却至0℃并加入2,2-二甲基琥珀酸酐(0.56g；4.39mmol；0.90当量)。在0℃下10分钟后，使反应在室温下搅拌过夜。然后，用饱和NH₄Cl水性溶液淬灭，并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过色谱法(柱SiO₂ 25g，流速25ml/min，梯度从85/15环己烷/EtOAc至100％EtOAc)对残余物进行纯化，作为白色固体得到4-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2,2-二甲基-4-氧代-丁酸(50.0mg；3％)。¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ7.61(dd,J＝2.1Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.52(ddd,J＝2.2Hz,J＝4.2Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.13(dd,J＝8.4Hz,J＝10.6Hz,1H)；3.94(s,3H)；3.28(s,2H)；1.36(s,6H)。

步骤B：3-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-1,4-二氢哒嗪-6-酮

将4-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2,2-二甲基-4-氧代-丁酸(50.00mg；0.17mmol；1.00当量)溶于EtOH(1.00mL)中，加入一水合肼(16μL；0.33mmol；2.00当量)。将反应在回流下搅拌3小时30分钟，然后浓缩至干。通过色谱法(柱SiO₂ 5g，流速15ml/min，梯度从85/15环己烷/EtOAc至50/50)对残余物进行纯化，作为白色固体得到3-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-1,4-二氢哒嗪-6-酮(19.0mg；46％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.88(s,1H)；7.51(dd,J＝1.9Hz,J＝8.7Hz,1H)；7.29(m,2H)；3.88(s,3H)；2.84(s,2H)；1.08(s,6H)。

步骤C：3-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,6-二氢-1H-哒嗪

在Q-管中，将LiAlH₄(8.2mg；0.22mmol；3.00当量)加入到3-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-1,4-二氢哒嗪-6-酮(18.0mg；0.07mol；1.00当量)的THF(360μL)溶液中。将反应在回流下加热1小时，然后冷却至室温，用DCM稀释，并用饱和Na₂SO₄水性溶液(3×)洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干，作为无色油状物得到3-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,6-二氢-1H-哒嗪(11.0mg；65％)，不经进一步纯化用于下一步骤。¹HNMR(CDCl₃,300MHz):δ7.43(dd,J＝1.5Hz,J＝8.9Hz,1H)；7.02(m,2H)；3.92(s,3H)；2.82(t,J＝1.2Hz,2H)；2.27(t,J＝1.2Hz,2H)；1.05(s,6H)。

步骤D：3-[6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-3,5-二氢哒嗪-2-基]-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物

使用与实施例21步骤B中所述相同的方法，由3-氯-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(实施例1，步骤A)(9.4mg；0.05mmol；1.00当量)和3-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-4,6-二氢-1H-哒嗪(11.0mg；0.05mmol；1.00当量)开始制备化合物。通过色谱法(柱SiO₂5g，流速15ml/min，梯度从85/15环己烷/EtOAc至50/50)对粗产物进行纯化，作为粉红色固体得到3-[6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-3,5-二氢哒嗪-2-基]-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(13.0mg；64％)。¹H NMR(CDCl₃,500MHz):δ8.78(dd,J＝1.1Hz,J＝8.0Hz,1H)；7.92(m,1H)；7.73(m,1H)；7.65(dd,J＝1.1Hz,J＝8.0Hz,1H)；7.45(dd,J＝2.1Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.25(tdd,J＝2.2Hz,J＝4.2Hz,J＝8.5Hz,1H)；7.19(dd,J＝8.5Hz,J＝10.5Hz,1H)；3.97(s,3H)；3.90(s,2H)；2.56(s,2H)；1.16(s,6H)。

实施例111：3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1-(甲氧基甲基)苯并咪唑-2-酮

将氢化钠(在油中的60％分散体，7.33mg；0.18mmol；1.50当量)加入到3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(实施例28，步骤F)(50.0mg；0.12mmol；1.00当量)的DMF(1.00mL)溶液中。将混合物搅拌5分钟并加入氯甲基甲基醚(10μL；0.13mmol；1.10当量)。将混合物在室温下搅拌24小时，然后通过加入饱和NH₄Cl水性溶液淬灭。过滤所得沉淀物，用水(3×)洗涤并在50℃下真空干燥。然后通过LC/MS-制备(柱：Kinetex C1821,20×150mm 5μm(phenomenex)；流速：25ml/min；洗脱：H₂O，0.1％HCOOH/ACN，0.1％HCOOH；梯度：10％至100％ACN)对固体进行纯化，作为米色固体得到3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1-(甲氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(24.1mg；44％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.92(dd,J＝0.9Hz,J＝7.9Hz,1H)；8.57(s,1H)；8.11(m,1H)；7.91(dt,J＝1.1Hz,J＝7.3Hz,1H)；7.88(d,J＝1.1Hz,1H)；7.86(dt,J＝1.3Hz,J＝7.9Hz,1H)；7.66(dd,J＝1.4Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.43(d,J＝8.1Hz,1H)；5.26(s,2H)；4.94(quin,J＝8.9Hz,1H)；3.83(s,3H)；3.27(s,3H)；2.88(m,2H)；2.40(m.2H)；1.90(m,2H)。熔点：162℃-180℃。

实施例112：5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1-(甲氧基甲基)苯并咪唑-2-酮

使用与实施例111中所述相同的方法，由5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1H-苯并咪唑-2-酮(实施例26，步骤E)(250.0mg；0.63mmol；1.00当量)和氯甲基甲基醚(72μL；0.94mmol；1.50当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-3-异丙基-1-(甲氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(238.0mg；82％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.91(dd,J＝1.3Hz,J＝7.0Hz,1H)；8.55(s,1H)；8.11(dd,J＝1.5Hz,J＝6.8Hz,1H)；7.89(m,2H)；7.82(d,J＝0.9Hz,1H)；7.65(dd,J＝1.2Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.43(d,J＝8.1Hz,1H)；5.27(s,2H)；4.72(sept.,J＝7.0Hz,1H)；3.81(s,3H)；3.28(s,3H)；1.54(d,J＝7.0Hz,6H)。熔点：232℃。

实施例113：[3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]2,2-二甲基丙酸甲酯

使用与实施例111中所述相同的方法，由3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(实施例28，步骤F)(100.0mg；0.24mmol；1.00当量)和新戊酸氯甲酯(43μL；0.29mmol；1.20当量)开始制备化合物，作为浅黄色固体得到[3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]2,2-二甲基丙酸甲酯(51.2mg；40％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.92(m,1H)；8.55(s,1H)；8.10(m,1H)；7.88(m,3H)；7.68(dd,J＝1.2Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.46(d,J＝8.3Hz,1H)；5.90(s,2H)；4.93(quint.,J＝8.9Hz,1H)；3.82(s,3H)；2.86(m,2H)；2.41(m,2H)；1.90(m,2H)；1.12(s,9H)。熔点：245℃-265℃。

实施例114：[3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]丁酸甲酯

使用与实施例111中所述相同的方法，由3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(实施例28，步骤F)(100.0mg；0.24mmol；1.00当量)和丁酸氯甲酯(37μL；0.29mmol；1.20当量)开始制备化合物，作为白色固体得到[3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]丁酸甲酯(10.5mg；8％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.92(m,1H)；8.56(s.1H)；8.11(m,1H)；7.89(m,3H)；7.69(dd,J＝1.3Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.48(d,J＝8.3Hz,1H)；5.91(s,2H)；4.93(m,1H)；3.82(s,3H)；2.86(m,2H)；2.41(m,2H)；2.32(t,J＝7.3Hz,2H)；1.90(m,2H)；1.53(sext.,J＝7.3Hz,2H)；0.85(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例115：3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮

使用与实施例111中所述相同的方法，由3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(实施例28，步骤F)(100.0mg；0.24mmol；1.00当量)和1-(氯甲氧基)-2-甲氧基-乙烷(34μL；0.29mmol；1.20当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(72.2mg；59％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.93(d,J＝7.3Hz,1H)；8.56(s,1H)；8.11(m,1H)；7.88(m,3H)；7.66(dd,J＝1.2Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.43(d,J＝8.3Hz,1H)；5.32(s,2H)；4.94(t,J＝8.9Hz,1H)；3.82(s,3H)；3.61(dd,J＝3.7Hz,J＝5.7Hz,2H)；3.42(m,2H)；3.19(s,3H)；2.87(dt,J＝2.3,J＝9.7Hz,2H)；2.36(m,2H)；1.91(m,2H)。熔点：161℃-172℃。

实施例116：3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1-(乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮

使用与实施例111中所述相同的方法，由3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(实施例28，步骤F)(100.0mg；0.24mmol；1.00当量)和氯甲基乙基醚(28μL；0.29mmol；1.20当量)开始制备化合物，作为黄色固体得到3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1-(乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(60.5mg；53％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.92(m,1H)；8.56(s,1H)；8.13(m,1H)；7.88(m,3H)；7.70(m,1H)；7.43(d,J＝8.3Hz,1H)；5.29(s,2H)；4.93(m,1H)；3.82(s,3H)；3.52(q,J＝6.9Hz,2H)；2.86(m,2H)；2.39(m,2H)；1.90(m,2H)；1.10(t,J＝7.0Hz,3H)。熔点：119℃-142℃。

实施例117：[3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]N,N-二甲基氨基甲酸甲酯

使用与实施例52中所述相同的方法，由3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-酮(实施例28，步骤F)(100.0mg；0.24mmol；1.00当量)和(N,N-二甲基)氨基甲酰氧基甲基氯(40.3mg；0.29mmol；1.20当量)开始制备化合物，作为米色固体得到[3-环丁基-5-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]N,N-二甲基氨基甲酸甲酯(40.0mg；30％)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz):δ8.93(d,J＝7.4Hz,1H)；8.56(s,1H)；8.11(d,J＝6.9Hz,1H)；7.89(m,3H)；7.69(dd,J＝1.0Hz,J＝8.1Hz,1H)；7.55(d,J＝8.3Hz,1H)；5.86(s,2H)；4.93(quint,J＝8.9Hz,1H)；3.82(s,3H)；2.87(m,2H)；2.83(s,3H)；2.81(s,3H)；2.39(m,2H)；1.90(m,2H)。熔点：265℃。

实施例118：N-甲基-N-[(E)-(2-甲基噻唑-5-基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

使用与实施例1步骤C中所述相同的方法，由1-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(实施例1，步骤B)(60.0mg；0.28mmol；1.00当量)和2-甲基-1,3-噻唑-5-甲醛(39.7mg；0.31mmol；1.10当量)开始制备化合物，作为橙色固体得到N-甲基-N-[(E)-(2-甲基噻唑-5-基)亚甲基氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(54.0mg；58％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.72(m,1H)；8.69(s,1H)；8.12(s,1H)；8.09(m,1H)；7.91(m,2H)；3.76(s,3H)；2.76(s,3H)。熔点：248℃。

实施例119：6-二乙氧基磷酰基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺

将6-溴-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(实施例63，步骤A)(1.00g；2.14mmol；1.00当量)悬浮于甲苯(20.00mL)中。加入三乙胺(297μL；2.14mmol；1.00当量)、亚磷酸二乙酯(353.9mg；2.56mmol；1.20当量)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(87.2mg；0.11mmol；0.05当量)，并将混合物在90℃下搅拌过夜。除去甲苯，将残余物溶于DCM中，用水洗涤两次，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过色谱法(柱SiO₂ 50g，流速50ml/min，梯度从70/30环己烷/EtOAc至100％EtOAc)对残余物进行纯化，作为橙色固体得到6-二乙氧基磷酰基-N-[(E)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-N-异丁基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(570.0mg；51％)。¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz):δ8.97(dd,J＝2.5Hz,J＝8.2Hz,1H)；8.57(s,1H)；8.27(m,2H)；7.67(dd,J＝1.8Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.54(ddd,J＝1.9Hz,J＝4.4Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.40(dd,J＝8.4Hz,J＝11.1Hz,1H)；4.29(d,J＝7.7Hz,2H)；4.12(m,4H)；3.98(s,3H)；2.28(m,J＝6.9Hz,1H)；1.27(t,J＝7.0Hz,6H)；0.99(d,J＝6.6Hz,6H)。熔点：85℃。

试验

化合物对基于细胞的TEAD-GAL4反式激活的作用试验

为了识别YAP-TEAD相互作用的抑制剂，使用含有全长TEAD1序列、全长YAP突变(S127A、S397A)和荧光素酶报告基因的质粒，在HEK293细胞系(HEK293 GripTite^TM 293MSR(Invitrogen R795-07))中进行瞬时反式激活试验。使所有的表达构建体在pSG5骨架质粒中运行，在该质粒中，将SV40启动子替换为CMV启动子。通过将与Gal4 DNA结合结构域(第1-148位AA)融合的全长人TEAD1 cDNA克隆到pSG5_CMV中来创建TEAD1(FL)_hum_pSG5Gal4_CMV，以制备TEAD1构建体。还将全长YAP突变(S127A、S397A)克隆到pSG5_CMV中，从而创建YAP(FL)_hum_pSG5_mutS127A_S397A_CMV。报告质粒GAL4(5xRE)_TK(-105/+56)_pGL3-Basic包含5拷贝的***到pGL3-Basic载体中的胸苷激酶(TK)启动子(-105/+56)上游的GAL4应答元件(5’-TCGGAGGACAGTACTCC-3’)。为了评估我们的化合物在阻断YAP-TEAD相互作用中的选择性，还构建了反向筛选蛋白质-蛋白质相互作用的反式激活试验。简言之，创建了两种其它的表达质粒：表达与Gal4融合的P53(第72-390位AA)的pBD-P53、以及表达SV40大T抗原(第84-708位AA，AgT)的pAD-SV40T。在37℃、8％CO₂的潮湿大气中，将HEK293细胞以5×10⁴个细胞/孔接种在96孔板(试验板)的DMEM培养基中，所述DMEM培养基含有4.5g/L D-葡萄糖、10％高灭活(HI)胎牛血清、1％Glutamax、1％非必需氨基酸和1％丙酮酸钠以及0.5％青霉素/链霉素。24h后，按照制造商的说明书(N/P＝10)和YAP/TEAD＝10的比例(每孔：50ng YAP(FL)、5ng TEAD(FL)和50ng报告质粒)，使用Jet-PEI作为转染子进行转染(101B-010Polyplus Transfection)。细胞转染后六小时，用每孔100μL PBS对板(“试验板”)进行洗涤，并将细胞用处于含有4.5g/L D-葡萄糖(不含酚红)、0.3％BSA、1％Glutamax、1％NEAA、1％丙酮酸钠的DMEM中的0.1μM至30μM的半对数稀释的化合物或作为对照的0.5％DMSO进行处理。24小时后，根据制造商的指示，在加入100μL的Steady Glo^TM荧光素酶试验体系(Promega E2550)后，对荧光素酶活性进行确定。通过用Envision装置读取发光，测定细胞提取物中的荧光素酶活性。

通过采用3参数曲线拟合方程来拟合浓度响应曲线并确定抑制50％荧光素酶活性的浓度，以确定细胞响应。

表1：TEAD-GAL4反式激活活性

恶性间皮瘤肿瘤细胞生长的抑制

在带有NF2突变的NCI-H2052间皮瘤细胞系中，对YAP-TEAD相互作用的抑制剂的肿瘤细胞生长抑制活性进行评估。基于其突变状态以及siRNA针对YAP、TAZ或TEAD1-4来抑制细胞增殖的能力，对该细胞系进行选择。还考虑到了在汇合下的YAP的细胞核定位。基于这些观察，我们能够将一些“YAP依赖性细胞”(其中，YAP明显地在细胞核中，并且其中通过使用siRNA(NCI-H2052、SKOV-3、ACHN、A549)观察到细胞生长抑制)和“YAP非依赖性细胞”(其中YAP优先位于细胞质中，并且其中通过使用siRNA(SW620、Met-5a)未观察到细胞生长的抑制)进行分类。以10000个细胞/孔接种于具有透明平底的96孔黑色板(经TC处理的成像板)(Falcon#353219)中的含有血清的常规培养基(如ATCC对于各细胞系所建议的)中，在一天后将所述培养基替换为含有1％血清的饥饿培养基。在饥饿培养基中生长一天后，将细胞与化合物孵育。起始浓度为30μM，在DMSO和培养基中进行连续稀释直至0.1μM，以达到0.5％的最终DMSO浓度。然后，使细胞生长3天，并随后以10μM的最终浓度向各孔中加入EdU(Invitrogen，分子探针)，并将细胞返回到孵育器额外孵育24h。移除饥饿培养基，并在各孔中加入100μL含有Hoechst染料的4％PFA以对细胞进行固定。然后将板在室温下孵育15分钟，用PBS洗涤两次，通过加入每孔100μL的含0.3％BSA的Triton-100使细胞透化。20分钟后，用PBS对细胞进行洗涤，并按照制造商的说明书进行EdU检测。使用ImageXpress Micro进行图像采集，使用MetaXpress软件(MolecularDevice)进行分析。

将结果表示为仅用0.5％DMSO处理而获得的细胞增殖值的抑制的百分比(％)。通过使用3参数曲线拟合方程来拟合浓度响应曲线并确定抑制50％至100％的细胞生长的浓度，确定细胞响应。

化合物(实施例28、实施例50、实施例65和实施例68)抑制NCI-H2052间皮瘤细胞的增殖(NF2突变的细胞系；图1)，而在Met5A细胞系(“YAP非依赖性细胞系”，图1)中未显示出任何作用。另外，我们的化合物抑制其它间皮瘤和非小细胞肺癌细胞生长，而对“YAP非依赖性”细胞系Met-5a的增殖无影响(数据未示出)。

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