吡咯并吡啶衍生物及其预防或治疗蛋白激酶相关疾病的用途
阅读说明：本技术 吡咯并吡啶衍生物及其预防或治疗蛋白激酶相关疾病的用途 (Pyrrolopyridine derivatives and use thereof for preventing or treating protein kinase-associated diseases ) 是由 郑明镐 尹鼎砚 马多训 郑韶炫 田铉琥 柳希先 金炫炅 金焕 孙正范 金南斗 崔 于 2020-01-20 设计创作，主要内容包括：本发明涉及吡咯并吡啶衍生物,以及包含所述吡咯并吡啶衍生物作为活性成分、用于预防或治疗蛋白激酶相关疾病的药物组合物。所述吡咯并吡啶衍生物具有针对包括LRRK2,DYRK1和CLK1在内的多种蛋白激酶的优异的抑制活性,并且对于三阴性乳腺癌细胞的生长表现出优异的抑制作用。包含所述吡咯并吡啶衍生物作为活性成分的药物组合物可有利地用于治疗或预防蛋白激酶相关疾病,特别是癌症、退行性脑病和炎性疾病,尤其用于治疗三阴性乳腺癌。(The present invention relates to a pyrrolopyridine derivative, and a pharmaceutical composition for preventing or treating a protein kinase-associated disease, comprising the pyrrolopyridine derivative as an active ingredient. The pyrrolopyridine derivatives have excellent inhibitory activity against various protein kinases including LRRK2, DYRK1 and CLK1, and show excellent inhibitory effect on the growth of triple-negative breast cancer cells. The pharmaceutical composition comprising said pyrrolopyridine derivative as an active ingredient can be advantageously used for the treatment or prevention of protein kinase-associated diseases, in particular cancer, degenerative brain diseases and inflammatory diseases, especially for the treatment of triple negative breast cancer.)
技术领域
本申请涉及吡咯并吡啶衍生物及其预防或治疗蛋白激酶相关疾病的用途。
背景技术
蛋白激酶是催化三磷酸腺苷(ATP)的末端磷酸基团转移到蛋白质的特定残基(酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸)的反应的酶，其参与调节细胞活性、生长和分化以对抗细胞外介质和环境的变化的信号。
不适当的高蛋白激酶活性与由异常细胞活动引起的许多疾病直接或间接相关。疾病可由例如参与突变的激酶的适当调节机制的失效、过度表达或酶活性不足、或参与细胞因子或激酶的信号传导上游或下游的因子的过量或不足产生引起。因此，选择性抑制激酶活性可以是开发用于疾病治疗的新药物的有益靶标。
脑癌是发生在脑组织和脑周围的脑膜中的原发性脑癌和发生在颅骨或身体其他部位的癌症发生转移的继发性脑癌的总称。在许多方面，这种脑癌与发生在其他器官中的癌症不同。首先，在肺、胃、乳房等中发生的癌症对于每个器官局限为一种或两种类型，并且它们的性质相同或相似。然而，在脑中存在许多不同类型的癌症。例如，这些癌症是不同的，例如多形性胶质母细胞瘤、恶性胶质瘤、淋巴腺瘤、生殖细胞瘤、转移性肿瘤等。
帕金森氏病是神经元慢性进行性退变的结果，但原因仍未完全确定。虽然主要病因不明，但帕金森氏病的特征是黑质(SN)中多巴胺能神经元退变。黑质是帮助控制无意识运动的下脑的部分或脑干。已知的是，在这种神经元的丧失引起的症状中可观察到脑中多巴胺缺乏。临床上，帕金森氏病表现为静止性震颤、僵硬、运动迟缓和姿势不稳等主要症状。MAO-B抑制剂司来吉兰和COMT抑制剂恩他卡朋以及左旋多巴、多巴胺激动剂(例如，罗替戈汀、普拉克索、溴隐亭、罗匹尼罗、卡麦角林、培高利特、阿扑吗啡和利舒必利)、抗胆碱能药物，NMDA拮抗剂和β-阻滞剂用作缓解运动症状的药物。这些药物中的大多数参与多巴胺和/或胆碱信号传导，从而影响帕金森氏病的典型运动障碍症状。
LRRK2(富含亮氨酸的重复激酶-2)是属于富含亮氨酸的重复激酶家族的蛋白质，由2527个氨基酸序列组成，物种间高度相似，并且典型地在单一蛋白质中具有GTP水解酶(GTPase)和丝氨酸-苏氨酸激酶活性。已知在包括脑在内的各种器官和组织中观察到LRRK2表达，并且在细胞水平存在于细胞质或细胞膜和线粒体外膜中。目前，已经对LRRK2的确切体内功能进行了积极的研究，其中它具有五个功能重要的结构域，因此预期会具有通过自身磷酸化的自我活性调节作用，以及通过蛋白质相互作用和酶促作用的细胞功能调节作用，并且已知的明确部分是，伴侣机制、细胞骨架排列、蛋白质翻译机制、突触囊泡内吞作用，丝裂原活化蛋白激酶信号级联和泛素/自噬蛋白降解途径受到LRRK2调节。
帕金森氏病几乎是散发的，但5％-10％的患者有家族史，从这些患者的样本的研究中，迄今为止已经确定了PARK1-16的基因位点，并且已经鉴定了通过其某些基因位点的突变引起帕金森氏病的基因。作为通过突变引起帕金森氏病的帕金森氏病致病基因，已知有parkin、PINK1、DJ-1、α-突触核蛋白、LRRK2(富含亮氨酸的重复激酶-2)等。在这些基因中，LRRK2基因在2004年首次被报道为同源染色体显性基因，类似α-突触核蛋白。与其他帕金森氏病致病基因不同，由LRRK2突变引起的帕金森氏病患者具有的症状与散发帕金森氏病患者的症状非常相似。在1-2％的散发性帕金森氏病患者以及有家族史的帕金森氏病患者中发现了LRRK2突变，因此这将对理解帕金森氏病的致病机理和开发治疗剂具有很大的帮助，以揭示由该基因的突变引起的帕金森氏病的致病机理。
此外，已知LRRK2参与与阿尔茨海默病相关的轻度认知损害、L-多巴诱导的运动障碍、与神经元祖细胞分化相关的中枢神经系统疾病、癌症(例如脑癌、肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌和肺癌)以及急性髓系白血病、乳头状肾癌和甲状腺癌，多发性骨髓瘤、肌萎缩侧索硬化症、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的传播，其中有效调节LRRK2活性的化合物和组合物可提供对神经退行性疾病、中枢神经系统疾病、癌症、急性髓性白血病和多发性骨髓瘤以及炎性疾病等的治疗效果。
DYRK(双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶)是丝氨酸/苏氨酸激酶，其具有进化学更高的可维持性，并且在中枢神经系统发育和功能中起多种作用。人类具有DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3和DYRK4这五种亚型，其中DYRK1A受到最多的关注，并且已经被广泛研究与唐氏综合征和退行性脑疾病的关系。DYRK1A的基因位于人类21号染色体唐氏综合征关键区域(DSCR)，并且已经引起了更多的注意，因为它已经被确定为认知障碍的决定性因素，这在唐氏综合征患者中是典型的。对于唐氏综合征状患者，从35-40岁，他们经历认知障碍和记忆障碍，这些主要见于阿尔茨海默病。有趣的是，已知DYRK1A的表达和活性增加不仅出现在唐氏综合征中，而且也出现在患有退行性脑病的患者中，例如阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和皮克氏病(Kimura et al.,Hum.Mol.Genet.,2007,16(1),15-23和Wegiel etal.,FEBS J.,201 1,278(2),236-45进行综述)。
另外，根据最近的研究结果，DYRK1A也是开发用于I型糖尿病的治疗剂的目标。DYRK1A通过NFAT信号转导参与调节β细胞(胰腺的产胰岛素细胞)的增殖，其中通过几项研究证实抑制DYRK1A能激活β细胞的增殖。总之，DYRK1A的有效抑制药物激活胰腺β细胞的增殖，以促进胰岛素的产生和分泌，由此可以预期对I型糖尿病患者的治疗效果(Diabetes.2016Jun；65(6)：1660-71.doi：10.2337/db15-1127)。
此外，DYRK1A在癌中显示高表达，其中特别是脑肿瘤和血液癌症是代表性的例子。据报道，DYRK1A通过各种细胞内因子(p27、细胞周期蛋白D1、DREAM、c-myc、Sprouty)的磷酸化等参与癌症的发生和进展。具体来说，对于Sprouty而言，它是调节EGFR的再循环的重要因子，EGFR对于维持癌干细胞的干细胞性是重要的，通过抑制DYRK1A，因此可以期望以抑制癌干细胞的干细胞性的方式产生抗癌作用。J(Cell Mol Med.2019Nov；23(11)：7427-7437)。因此，能有效抑制DYRK1A活性的化合物和组合物可提供对唐氏综合征、中枢神经系统相关疾病、退变性脑病、癌症和糖尿病等的治疗效果。
[现有技术文件]
[非专利文件]
Kimura et al.,Hum.Mol.Genet.,2007,16(1),15-23
Wegiel et al.,FEBS J.,201 1,278(2),236-45
Diabetes.2016Jun；65(6)：1660-71
J Cell Mol Med.2019Nov；23(11)：7427-7437