阅读说明：本技术 一种高纯度洛索洛芬钠的新成盐方法 (Novel salt forming method of high-purity loxoprofen sodium ) 是由 董红光 綦秀杰 连捷 于 2019-11-11 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种高纯度洛索洛芬钠的新成盐方法,所述洛索洛芬钠的成盐过程如下：洛索洛芬酸溶于乙酸乙酯,加热,脱色,过滤；滤液降温后加入纯化水、碳酸氢钠、甲醇保温反应；反应完成后升温过滤,滤液补加乙酸乙酯稀释后,降温析晶；析晶完成后过滤,固体经干燥得到洛索洛芬钠。本发明使用新的钠离子源-碳酸氢钠,能够解决成盐过程中碱性过强带来的一系列问题,制备的产品纯度高。<Image he="124" wi="700" file="DDA0002267149160000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention provides a novel salt forming method of high-purity loxoprofen sodium, which comprises the following steps: dissolving loxoprofen acid in ethyl acetate, heating, decolorizing, and filtering; cooling the filtrate, adding purified water, sodium bicarbonate and methanol, and reacting under heat preservation; after the reaction is finished, heating and filtering, adding ethyl acetate into the filtrate for dilution, and cooling and crystallizing; and filtering after crystallization is finished, and drying the solid to obtain the loxoprofen sodium. The invention uses a new sodium ion source-sodium bicarbonate, can solve a series of problems caused by over-strong alkalinity in the salt forming process, and the prepared product has high purity.)

一种高纯度洛索洛芬钠的新成盐方法

技术领域

本发明涉及化合物的制备方法，尤其是涉及一种高纯度洛索洛芬钠的新成盐方法。

背景技术

洛索洛芬钠属于苯丙酸类非甾体消炎药，是日本三共株式会社首先研制，现在日本为非甾体抗炎药中销量第一的品种，已被日本药局方收载，我国已进口。本品已列入国家九五和2010年新品开发推荐试制品种之一。洛索洛芬钠与临床上同类药物相比，其特点主要体现在：更强(临床效果好)、更快(口服30分钟血浆浓度即达峰值)、更安全(副作用小)。另一类特点是适应症广，临床上可广泛用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的抗炎镇痛、手术、外伤后及拔牙后的镇痛消炎和急性上呼吸道炎症的解热镇痛等。

目前市场上在售的商品或公开发表的文献、专利(如：CN200710156147、CN201510386438、CN201511020131、CN201711166565、CN201810182842)等相关资料中在从“洛索洛芬酸”制备“洛索洛芬钠”的过程中普遍采用“氢氧化钠”作为碱基，提供“钠离子”的来源。氢氧化钠俗称烧碱、火碱、苛性钠，为一种具有强腐蚀性的强碱，在洛索洛芬钠制造过程中容易破坏底物洛索洛芬酸引入新的杂质给产品的后续纯化造成很大的困难，少量的氢氧化钠残留还能够引起成品在稳定性放置过程中变色，杂质增加等不利因素，缩短了原料药的有效期。氢氧化钠作为一种强腐蚀性的强碱，对设备腐蚀严重，容易在原料药制备过程中引入其他金属离子(比如铁离子等)，损坏设备的同时会使产品的质量下降，危害后续生产过程，造成制剂产品的质量下降。

因此，急需一种新的成盐方法，规避氢氧化钠作为钠离子的来源，以解决上述问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种高纯度洛索洛芬钠的新成盐方法，使用新的钠离子源-碳酸氢钠，能够解决成盐过程中碱性过强带来的一系列问题，制备的产品纯度高。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

一方面，本发明提供一种高纯度洛索洛芬钠的新成盐方法，其具体步骤如下：

洛索洛芬酸(式(I))与碳酸氢钠在甲醇和乙酸乙酯中成盐制得洛索洛芬钠(式(II))。

进一步地，所述洛索洛芬钠的成盐过程如下：

步骤1)洛索洛芬酸溶于乙酸乙酯，加热，脱色，过滤；

步骤2)滤液降温后加入纯化水、碳酸氢钠、甲醇保温反应；

步骤3)反应完成后升温过滤，滤液补加乙酸乙酯稀释后，降温析晶；

步骤4)析晶完成后过滤，固体经干燥得到洛索洛芬钠。

进一步地，步骤1)中所述加热脱色是指加热至45～50℃脱色15～45min；优选30min。

进一步地，所述脱色使用的脱色剂为活性炭等。脱色剂使用量为洛索洛芬酸重量的0.5～5％。

进一步地，步骤1)中洛索洛芬酸：乙酸乙酯的摩尔比为1：20～100。

进一步地，步骤2)中所述滤液降温至-5～5℃，优选为0～5℃，保温反应1～10小时，优选为3～4小时。

进一步地，步骤2)中所述洛索洛芬酸：纯化水：碳酸氢钠：甲醇的摩尔比为1：2.5～10.0：1.0～1.2：10～100；优选为1：3.5～5.5：1.0～1.2：10～50

进一步地，步骤3)中所述升温至20～45℃，优选为20～25℃，所述降温至-5～5℃，优选为0～5℃；所述补加的乙酸乙酯为步骤1)所用乙酸乙酯的1/2体积量。

进一步地，步骤4)所述干燥温度为30～60℃，优选为40℃，干燥时间为1-10小时，优选为8小时。

进一步地，步骤4)析晶时间为4～10小时，优选为5小时。

有益效果

本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：

本发明提供一种高纯度洛索洛芬钠的新成盐方法，具有如下优势：

现有技术制造过程所采用的溶剂大多为丙酮、丁酮等酮类非质子性溶剂，除杂效果差，很难获得高纯度的洛索洛芬钠。本方法采用乙酸乙酯与甲醇的混合溶剂在低温下反应制得高纯度洛索洛芬钠(99.95％以上)，收率91.6％，质量好，收率较高，经济效益明显，储存稳定性增加。

使用碳酸氢钠作为“钠离子”来源替换氢氧化钠，避免成盐过程中碱性太强，解决了氢氧化钠对底物造成破坏，从而增加杂质的问题；解决了储存变色、稳定性差的问题；有效避免由于碱性太强腐蚀设备引起产品质量下降的问题，也解决了高纯度洛索洛芬钠难以工业化的问题。

具体实施方式

以下结合具体实施方式，对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为，本发明所述主题范围仅限于以下实施例。

下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有试剂均可来自于商购。

实施例1

将洛索洛芬酸溶解在计量体积的乙酸乙酯(洛索洛芬酸：乙酸乙酯的摩尔比为1：50)中，加入洛索洛芬酸质量0.5％的活性炭，升温至45.0-50.0℃脱色30min，第一次过滤，滤液降温至0.0-5.0℃加纯化水、碳酸氢钠、甲醇0.0-5.0℃保温反应3.0-4.0小时(洛索洛芬酸：纯化水：碳酸氢钠：甲醇的摩尔比1：3.5～5.5：1.0～1.2：10～50)，测PH＝7.0，升温至20.0-25.0℃溶清，第二次过滤，滤液加新乙酸乙酯(补加的乙酸乙酯为步骤1)所用乙酸乙酯的1/2体积量)，降温至0.0-5.0℃析出，保温析晶5.0小时，过滤收集固体，40.0℃干燥8.0h得洛索洛芬钠，收率91.6％，纯度99.95％。

实施例2

将洛索洛芬酸溶解在计量体积的乙酸乙酯(洛索洛芬酸：乙酸乙酯的摩尔比为1：100)中，加入洛索洛芬酸质量2.5％的活性炭，升温至45.0-50.0℃脱色15min，第一次过滤，滤液降温至-5～0℃加纯化水、碳酸氢钠、甲醇-5～0℃保温反应1～3小时(洛索洛芬酸：纯化水：碳酸氢钠：甲醇的摩尔比为1：5.0：1.0：100)，测PH＝7.0，升温至40～45℃溶清，第二次过滤，滤液加新乙酸乙酯(补加的乙酸乙酯为步骤1)所用乙酸乙酯的1/2体积量)，降温至-5～0℃析出，保温析晶4小时，过滤收集固体，60.0℃干燥2.0h得洛索洛芬钠。收率93.4％，纯度99.93％。

实施例3

将洛索洛芬酸溶解在计量体积的乙酸乙酯(洛索洛芬酸：乙酸乙酯的摩尔比为1：20)中，加入洛索洛芬酸质量5.0％的活性炭，升温至45.0～50.0℃脱色45min，第一次过滤，滤液降温至0.0～5.0℃加纯化水、碳酸氢钠、甲醇0.0～5.0℃保温反应8小时(洛索洛芬酸：纯化水：碳酸氢钠：甲醇的摩尔比为1：2.5：1.2：100)，测PH＝7.0，升温至30.0-35.0℃溶清，第二次过滤，滤液加新乙酸乙酯(补加的乙酸乙酯为步骤1)所用乙酸乙酯的1/2体积量)，降温至-5～0℃析出，保温析晶10.0小时，过滤收集固体，30.0℃干燥7.0h得洛索洛芬钠，收率91.3％，纯度99.94％。

可以理解的是，以上实施方式仅仅是为了说明本发明的原理而采用的示例性实施方式，然而本发明并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言，在不脱离本发明的精神和实质的情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为被包含在本发明的保护范围内。