阅读说明：本技术 一种降低纯化损耗率的舒更葡糖钠精制方法 (Shugeng sodium gluconate refining method for reducing purification loss rate ) 是由 黄生宏 李方林 周佳 于 2019-10-10 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种降低纯化过程中产品损耗率的舒更葡糖钠精制方法,该方法借助使用表面采用PVA/巯基基团共修饰的磁性高分子微球对酸化后的舒更葡糖钠进行纯化。本发明纯化收率及纯度非常高,纯化条件温和,避免了副反应的发生,同时降低了有机溶剂使用量,工艺环保,纯化成本低,且具有显著降低的纯化损耗率。(The invention discloses a sugammadex sodium refining method for reducing the product loss rate in the purification process, which purifies acidified sugammadex sodium by using magnetic polymer microspheres with PVA/mercapto group co-modified surfaces. The method has the advantages of high purification yield and purity, mild purification conditions, avoidance of side reactions, reduction of the usage amount of organic solvents, environment-friendly process, low purification cost and remarkably reduced purification loss rate.)

一种降低纯化损耗率的舒更葡糖钠精制方法

技术领域

本发明属于医药纯化技术领域，具体涉及一种舒更葡糖钠的精制纯化方法。

背景技术

舒更葡萄糖钠(舒更葡糖钠，商品名Bridion)属于改良的γ环糊精,是一种环糊精的化学修饰物，也是甾类非去极化肌松药拮抗药，能与甾体类肌松药形成无活性的包合物，拮抗不同深度的神经肌肉阻滞。舒更葡糖钠是由γ-环糊精8个吡喃葡萄糖单元中6位羟基全部被羧基乙硫基所取代而得到。其合成方法可将6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精在碱性条件下与3-巯基丙酸衍生物进行亲核取代反应得到。WO0140316PP用碘作为卤化试剂在三苯基磷催化下与γ-环糊精反应，生成6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精，该中间体再与3-巯基丙酸成硫醚，经膜透析纯化后得到目标产物，但是纯度不高。WO2014125501(AkzoNobel公司)公开了一种制备舒更葡糖钠的方法，该方法采用卤代膦试剂制备卤代-γ-环糊精，再与3-巯基丙酸在碱金属醇盐的作用下，成硫醚得到舒更葡糖钠粗品；将粗品溶于水和甲醇的混合物，再用活性炭吸附，然后加入甲醇重结晶得到舒更葡糖钠晶体，该方法使用活性炭吸附处理，导致损耗较大，产率较低，而且纯度不够高。

从结构上看，舒更葡萄糖钠的具有中空筒结构，导致容易包裹无机盐及小分子有机物等杂质，给舒更葡萄糖钠粗品的精制方法带来困难。

CN105348412公开了一种舒更葡糖钠粗品的纯化方法，将舒更葡糖钠粗品在酸性条件下水解，得到游离酸固体，游离酸固体水打浆洗涤纯化；再将游离酸与有机胺反应，制备舒更葡糖铵盐，再于酸性条件下游离得游离酸，得到的游离酸与氢氧化钠反应，制备舒更葡糖钠纯品。不过仅能获得纯度98％的舒更葡糖钠。CN 109021147 A公开了一种舒更葡糖钠的纯化方法，该方法在有机酸-有机碱-还原剂混合体系中将舒更葡糖钠粗品游离成舒更葡糖酸，经过进一步的重结晶纯化和成盐得到舒更葡糖钠，本纯化方法引入还原剂使反应体系具有抗氧化性。但是该方法引入了新的杂质。

但是，上述两种方法步骤繁琐，需要在游离酸和盐之间经多次转换，操作不便，结晶损耗大。另外，由于舒更葡糖在酸性条件下结构不稳定，在酸性条件下结构解离容易生成新的杂质，不仅收率低还降低了提纯产品的纯度。

WO2014125501 A1报道了一种舒更葡萄糖钠粗品的精制方法，该方法通过活性碳吸附和硅藻土过滤的方法除去杂质，然后冷却重结晶。CN107892727A公开了一种舒更葡糖钠粗品的纯化方法，该纯化方法釆用特定活性碳进行纯化，包括如下步骤：活性炭的预处理、舒更葡糖钠粗品的溶解、舒更葡糖钠粗品的纯化，将舒更葡糖钠粗品溶于水或水与舒更葡糖钠不良溶剂的组合物中，向溶液中加入经预处理的特定种类活性炭，最终得到舒更葡糖钠。

然而，上述方法在活性碳吸附过程中，部分舒更葡萄糖钠与杂质一起吸附到活性碳的微孔孔道中，导致损耗率较大，产物收率不高。且注射剂不得使用活性炭，活性炭纯化工艺难以满足药用生产要求。

CN109553702A公开了一种纯化舒更葡糖钠的方法，该方法用单键合三级胺的阴离子官能团树脂进行纯化，然而由于树脂吸附难以解离和洗脱不充分的原因，该方法纯度和收率不高，仅能得到纯度为96％的舒更葡糖钠，收率为58％。

因此，由于舒更葡糖钠的环糊精骨架的糖单元遇强酸易降解及分子筒结构等特点，使得有效的舒更葡萄糖钠粗品的精制方法不多。

针对现有技术缺陷，有必要提供一种收率和纯度较高、纯化条件温和的舒更葡萄糖钠精制方法。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种降低损耗率的舒更葡糖钠的精制方法。该方法操作简单，成本较低，产品收率高，能显著提高产品纯度，并有效抑制纯化过程舒更葡糖钠的氧化副反应，而且材料重复利用度高，适合工业化生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案主要步骤如下。

(1)对舒更葡糖钠粗品进行透析除杂预处理，去除小分子杂质，获得舒更葡糖钠预制品；

(2)对舒更葡糖钠预制品进行弱酸化处理；

(3)向弱酸化处理后的溶液中加入磁性高分子微球，通氮气气氛下搅拌进行吸附反应1-2h；

(4)通磁场分离出磁性高分子微球，母液进行浓缩析晶后继续进行吸附，将高分子微球分散于去离子水中并用氢氧化钠溶液调节pH，震荡解吸附；

(5)将得到的舒更葡糖钠溶液合并，浓缩，加入乙醇或甲醇进行搅拌析晶，从而得到精制后的舒更葡糖钠。

其中，所述的磁性高分子微球为表面采用PVA/巯基基团共修饰的磁性高分子微球。

具体地，本发明详细技术方案如下。

一种基于高分子微球的舒更葡糖钠精制方法，步骤如下：

步骤(1)：透析除杂预处理：

取舒更葡糖钠粗品用去离子水溶解后，用透析袋在40-50℃蒸馏水中透析1-3次，每次60-90min，除去未反应原料等小分子杂质；透析后置于冰浴降温，用5-10倍体积乙醇或乙腈溶剂进行降温结晶，待结晶结束后过滤，收集白色固体，即舒更葡糖钠预制品。

该步骤结晶后的舒更葡糖钠粗品纯度可达95-98％。

该步骤中，所述透析袋截留分子量为1000-1500Da。

该步骤中，乙醇或乙腈溶剂也可以用其他不良溶剂代替，例如丙酮、乙酸乙酯、甲醇等。

步骤(2)：弱酸化处理：

取透析后的舒更葡糖钠预制品置于带搅拌的烧瓶中，用15-30倍质量的去离子水在35-50℃下搅拌溶解，并滴加柠檬酸或乙酸调节溶液pH至6.0-6.8。

优选地，调节溶液pH至6.2-6.5。

优选地，加入预制品15-25倍质量的去离子水。

该步骤中，柠檬酸或乙酸也可采用其他有机酸代替，例如甲酸。

步骤(3)：吸附处理：

向上述酸化处理后的溶液中加入PVA/巯基基团共修饰的磁性高分子微球至1-10wt％，通氮气置换气氛；维持水浴温度50-55℃，缓慢搅拌反应1-2h，使舒更葡糖酸与高分子微球充分吸附从而接枝于磁性高分子微球表面。

优选地，磁性高分子微球加入量为溶液的3-5wt％。

在弱酸性环境下，高分子微球上的PVA上大量的自由极性羟基基团可以与舒更葡糖酸分子表面的羧基等基团通过氢键、酯化等作用发生吸附反应，从而接枝于磁性高分子微球表面；另外高分子微球上的表面巯基基团不仅可以通过与舒更葡糖酸分子的表面原子配位进一步加强吸附效应，而且巯基还维持了微球吸附界面上的还原性环境，避免了舒更葡糖钠分子由于硫醚键存在容易被氧化导致副产物产生的缺陷。

同时，高分子微球表面包覆的介孔二氧化硅不仅可以通过表面原子配位辅助吸附效应，其内部的孔隙还可进一步吸附未透析除去的小分子杂质。

步骤(4)：固液分离处理：

微球吸附完成后对反应体系降温，将所得混合液置于电磁分离装置中通磁场从而分离出磁性高分子微球；将分离微球后的母液进行浓缩并加入丙酮析晶，收集未吸附的残留舒更葡糖酸固体，并将其作为循环原料与下一批待吸附的舒更葡糖钠粗品原料合并，留待继续进一步吸附处理。

可选地，将分离微球后的母液加入新的高分子微球进行二次或多次吸附，合并分离出的高分子微球。

步骤(5)：解吸附：

S1：将磁场分离出的高分子微球分散于适量的25-40℃的去离子水中，氢氧化钠溶液调节pH为8-9，震荡解吸附30-60min后通磁场分离出高分子微球；

S2：将分离出的高分子微球在碱液中继续震荡解吸附，重复解吸操作直至分离后的母液中基本不含舒更葡糖钠分子为止；解吸附后的高分子微球用去离子水及无水乙醇超声洗涤后重复利用；

S3：合并解吸溶液，从而得到淡黄色透明的舒更葡糖钠溶液。

该步骤中，基本不含舒更葡糖钠分子的标准判断可根据具体情况设置，例如母液中舒更葡糖钠低于1％,低于0.5％，低于0.3％等。

步骤(6)：后处理：

将得到的舒更葡糖钠溶液进行真空蒸发浓缩，待浓缩至适当体积后(例如原体积的10％-50％)置于冰浴冷却并同时加入5-10倍体积的乙醇或甲醇进行搅拌析晶0.5-2h，析晶完毕后抽滤过滤，将所得白色固体用甲醇洗涤后真空干燥，从而得到精制后的舒更葡糖钠。

该步骤中，不采用真空蒸发至干的方式进行结晶，以避免残留的氢氧化钠、氯化钠等杂质伴随析出。

其中，本发明中，所述PVA/巯基基团共修饰的磁性高分子微球通过如下步骤制备得到。

S1：Fe₃O₄核微粒的制备：

在50℃下，将0.1-0.5mol/L的FeCl₂溶液和的FeCl₃溶液按1:2摩尔比加入到三口烧瓶中，搅拌混合均匀；通氮气置换，在氮气气氛下，用滴液漏斗向烧瓶中滴加25-30wt％的氨水，边滴加边搅拌，至体系pH为10-12；然后水浴升温到反应温度55-60℃，持续搅拌反应45-60min，待反应完成后离心取沉淀，蒸馏水反复洗涤至中性，烘干，研磨，得到粉末状的Fe₃O₄核微粒。

S2：介孔二氧化硅包覆磁性微球的制备：

将Fe₃O₄纳米微粒分散在去离子水中，氢氧化钠溶液调节pH值至9.0-9.5，水浴加热至55-60℃；搅拌状态下加入正硅酸四乙酯、乙酸乙酯，搅拌均匀，再加入MPS偶联剂(3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基-2-甲基-2-丙烯酸酯)，保持反应温度搅拌反应16-24小时，待反应完成后离心取沉淀，用乙醇充分洗涤，得到表面包覆介孔二氧化硅的磁性微球，粒径200-500nm。

S3：巯基基团及PVA表面共修饰：

用蒸馏水将PVA颗粒加热溶胀成5-10wt％的溶液，将包覆介孔二氧化硅的磁性微球倒入上述PVA溶液中，然后加入磁性微球6-10倍质量的DMF-正丁醇分散溶液进行分散，分散混匀后加入适量巯基丙基三甲氧基硅烷，在回流温度下搅拌反应4-6h，离心分离沉淀，依次用无水乙醇和蒸馏水洗涤，烘干，从而得到PVA/巯基基团共修饰的磁性高分子微球。

其中，所述分散溶液中DMF：正丁醇体积比为1:1-2。

其中，所述巯基丙基三甲氧基硅烷用量为磁性微球质量的1-1.5倍。

其中，所述PVA用量为磁性微球质量的1-2倍。

另一方面，本发明还提供上述方法制备得到的舒更葡糖钠精制品。

本发明技术效果包括但不限于以下几个方面：

(1)在本发明中，构建了弱酸性环境使得舒更葡糖钠酸化，高分子微球上的二氧化硅、PVA上大量的自由极性羟基基团可以与舒更葡糖酸分子表面的羧基等基团通过氢键、酯化等作用发生物理和化学的吸附反应。通过磁性高分子微球与舒更葡糖钠分子的表面吸附效应进行可逆性吸附，以及母液残留重复回收，在提高产品纯度的基础上，相比较结晶法纯化和活性炭等纯化方法，可有效地显著降低损耗率，提高精制产品的收率(基于预制品的收率高于85％，基于粗原料高于70％)。

(2)本发明的高分子微球采用含还原性巯基基团的硅烷偶联剂进行修饰，使得高分子微球上的表面巯基基团不仅可以通过与舒更葡糖酸分子的表面原子配位进一步加强吸附效应，而且巯基还维持了微球吸附界面上的还原性环境，避免了舒更葡糖钠分子由于硫醚键存在容易被氧化导致副产物产生的缺陷。相比较现有技术中添加还原剂或抑氧化剂，不仅避免了引入新的污染源，而且方便了后处理，无废水废液排放，绿色环保。

(3)高分子微球表面包覆的介孔二氧化硅不仅可以通过表面原子配位辅助吸附效应，其内部的孔隙还可进一步吸附未透析除去的小分子杂质，而舒更葡糖钠由于表面PVA等大分子存在的原因难以进入介孔通道内部；解吸附之后的高分子微球通过超声震荡洗涤可有效去除内部吸附的小分子杂质，便于重复利用。

(4)本发明方法采用弱酸性环境进行酸化处理，相比较无机强酸环境，避免了舒更葡糖钠的环糊精骨架的糖单元遇强酸降解、糖苷键易开环导致产生新的副产物的缺陷，配合微球吸附界面的巯基还原基团环境，最大化程度地减少了舒更葡糖钠的氧化，抑制了新杂质的产生。

(5)本发明主要采用去离子水作为反应溶剂，大大减少了有机溶剂的使用量，工艺操作简便，试剂常规廉价，高分子微球可再生重复利用，有利于工业化低成本生产。

附图说明

图1制备例2制备的磁性高分子微球TEM照片(×2000)

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

制备例1

舒更葡糖钠粗品的制备

在氮气保护下，将11.8g氢化钠分批加入550ml的DMF中；然后在冰浴下滴加溶于100ml DMF溶剂中的3-巯基丙酸溶液(15.8g)。滴加完毕后，室温下搅拌15分钟，然后升温至70℃，搅拌条件下缓慢滴加碘代γ-环糊精的DMF溶液150ml，内含碘代γ-环糊精20.1g；维持温度继续搅拌反应8h。反应完毕，将反应体系冰浴降温至室温，加入150ml去离子水，继续搅拌反应2h。反应后将反应液减压浓缩至260ml后冰浴冷却，加入1L甲醇搅拌析晶，抽滤，收集固体，烘干后得到舒更葡糖钠粗品25.3g，HPLC纯度91.03％。

制备例2

PVA/巯基基团共修饰磁性高分子微球的制备

(1)在50℃下，将0.4mol/L的FeCl₂溶液和的FeCl₃溶液按1:2摩尔比加入到三口烧瓶中，搅拌混合均匀得到240ml混合液；通氮气置换，在氮气气氛下，用滴液漏斗向烧瓶中滴加28wt％的氨水，边滴加边搅拌至体系pH为11；然后水浴升温到反应温度57℃，持续搅拌反应60min，待反应完成后离心取沉淀，蒸馏水反复洗涤至中性，烘干，研磨，得到粉末状的Fe₃O₄核微粒。

取上述Fe₃O₄核微粒8g分散在800mL去离子水中，用1M氢氧化钠溶液调节pH值至9.5，水浴加热至55℃；搅拌状态下加入正硅酸四乙酯180mL、乙酸乙酯480mL，搅拌均匀，再加入MPS偶联剂20g，保持反应温度搅拌反应16小时，待反应完成后离心取沉淀，用乙醇充分洗涤，得到表面包覆介孔二氧化硅的磁性微球，粒径分布在200-500nm。

(3)用92g蒸馏水将8gPVA颗粒加热溶胀，取上述包覆介孔二氧化硅的磁性微球5g倒入上述PVA溶液中，然后加入60ml DMF-正丁醇分散溶液(其中DMF：正丁醇＝1:2)进行分散，分散混匀后加入10.5g巯基丙基三甲氧基硅烷，在回流温度下搅拌反应6h，然后离心分离沉淀，将获得沉淀依次用无水乙醇和蒸馏水洗涤充分，真空烘干干燥，从而得到PVA/巯基基团共修饰的磁性高分子微球，粒径基本小于1μm。

对制备的高分子微球进行电镜观察表征，图1示出TEM照片。

实施例1

1)取上述制备的舒更葡糖钠原料11.8g用60mL去离子水加热溶解后置于截留分子量为1200Da的透析袋中，在45℃蒸馏水中透析2次，每次60min，除去小分子杂质；透析后置于烧杯中冰浴降温，同时用680mL乙腈溶剂进行搅拌结晶，待结晶结束后过滤，收集白色固体，烘干干燥10.2g，即舒更葡糖钠预制粗品，HPLC纯度为95.62％。

2)取透析后的舒更葡糖钠预制粗品10.0g置于带搅拌的三口烧瓶中，用290mL去离子水在50℃下搅拌溶解，并滴加乙酸调节溶液pH至6.2。

3)向上述酸化处理后的溶液中加入15g按照上述方法制备的PVA/巯基基团共修饰的磁性高分子微球，通氮气置换空气气氛；维持水浴温度55℃，缓慢搅拌反应2h，使舒更葡糖酸与高分子微球充分吸附从而吸附接枝于磁性高分子微球表面。

4)吸附完成后对反应体系降温至室温，将所得混合液置于带电磁场发生装置的分离仪中，通磁场进行固液分离从而分离出磁性高分子微球；将分离微球后的母液加入新的磁性高分子微球至3wt％，继续搅拌吸附1h，然后固液分离并合并分离出的高分子微球。

将剩余母液进行浓缩至60ml并置于冰浴上加入丙酮进行降温析晶，收集未吸附的残留舒更葡糖酸固体，并将其作为循环原料与下一批待吸附的舒更葡糖钠粗品原料合并，留待继续进一步吸附处理。

5)将分离出的高分子微球分散于450mL 40℃的去离子水中，用2M氢氧化钠溶液调节pH为9，于摇床上震荡解吸附30min后通磁场固液分离从而分离出高分子微球；将分离出的高分子微球再次分散在250mL去离子水中，氢氧化钠调节pH为9，继续震荡解吸附；重复进行解吸附直至分离微球后的母液中基本不含舒更葡糖钠分子；将高分子微球用去离子水及无水乙醇超声波洗涤后留待重复利用。

合并解吸溶液，得到淡黄色透明的舒更葡糖钠溶液约900mL。

6)将得到的舒更葡糖钠溶液进行真空蒸发浓缩至约120mL，取出置于冰浴冷却并同时加入850mL无水乙醇进行搅拌析晶0.5h，析晶完毕后抽滤过滤，将所得白色固体用甲醇洗涤后真空干燥，从而得到精制后的舒更葡糖钠9.1g，HPLC纯度99.68％。

基于舒更葡糖钠原料粗品计，纯化收率约77％；基于舒更葡糖钠预制粗品计，纯化收率约91％。

实施例2

1)取制备例制备的舒更葡糖钠原料12g，用60mL去离子水加热溶解后置于截留分子量为1500Da的透析袋中，在45℃蒸馏水中透析2次，每次60min，除去小分子杂质；透析后置于烧杯中冰浴降温，同时用700mL乙腈溶剂进行搅拌结晶，待结晶结束后过滤，收集白色固体烘干干燥10.5g，即舒更葡糖钠预制粗品，HPLC纯度为95.36％。

2)取上述舒更葡糖钠预制粗品10.0g置于带搅拌的三口烧瓶中，用290mL去离子水在50℃下搅拌溶解，并滴加乙酸调节溶液pH至6.6。

3)向上述酸化处理后的溶液中加入15g按照上述方法制备的PVA/巯基基团共修饰的磁性高分子微球，通氮气置换空气气氛；维持水浴温度55℃，缓慢搅拌反应2h，使舒更葡糖酸与高分子微球充分吸附从而吸附接枝于磁性高分子微球表面。

4)吸附完成后对反应体系降温至室温，将所得混合液通磁场进行固液分离从而分离出磁性高分子微球；将剩余母液进行浓缩至约60ml后置于冰浴上加入丙酮进行降温析晶，收集残留舒更葡糖酸固体，并将其作为循环原料与下一批待吸附的舒更葡糖钠粗品原料合并，留待继续吸附处理。

5)将分离出的高分子微球分散于400mL 40℃的去离子水中，用1M氢氧化钠溶液调节pH为8.8，于摇床上震荡解吸附30min后启动电磁装置用磁场固液分离从而分离出高分子微球；将分离出的高分子微球分散在200mL去离子水中，氢氧化钠调节pH为8.8，继续震荡解吸附，重复进行解吸附直至分离微球后的母液中基本不含舒更葡糖钠分子；将高分子微球用去离子水及无水乙醇超声波洗涤后留待重复利用。

合并解吸溶液，得到淡黄色透明的舒更葡糖钠溶液约780mL。

6)将得到的舒更葡糖钠溶液进行真空蒸发浓缩至约100mL，取出置于冰浴冷却，同时加入800mL甲醇进行搅拌析晶1h，析晶完毕后抽滤过滤，将所得白色固体用甲醇洗涤后真空干燥，从而得到精制后的舒更葡糖钠8.7g，HPLC纯度99.73％，杂质总含量低于0.3％。

基于舒更葡糖钠原料粗品计，纯化收率约73％；基于舒更葡糖钠预制粗品计，纯化收率约87％。

对比实施例1

1)按实施例2的方法由舒更葡糖钠原料制备舒更葡糖钠预制粗品。

2)取舒更葡糖钠预制粗品10.0g置于带搅拌的三口烧瓶中，用290mL去离子水在50℃下搅拌溶解。

3)向上述溶液中加入15g活性炭，通氮气置换空气气氛；维持水浴温度55℃，缓慢搅拌反应2h。

4)将反应体系趁热过滤，将滤液降温至室温。

5)将得到的舒更葡糖钠溶液进行真空蒸发浓缩至约100mL，取出置于冰浴冷却并同时加入800mL甲醇进行搅拌析晶1h，析晶完毕后抽滤过滤，真空干燥，从而得到精制后的舒更葡糖钠6.6g，HPLC纯度99.15％，杂质总含量接近0.9％。

基于舒更葡糖钠原料粗品计，纯化收率约55％；基于舒更葡糖钠预制粗品计，纯化收率约66％。

对比实施例2

1)按实施例2的方法由舒更葡糖钠原料制备舒更葡糖钠预制粗品。

2)取舒更葡糖钠预制粗品10.0g置于带搅拌的三口烧瓶中，用290mL去离子水在50℃下搅拌溶解,并滴加乙酸调节溶液pH至6.6。

3)向上述溶液中加入5g活性炭，通氮气置换空气气氛；维持水浴温度55℃，缓慢搅拌反应1h。

4)将反应体系趁热过滤，将滤液降温至室温，用1M氢氧化钠溶液调节pH为8.8。

5)将得到的舒更葡糖钠溶液进行真空蒸发浓缩至约100mL，取出置于冰浴冷却并同时加入800mL甲醇进行搅拌析晶1h，析晶完毕后抽滤过滤，真空干燥，得到精制后的舒更葡糖钠7.1g，HPLC纯度99.02％。

基于舒更葡糖钠原料粗品计，纯化收率约60％；基于舒更葡糖钠预制粗品计，纯化收率约71％。

根据对比实施例可以看出，本发明纯化方法可以在保证纯化纯度达到99％的基础上，有效地降低纯化过程中的损耗，总体产品收率较高；考虑到损耗的部分产品分布在母液中且经回收利用(该部分回收产品未计算在实际收率中)，其实际损耗率更低。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。