包含甘油、环糊精和奥替尼啶的弹性体硅酮组合物
阅读说明：本技术 包含甘油、环糊精和奥替尼啶的弹性体硅酮组合物 (Elastomeric silicone compositions comprising glycerin, cyclodextrin, and octenidine ) 是由 A·L·斯科夫 P·S·玛祖瑞卡 V·基奥拉 J·托诺埃 A·C·尼尔森 于 2020-05-13 设计创作，主要内容包括：本文披露了一种包含硅酮预弹性体、甘油、环糊精、以及适合用于所述硅酮预弹性体的聚合中的金属催化剂的乳液、一种由所述乳液所形成的硅酮弹性体和由所述硅酮弹性体所形成的用于释放奥替尼啶的皮肤贴剂。进一步地,披露了形成所述乳液、所述硅酮弹性体和所述皮肤贴剂的方法。(Disclosed herein is an emulsion comprising a silicone pre-elastomer, glycerin, cyclodextrin, and a metal catalyst suitable for use in polymerization of the silicone pre-elastomer, a silicone elastomer formed from the emulsion, and a skin patch formed from the silicone elastomer for release of octenidine. Further, methods of forming the emulsions, the silicone elastomers, and the skin patches are disclosed.)
技术领域
在适用于活性物质释放的包含甘油的硅酮弹性体的领域内，详述了以下新颖组合物，其包含至少一种环糊精，特别是环糊精和疏水活性物质，特别是吡替尼啶或其衍生物诸如例如奥替尼啶，特别是包含β-环糊精和奥替尼啶二盐酸化物，用于活性物质释放至例如哺乳动物的皮肤。
背景
在源自本发明诸位发明人之一的A.L.Skov教授的研究组的一系列最近的出版物和专利申请中，已经讨论了包含甘油内含物的硅酮弹性体基体的化学，包括此种基体在活性物质释放中的用途。与其相关的一些相关出版物包括例如P.Mazurek等人J.Appl.Polym.Sci.[应用聚合物科学杂志],2016,44153,第1-8页，P.Mazurek等人Polymer[聚合物],2016,第87卷,第1-7页，或P.Mazurek等人,RSC.Adv.[英国皇家化学会进展],2015,第5卷,第15379-15386页，或Skov等人,WO2016/189117A1。硅酮弹性体提供用于包含至少一种甘油的内含物相的基体，其中该至少一种甘油相可以作为不同的液滴存在或在弹性体基体中形成双连续网络。该技术的基础是硅酮预弹性体和甘油的两种液相的混合，其中该混合导致硅酮预弹性体包甘油乳液的形成，该乳液在硅酮预弹性体交联时可以形成包含包埋在硅酮弹性体基体中的单独的甘油相的压敏硅酮弹性体基体。本发明的发明人中一些的研究已经表明，包埋的甘油相可以作为多个离散的甘油小滴存在，或者部分地或完全地作为包埋在连续硅酮弹性体(双连续硅酮-甘油弹性体组合物)中的连续甘油相存在。
本发明诸位发明人和他们的合作者所披露的研究已经表明甘油-硅酮弹性体通常是稳定的并且可以由宽范围的硅酮预弹性体形成。该研究还表明，一些硅酮预弹性体包甘油乳液不如其他乳液稳定，通常在硅酮预弹性体是(非常)疏水的情况下，并且表明少量的表面活性剂(充当稳定剂并添加至甘油和硅酮预弹性体的预乳液混合物中)在乳化之后将使随后形成的硅酮预弹性体包甘油乳液稳定足够的时间以允许交联而不使预弹性体解混，用于形成包含包埋的甘油相的所得硅酮弹性体组合物。
在本发明诸位发明人中的两人A.L.Skov和P.Mazurek与其他合作者一起的另外的工作中，表明WO 2016/189117 A1中详述的包含甘油的硅酮弹性体基体是用于活性物质释放的可调基体，其中通过影响所包含的至少一种甘油相的形貌，包含在甘油相中的活性物质从弹性体基体的释放动力学在零级与一级释放之间变得可调。在这一点上，对于一系列亲水活性物质记载了进一步的工作，一级、近零级、以及零级释放动力学。
由于硅酮预弹性体和甘油的两种液体实际上是不混溶的，因此混合导致形成硅酮预弹性体包甘油乳液。在交联硅酮相时，获得独立式硅酮-甘油(粘性的)基体。
如本领域已知的，取决于聚合条件，硅酮基体可以是粘性的或非粘性的。在本发明的上下文中，认为技术人员能够根据需要制备粘性的和/或非粘性的硅酮弹性体基体，并且因此本发明的硅酮弹性体基体在一些实施例中可以是粘性的，并且在其他实施例中可以是非粘性的，这取决于它们的预期用途。另外，在一些实施例中，粘性的和非粘性的硅酮弹性体的组合可以用于形成本发明的硅酮弹性体基体。
硅酮为体系提供了机械完整性，而甘油呈均匀分布在硅酮基体内的微米尺寸液滴的形式充当液体填料，如图1中所呈现的。本发明诸位发明人中的一些的研究已经表明，通过添加足够的表面活性剂，亚微米液滴也是可能的。发现来自硅酮预弹性体和亚微米甘油液滴的乳液与硅酮预弹性体和微米尺寸液滴的乳液同等地稳定。
甘油充当在与例如水性环境接触时从弹性体释放的活性物质的载体。亲水活性物质从甘油-硅酮弹性体的可能的释放机理呈现于图2中。简言之，认为释放是在甘油、硅酮和与弹性体组合物的外表面接触的相(在图2中由相邻的水相展示)之间的界面处发生的扩散过程的结果，然而递送也受活性物质在甘油相以及在形成的弹性体基体中的扩散的影响。
如现有技术WO 2016/189117中所报道的，硅酮弹性体的固化使用本领域已知的常规方法进行，诸如基于过氧化物的固化、例如在作为催化剂的Sn的存在下的基于缩合的固化、或例如在作为催化剂的Pt的存在下的基于加成的固化，其中在基于加成的固化期间，交联剂的Si-H基团与硅酮预弹性体上的乙烯基基团反应。通常，在本发明的上下文中，优选的是在添加甘油之前向预弹性体溶液提供任何催化剂和交联剂，因为添加催化剂和交联剂之后导致乳液倾向于形成不均匀的、块状弹性体基体。
本领域众所周知的是，当在金属催化剂的存在下使用缩合固化或加成固化的硅酮时，最大的挑战之一是金属催化剂易于中毒。催化剂的毒物包括含有尤其是氮、硫和/或磷的所有化合物。特别地，例如由于其高通用性例如高转化效率而在硅酮弹性体的基于加成的固化中使用的铂催化剂，特别易于受到在聚合之前形成乳液的物质中的杂质的毒害。由于铂是昂贵的并且不可逆地掺入所形成的硅酮弹性体基体中，因此有必要解决在本发明的甘油-硅酮弹性体组合物的商业开发之前防止催化剂中毒的问题。
在本领域中，已知许多解决方案用以解决上述问题，参见例如http://www.us- tech.com/RelId/1082642/pagenum/2/ISvars/default/Troubleshooting_Platinum_ Catalyzed_Silicones.htm，2018年6月20日访问的。然而，尽管观察到与制造方法相关的一般和通常已知的预防措施也将减轻目前研究的体系的上述问题中的一些，但不幸的是，本领域的标准方法已证明在包含在预弹性体乳液的甘油或硅酮相中的活性物质的存在下相对于本发明的体系是不足的，因为这些活性物质通常可以包含活性物质的分子中的可接近的分子和/或官能团，其中分子基团包含尤其是氮、硫和/或磷中的一种或多种。
因此，有必要提供用以催化中毒的解决方案，其允许保护金属催化剂而不使旨在从现有技术的固化弹性体组合物释放的活性物质失活。
本发明诸位发明人中的一些已经出人意料地发现，环糊精家族的成员、特别是β-环糊精，适合用于在包含硅酮预弹性体包甘油乳液的组合物中防止金属催化剂的催化中毒、特别是防止铂催化剂的催化中毒。
在CN 102716104 A中，报道了β-环糊精可以在包含选自N、S和P的元素的植物油的存在下在硅酮凝胶的聚合方法中保护铂催化剂免受催化剂中毒。这种保护通过在硅酮的聚合之前制备植物油和β-环糊精的不溶性微粒来实现。在聚合之后，微粒保持完整并且在固化的硅酮中不扩散。然而，通过增加固化的硅酮对植物油的保留能力、以及限制所研究的植物油的所得递送，β-环糊精与所研究的植物油的强相互作用以及所得的不溶性微粒的形成是现有技术的显著缺点。
进一步地，关于本发明，本发明诸位发明人已经出人意料地认识到，特别是关于包含甘油在硅酮预弹性体和至少一种活性物质的乳液，其中该至少一种活性物质包含硫、磷和/或氮中至少一种的原子，环糊精可以用于防止催化中毒。本发明有利地使用环糊精在防止至少铂的催化中毒中的该出人意料的效果，以提出对用于抗菌伤口护理的包含奥替尼啶的硅酮弹性体的现有皮肤贴剂递送体系的改进。
在抗菌伤口护理领域中，在局部施用之后不进入哺乳动物身体、特别是人体，特别是不进入哺乳动物、特别是人的真皮或血流的抗菌剂是高度有利的，因为它们对治疗接受者损害的可能性由此被最小化。适合用于局部施用的潜在抗菌剂的列表很长，例如乙醇或氯己定，然而当考虑将潜在抗菌剂包含在伤口敷料中以在伤口愈合期间用于长期释放至伤口部位时，该列表明显更短。一些合适的候选物包含作为磺胺嘧啶银或银纳米粒子存在的银，而且疏水抗菌剂诸如吡替尼啶及其衍生物诸如奥替尼啶已被发现广泛使用。
特别是奥替尼啶(基础药物：奥替尼啶二盐酸化物)，其作为阳离子表面活性剂抗菌剂，由于其针对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的广泛功效而已经受到广泛关注(Steward等人Scientific Reports[科学报告],2018,8:895)。本领域中已知奥替尼啶将高生物相容性和未知的细菌抗性与广泛的潜在用途组合，诸如例如在口腔冲洗剂、伤口清洁、局部抗菌剂等中。Steward等人已经估计了其临界胶束浓度是3.79mM。奥替尼啶在悬浮液中的有效浓度通常高于0.005wt％，诸如例如0.01wt％、0.015wt％、0.020wt％、0.025wt％或0.030wt％。
表1：通过暴露5分钟之后的悬浮液测试确定的奥替尼啶与氯己定之间的抗菌效力的对比(来源：维基百科)。
在伤口护理敷料的领域中，制剂包括水凝胶，例如包含羟乙基纤维素4000的水凝胶(参见例如US 2011/0091551)和与少量甘油共同配制的奥替尼啶。已经描述了基于适用于包含在聚合物基体中的活性物质的局部药物递送的各种聚合物的制剂(参见例如WO2008/008617、WO 2010/005680、WO 2014/044869)，并且来自包含奥替尼啶的硅酮的聚合物基体也已经受到科学关注(参见例如WO2007/124855、US 2016/0106104)。然而，虽然以上提及的制剂适用于向哺乳动物例如人的皮肤提供奥替尼啶，但所提出的制剂在递送动力学方面存在缺点，包括突释递送和奥替尼啶快速耗尽，由此将奥替尼啶递送至皮肤贴剂下的伤口部位是不利的，诸如稳定递送和/或持续长期递送。
本发明诸位发明人现在对包含吡替尼啶及其衍生物、特别是并且优选地包含奥替尼啶的皮肤硅酮贴剂提出了改进，其尤其可以被配制成允许奥替尼啶经相当长的时间段内的零级或接近零级释放，从而避免突释效应并且在伤口愈合所需的相当长的时间段内在伤口部位处维持奥替尼啶的活性浓度。
定义
在本上下文中，术语“硅酮弹性体”是指包括由式-RR’SiO-的硅氧烷的重复单元构成的任何惰性化合物的聚合物，其中R和R’是相同或不同的烃基团，并且其中该术语根据其IUPAC定义用作显示橡胶状弹性的聚合物。当在甘油相的存在下聚合时，本发明的硅酮弹性体形成甘油相的基体，将甘油相包埋在硅酮弹性体基体中。
在本上下文中，术语“聚硅氧烷”是指形式[RR’SiO]n的化合物，其中R和R’是相同或不同的烃基团，并且其中n是重复单元的数目。术语“聚硅氧烷”还指形式[RR’SiO]n的化合物，其可以在一些R、R’基团已经被取代基团替代或取代的意义上被部分地官能化。此类取代基团的非限制性实例包括Cl、CN、F、OH、烯基、以及炔基。另外，用于交联的硅酮化合物或硅酮预弹性体或添加剂可以包括本领域中已知的官能团，包括包含SiH、SiOR、Si-肟、以及Si-羧酸酯的官能团的化合物。
在本上下文中，术语“聚二甲基硅氧烷”，缩写为“PDMS”，是指式CH3[Si(CH3)2O]nSi(CH3)3的化合物，其中n是重复单元的数目。术语“聚二甲基硅氧烷”包括其衍生物，其中PDMS中的一个或多个甲基基团被例如侧链或末端位置上的SiH、羟基-、乙烯基-、烯丙基-基团替代。
在本发明的上下文中，术语硅酮预弹性体用于描述任何硅酮起始组合物，其在聚合和/或交联时将形成适合用于本发明的硅酮弹性体基体。在一些情况下，还使用术语硅酮预聚物，其中硅酮的预聚物是硅酮的预弹性体的子组，因为硅酮的预聚物需要来自适用于硅酮弹性体形成的相关单体和低聚物的硅酮的完全聚合，而预弹性体还包括预形成的硅酮聚合物，其中仅硅酮聚合物的交联是用于形成硅酮弹性体的下一必要步骤。
在本发明的上下文中以及用于在本发明的实施例中使用，适用于本发明的硅酮弹性体可以根据WO 2016/189117 A1(其通过引用以其整体并入本文)的教导由硅酮单体、低聚物和/或聚合物形成。用于本发明的合适的单体、低聚物和/或聚合物尤其包含如本文以上所提及的此类单体、低聚物和/或聚合物。通常，本发明不限于硅酮弹性体的具体选择，无论是否为粘性的，只要所选择的硅酮弹性体可以形成用于所包括的甘油相(无论胶束相还是双连续相)的基体弹性体。用于本发明的具体硅酮预弹性体的适用性的简单测试是在从20phr至140phr甘油的存在下的硅酮预弹性体是否将使用如WO 2016/189117 A1中详述的制备包含甘油的硅酮弹性体的方法形成硅酮弹性体。
在本发明的上下文中，可以配制硅酮预弹性体以在交联时产生非粘性的以及粘性的硅酮弹性体。
在本上下文中，术语“固化”是指聚合物链的交联的过程。
在本上下文中，术语“交联剂(crosslinker)”和“交联剂(crosslinking agent)”可互换使用，并且是指促进聚合物链、特别是硅酮聚合物链的交联的一种或多种化合物。对交联剂(crosslinker)或交联剂(crosslinking agent)的实际组成没有特别的限制是由所选择的语言或由此的意图来推断的。交联剂(crosslinker)或交联剂(crosslinkingagent)的实例可以是例如金属、小分子、聚合物交联剂或甚至包含多于一种交联方法中涉及的活性交联剂或交联剂的交联组合物。
在本上下文中，用于描述所有组合物中的甘油含量的术语“phr”对应于每百重量份的硅酮预弹性体的甘油重量。
在本上下文中，术语“薄膜”是指具有约从0.01mm至20mm，诸如约从0.05mm至10mm，诸如约0.1mm至5mm，诸如约0.5mm至2.5mm，诸如约1mm的典型厚度范围的弹性体膜。
在本上下文中，术语赋形剂用于意指添加至本发明的硅酮相或甘油相的添加物质。因此，在本披露内容的上下文中，赋形剂是除了甘油或硅酮之外的包含在本发明的组合物中的物质。赋形剂可以例如选自由以下项组成的组：活性物质、特别是用于人或动物用途的活性物质、特别是药物，和/或选自催化剂、抑制剂、流动剂、硅油、溶剂、填料、发泡剂、增强物质、以及增塑剂。赋形剂的其他实例在下文中给出。
在本发明的上下文中，活性物质是可以按照本文详述的零级或更高级的释放速率从本发明的组合物中释放的物质。特别地，活性物质旨在包含此类物质，其在从本发明的组合物释放时在表面或在人或动物体内是化学和/或生物活性的，诸如药学活性成分和/或药物。
在本发明的上下文中，皮肤贴剂(dermal patch)或(同义地)皮肤贴剂(skinpatch)是含药的粘性贴剂，当置于例如哺乳动物的皮肤上时、并且特别是当置于人的皮肤上时，其将活性物质或药物递送进皮肤中。在本发明的上下文中，术语皮肤贴剂因此用以将本发明的目的与透皮贴剂区分开，该透皮贴剂被认为是包含药物或活性物质的皮肤贴剂，当将该透皮贴剂置于哺乳动物的皮肤上时、特别是当将该透皮贴剂置于人的皮肤上时，其可以将药物或活性物质递送进血流中。
贯穿本披露内容，术语环糊精用以表示通过1->4连接5个或更多个α-D-吡喃葡萄糖苷单元、但少于10个α-D-吡喃葡萄糖苷单元所形成的闭环且锥形的分子、以及其衍生物，诸如例如甲基化的环糊精。在本发明的实施例中优选的环糊精是α、β、或γ-环糊精(参见图3)或其衍生物，诸如甲基化的环糊精。在本发明的实施例中特别优选的环糊精是β-环糊精。贯穿本披露内容，可以使用各种环糊精的简写符号，诸如例如β-环糊精的βCD或α-环糊精的αCD或γ-环糊精的γCD。
贯穿本披露内容，吡替尼啶与N,1-二辛基吡啶-4-亚胺可互换地使用，并且奥替尼啶和奥替尼啶二盐酸化物与N-辛基-1-[10-(4-辛基亚氨基吡啶-1-基)癸基]吡啶-4-亚胺二盐酸化物(参见图4)可互换地使用。虽然吡替尼啶作为不带电荷的共价有机化合物分离，但奥替尼啶(通常)作为二盐酸盐分离。然而，在本发明的组合物中，其中起始材料是奥替尼啶二盐酸化物，尚不清楚奥替尼啶二盐酸盐在与甘油和硅酮预弹性体混合时是否失去其盐酸化物分子中的一个或两个。因此，在本披露内容的上下文中，奥替尼啶应理解为意指N-辛基-1-[10-(4-辛基亚氨基吡啶-1-基)癸基]吡啶-4-亚胺及其任何盐、特别是N-辛基-1-[10-(4-辛基亚氨基吡啶-1-基)癸基]吡啶-4-亚胺二盐酸化物。在旨在强调盐酸化物的存在的情况下，本披露内容将使用较长的术语奥替尼啶二盐酸化物。在本披露内容的上下文中，奥替尼啶被认为是通过缩合两个吡替尼啶分子产生奥替尼啶和两个C3-离去基团的吡替尼啶的衍生物。
发明内容
在本发明的第一方面，披露了一种硅酮预弹性体包甘油乳液，其包含硅酮预弹性体、甘油、环糊精、以及适合用于所述硅酮预弹性体的聚合中的金属催化剂。
在本发明的第二方面，披露了一种包含甘油和环糊精的硅酮弹性体，优选地一种通过根据本文所披露的任何实施例的硅酮预弹性体包甘油乳液的聚合所形成的硅酮弹性体。
在优选实施例中，所述硅酮弹性体包含疏水活性物质、优选地包含在甘油相中的疏水活性物质。
在本发明的优选实施例中，披露了包含硅酮预弹性体、甘油、至少一种环糊精、以及奥替尼啶的硅酮预弹性体包甘油乳液。在优选实施例中，所述环糊精是β-环糊精和/或奥替尼啶是奥替尼啶二盐酸化物。
在本发明的优选实施例中，披露了一种包含甘油、奥替尼啶和至少一种环糊精的硅酮弹性体，优选地一种通过根据本文所披露的第一方面的任何实施例的硅酮预弹性体包甘油乳液的聚合所形成的硅酮弹性体。优选地，硅酮弹性体是包含甘油、奥替尼啶和至少一种环糊精的硅酮弹性体基体。
在本发明的第三方面，披露了一种皮肤贴剂(1)，其包含硅酮弹性体(3)，所述硅酮弹性体包含甘油、奥替尼啶和至少一种环糊精，其中所述硅酮弹性体根据第二方面的任何实施例。
在本发明的第四方面，披露了一种形成包含硅酮预弹性体、甘油、奥替尼啶和至少一种环糊精的硅酮预弹性体包甘油乳液的方法，所述方法包括：
i.使甘油、奥替尼啶和环糊精混合；
ii.在搅拌下将所得混合物加热至从50℃至90℃的温度，直至形成澄清溶液；
iii.添加硅酮预弹性体
iv.施加剪切直至形成乳液。
在本发明的第四方面的优选实施例中，所述硅酮预弹性体包甘油乳液是根据第一方面的任何实施例的乳液。
在本发明的第五方面，披露了一种形成硅酮弹性体的方法，其包括使包含硅酮预弹性体、甘油、奥替尼啶和至少一种环糊精的硅酮预弹性体包甘油乳液聚合。在本发明的第四方面的优选实施例中，所述硅酮预弹性体包甘油乳液是根据第一方面的任何实施例的硅酮预弹性体包甘油乳液。
在本发明的第六方面及其实施例中，披露了一种形成根据第三方面的任何实施例的皮肤贴剂(1)的方法，其包括：
i.提供根据任何本文所提及的方面和实施例的包含硅酮预弹性体、甘油、奥替尼啶和至少一种环糊精的乳液；
ii.将所述乳液流延至由惰性塑料所形成的支撑层(2)上；
iii.将所述乳液铺展在所述支撑层上以形成具有铺展厚度(tEL)的铺展层；
iv.在聚合温度下使所述乳液聚合持续聚合时间从而形成包含甘油、奥替尼啶和至少一种环糊精的硅酮弹性体(3)。
在本发明的第七方面及其实施例中，披露了一种治疗哺乳动物的皮肤上的伤口部位的方法，其包括用包含奥替尼啶的皮肤贴剂(1)覆盖所述伤口部位，所述皮肤贴剂(1)根据第三方面的任何实施例；所述皮肤贴剂(1)以一定剂量率释放奥替尼啶；将所述皮肤贴剂(1)施用至所述伤口部位持续足以释放有效剂量的奥替尼啶的施用时间，所述有效剂量足以获得对至少一种革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌的抗菌效果。在优选实施例中，哺乳动物是人。
在本发明的第八方面及其实施例中，披露了一种奥替尼啶二盐酸化物与β-环糊精的分子1:1-复合物。在优选实施例中，该1:1-复合物溶解在甘油中。进一步地，披露了奥替尼啶二盐酸化物与β-环糊精的分子1:1-复合物在根据第一至第六方面及其实施例中的任一项的乳液、硅酮弹性体和皮肤贴剂中的用途。
附图说明
图1：现有技术-固化的甘油-硅酮弹性体的截面的SEM图像。
图2：从甘油-硅酮弹性体释放物质的机制。
图3：α、β、以及γ-环糊精作为结构和空间填充模型。
图4：(A)吡替尼啶和(B)奥替尼啶二盐酸化物的分子结构。
图5：包含硅酮预弹性体和甘油而没有(A)以及具有(B)β-环糊精和奥替尼啶的硅酮预弹性体包甘油乳液。
图6：示出释放的奥替尼啶作为皮肤贴剂中奥替尼啶含量的函数的图。
图7：示出释放的奥替尼啶作为皮肤贴剂中β-环糊精含量的函数的图。
图8：示出释放的奥替尼啶作为皮肤贴剂中甘油含量的函数的图。
图9：示例性皮肤贴剂。
具体实施方式
在本发明诸位发明人中的一些和合作者所报道的现有研究中，已经研究了亲水活性物质从硅酮弹性体的释放，该硅酮弹性体包含溶解亲水活性物质的胶束甘油相。
在现有技术的研究中，还研究了疏水活性物质的释放行为。然而，观察到当将疏水活性物质添加至硅酮和甘油的乳液中时，该活性物质在其分子结构中包含氮、硫或磷中的至少一种，由于催化剂中毒，通过金属催化的硅酮预弹性体的聚合被严重抑制。例如在用吡替尼啶和吡替尼啶的衍生物的实验中，活性物质包含两个氮原子(诸如吡替尼啶中的两个氮原子，参见图4)或更多个氮原子，金属催化剂、特别是适用于催化硅酮预弹性体聚合的Pt-催化剂的催化剂中毒不利地影响聚合过程。通常，当使用商业预弹性体溶液时，硅酮预弹性体通常是硅酮低聚物和聚合物，其通过如以上所定义的固化交联以形成硅酮基体。然而，在本发明的上下文中，如以上所讨论的，硅酮预弹性体还可以包含硅酮单体，其除了固化之外还经历聚合以形成本发明的硅酮基体。
与CN 102716104 A相比，本发明诸位发明人已经出人意料地发现，环糊精在一些情况下可以适用于掩蔽所测试的活性物质而不干扰硅酮预弹性体在具有甘油的乳液中的聚合过程。因此，在本发明中，我们描述了包含至少一种选自N、S和P的元素的固体疏水活性物质的溶解，其与环糊精、特别是β-环糊精形成可逆的复合物，由此保护存在于本发明的乳液中的用于固化硅酮预弹性体的Pt催化剂免受活性物质的催化中毒，但不影响总活性物质递送或活性物质递送速率。进一步地，已经另外地且出人意料地观察到，环糊精至少部分地在硅酮/甘油界面处分配，因此相对于所研究的包含硅酮预弹性体和甘油的乳化体系用作表面活性剂，出人意料地提供了在聚合之前硅酮预弹性体包甘油乳液的稳定性的改进(参见图5)；除了增容和掩蔽可以参与催化剂中毒的包含诸如氮、硫或磷的原子的活性物质之外。
本发明诸位发明人的这些观察是单独提交的专利申请的主题，并且本文由优先权的权利要求组成，其中根据本发明，披露了一种硅酮预弹性体包甘油乳液，其包含硅酮预弹性体、甘油、环糊精、以及适合用于硅酮预弹性体的聚合中的金属催化剂。进一步地，乳液可以包含活性疏水物质，其包含例如吡替尼啶或其衍生物。
在本发明的优选实施例中，环糊精可以选自α、β、或γ-环糊精或其衍生物，诸如例如甲基化的环糊精(参见图3)。在先前所提交的发明的特别优选的实施例中，披露了一种根据所披露的任何实施例的硅酮预弹性体包甘油乳液，其中环糊精是β-环糊精。
在本发明的进一步的实施例中，披露了一种根据本文所披露的任何实施例的硅酮预弹性体包甘油乳液，其中金属催化剂是Sn或Pt，优选地，其中金属催化剂是Pt。
进一步地，在本发明的实施例中，披露了一种根据任何详述的实施例的硅酮预弹性体包甘油乳液，其中硅酮预弹性体包甘油乳液进一步包含疏水活性物质。在一些实施例中，疏水活性物质包含氮、硫和/或磷中的任一种的一个或多个原子。优选地，疏水活性物质包含至少一个氮原子。优选地，活性物质是吡替尼啶或其衍生物。
在本发明的另外的方面，披露了一种包含甘油和环糊精的硅酮弹性体，优选地一种通过根据所披露的任何实施例的乳液的聚合所形成的硅酮弹性体。在本发明的优选实施例中，疏水活性物质包含氮、硫和/或磷中的任一种的一个或多个原子，并且最优选地，活性物质是吡替尼啶或其衍生物。
根据本发明，本发明诸位发明人已经研究了奥替尼啶、值得注意地奥替尼啶二盐酸化物(参见图4)是否可以用于通过与环糊精复合从硅酮-甘油弹性体基体释放活性物质。如以上先前详述的，奥替尼啶二盐酸化物作为皮肤抗菌剂具有几个优点，特别是功效和(非常)有限的皮肤通路阻碍，然而，在皮肤贴剂中，并且特别是在包含硅酮弹性体的皮肤贴剂中的成功制剂在市场上还不可获得。现有技术中提出的制剂的一些缺点包括递送动力学不足，包括突释递送和奥替尼啶快速耗尽、缺乏奥替尼啶的长期递送等。
本发明诸位发明人本文提出的改进包括包含奥替尼啶的皮肤硅酮贴剂，其尤其可以被配制成允许奥替尼啶经相当长的时间段内的零级或接近零级释放，从而避免突释效应并且在伤口愈合所需的相当长的时间段内在伤口部位处维持奥替尼啶的活性浓度。
进一步地，本文详述了适合用于形成本发明的此类皮肤贴剂的硅酮乳液和硅酮聚合物以及用于形成本发明的目的的合适方法。
在本发明的一个方面，详述了一种硅酮预弹性体包甘油乳液及其实施例，根据本发明的硅酮预弹性体包甘油乳液包含硅酮预弹性体、甘油、至少一种环糊精、以及奥替尼啶。
在本发明的上下文中，适合用于本发明的硅酮预弹性体本身可以是液体，或者它可以包含液化剂，诸如硅油，允许它使其包含在本发明的乳液中。在本发明的优选实施例中，硅酮预弹性体是双组分硅酮预弹性体，它在交联时形成本发明的硅酮弹性体。
此种双组分硅酮预弹性体可从各种制造商商购获得，该双组分硅酮预弹性体具有预先定制的特性，其在交联时允许形成已知特别适用于活性物质释放，诸如例如用于皮肤或透皮活性物质释放的硅酮弹性体。
因此，在本发明的硅酮预弹性体包甘油乳液的优选实施例中，硅酮预弹性体是双组分硅酮预弹性体。
通常，认为硅酮弹性体基体的实际组成和制剂在本发明的范围之外。如以上所讨论的，必要的是，硅酮预弹性体支撑与甘油的乳液形成和随后的聚合以形成包含甘油的硅酮弹性体。
适用于本发明的市售硅酮预弹性体的非限制性实例包含截至提交日的PDMS预弹性体，包括来自道康宁公司(Dow Corning)的184和来自德国瓦克化学公司(Wacker Chemie,Germany)的RT625，以及如本文所呈现的实验中所使用的来自道康宁公司(Dow Corning)的双组分压敏硅酮粘合剂MG7-9900，其是包含交联剂以及Pt催化剂的二乙烯基封端的聚二甲基硅氧烷预弹性体。在一些实施例中，二氧化硅作为增强剂存在。
在本发明的实施例中，硅酮预弹性体可以选自由甲基硅酮弹性体、苯基硅酮弹性体、氯烷基硅酮弹性体和氟硅酮弹性体或其组合的预弹性体组成的组。
在本发明的实施例中，硅酮预弹性体可以选自包含聚烷基硅氧烷、优选地聚二甲基硅氧烷(PDMS)及其衍生物的预弹性体的组。示例性PDMS预弹性体包括用氢化物官能的交联剂可交联的乙烯基官能PDMS预弹性体、或在Sn或Pt的存在下可交联的羟基官能PDMS预弹性体。
在本发明的实施例中，硅酮预弹性体可以是适合用于本发明的弹性体组合物。
在本发明的实施例中，硅酮预弹性体可以是适合用于本发明的弹性体组合物，其中硅酮预弹性体是氯硅酮预弹性体。合适的氯硅酮预弹性体的非限制性实例是基于氯烷基的氯硅酮预弹性体，来自氯甲基封端的聚二甲基硅氧烷的组合物(例如来自Gelest的DMS-L21)或如WO 2015/043792中所披露的氯硅酮弹性体。
在本发明的实施例中，硅酮预弹性体可以是适合用于本发明的弹性体组合物，其中硅酮预弹性体是氟硅酮预弹性体。市售的氟硅酮预弹性体的非限制性实例是来自道康宁公司(Dow Corning)的F-LSR系列弹性体、来自日本信越化学公司(ShinEtsusilicones)的FE/FEA系列、来自杜邦公司(DuPont)的Krytox、或来自瓦克化学公司(WackerChemie)的FLR系列。
在适合用于本发明的弹性体组合物的实施例中，弹性体组合物进一步包含一种或多种赋形剂，该赋形剂选自由以下项组成的组：活性物质、特别是用于人或动物用途的活性物质、特别是药物，和/或选自催化剂、抑制剂、流动剂、硅油、溶剂、填料、发泡剂、增强物质、以及增塑剂。
在适合用于本发明的弹性体组合物的实施例中，一种或多种赋形剂可以选自由以下项组成的组：催化剂，诸如Pt复合物(加成固化)、Sn(缩合固化)、过氧化物(过氧化物固化)和抑制剂，诸如二乙烯基四甲基二硅氧烷和1,3,5,7-四乙烯基-1,3,5,7-四甲基环四硅氧烷。市售的抑制剂的实例是来自Gelest公司的SID4613.0(1,3-二乙烯基四甲基二硅氧烷)和SIT7900.0(1,3,5,7-四乙烯基-1,3,5,7-四甲基环四硅氧烷)。
在根据本发明的硅酮预弹性体包甘油乳液的优选实施例中，硅酮预弹性体包含适合用于硅酮预弹性体的聚合的金属催化剂。优选地，金属催化剂是Sn或Pt、最优选地Pt。
在适合用于本发明的弹性体组合物的实施例中，弹性体组合物可以进一步包含一种或多种选自由以下项组成的组的赋形剂：填料、增强物质、以及增塑剂，诸如例如用于降低弹性体在其加工期间的熔体粘度的增塑剂油，例如包含已知量的活性填料(例如氧化锌和硬脂酸)、非活性填料(诸如炭黑、二氧化钛、二氧化硅、碳酸盐、高岭土、粘土和滑石)的矿物油，或树脂诸如来自Gelest公司的乙烯基Q树脂。此类赋形剂可以存在于市售硅酮弹性体中或可以单独添加至硅酮弹性体中。
必需的赋形剂的量可以根据所讨论的弹性体组合物独立地变化，但通常是弹性体组合物的从0重量％至40重量％范围内，诸如从5重量％至30重量％，诸如从10重量％至25重量％。
在适合用于本发明的弹性体组合物的实施例中，弹性体组合物可以进一步包含选自由流动剂、硅油和溶剂组成的组的赋形剂。其市售实例包括硅油AKSILICONE FLUID或溶剂诸如来自道康宁公司(Dow)的OS-20。其他合适的实例是例如低分子量环状化合物，诸如例如环甲基硅酮(D4-D6)。
在适合用于本发明的弹性体组合物的实施例中，弹性体组合物包含至少一种发泡剂作为赋形剂。
在适合用于本发明的弹性体组合物的实施例中，该至少一种发泡剂以从0.1至10phr的范围内的量存在，诸如从0.2至8phr、诸如从0.3至6phr、诸如从0.4至5phr、诸如从0.5至4phr、诸如从0.6至3phr、诸如从0.7至2phr、诸如从0.8至1.5phr、或诸如从0.9至1phr。优选地，该至少一种发泡剂以小于1phr的量存在，诸如小于0.9phr、诸如小于0.8phr。
在适合用于本发明的弹性体组合物的实施例中，发泡剂是碱。其非限制性实例包括无机碱诸如NaOH、KOH、以及LiOH；基于胺的化合物，诸如三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺、乙胺、甲胺、聚醚胺(诸如商购自亨斯迈公司(Huntsman)的)；以及磷腈碱，诸如BEMP(2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂膦)和P1-t-Bu(N,N,N',N',N”,N”-六甲基-N”'-(2-甲基-2-丙基)亚氨代磷酸三酰胺)。
在本发明的优选实施例中，披露了一种硅酮预弹性体包甘油乳液，其中该至少一种环糊精选自α、β、γ-环糊精或其衍生物中的至少一种。在特别优选的实施例中，包含在乳液中的该至少一种环糊精是β-环糊精。在实施例中，该至少一种环糊精是羟丙基环糊精(HPCD)。
在本发明的另外的且优选的实施例中，披露了一种包含甘油和环糊精的硅酮弹性体，优选地一种通过根据本文所披露的任何实施例的硅酮预弹性体包甘油乳液的聚合所形成的硅酮弹性体。
在优选实施例中，疏水活性物质包含氮、硫和/或磷中的任一种的一个或多个原子，并且最优选地，活性物质是吡替尼啶或其衍生物、优选地奥替尼啶。
在本发明的优选实施例中，披露了一种硅酮预弹性体包甘油乳液，其中奥替尼啶是奥替尼啶二盐酸化物。
在本发明的特别优选的实施例中，并且根据所呈现的实验，奥替尼啶是奥替尼啶二盐酸化物并且环糊精是β-环糊精。
如实验中所详述的，参见实例3和图7，奥替尼啶二盐酸化物与β-环糊精形成复合物，基于数据，其与为1:1分子复合物的复合物一致。
如实验部分和本文以下详述的方法中所披露的，奥替尼啶二盐酸化物和β-环糊精的1:1复合物可以例如通过在搅拌下将甘油溶液中的奥替尼啶二盐酸化物和β-环糊精加热至从50℃至90℃的温度直至得到澄清溶液而形成。优选地，温度是80℃。
根据本发明诸位发明人所知，迄今在现有技术中尚未描述过奥替尼啶二盐酸化物与β-环糊精的此类1:1复合物。由于奥替尼啶二盐酸化物之间复合的模式尚且仍未知，本发明诸位发明人暂时建议奥替尼啶的其他盐、特别是卤化物盐诸如例如HF、HBr、或HI，也适用于与β-环糊精形成所观察到的1:1复合物。因此，奥替尼啶的此类另外的盐、特别是此类另外的卤化物盐也被认为包括在本发明中。然而，优选地，奥替尼啶作为奥替尼啶二盐酸化物存在于本发明的硅酮预弹性体包甘油乳液中。
因此，本发明进一步涉及一种奥替尼啶二盐酸化物和β-环糊精的分子1:1-复合物、特别是一种奥替尼啶二盐酸化物和β-环糊精在甘油中的分子1:1-复合物。本发明进一步涉及此类分子复合物在本发明的硅酮预弹性体包甘油乳液、弹性体和皮肤贴剂中的用途。
因此，在本发明的硅酮预弹性体包甘油乳液的优选实施例中，在添加硅酮预弹性体之前将环糊精和奥替尼啶溶解于甘油中。优选地，环糊精和奥替尼啶在甘油中作为1:1分子复合物存在，更优选地β-环糊精和奥替尼啶在甘油中作为1:1分子复合物存在，并且甚至更优选地，β-环糊精和奥替尼啶二盐酸化物在甘油中作为1:1分子复合物存在。
在根据本发明的硅酮预弹性体包甘油乳液的优选实施例中，甘油在乳液中的浓度是从20phr至150phr，优选地从30phr至140phr、从40phr至130phr、从50phr至120phr、从60phr至110phr、从70phr至100phr、或从80phr至90phr。
由本发明诸位发明人中的一些的研究，已知的是当甘油的浓度低于约100phr时，甘油作为离散的小滴存在(参见图5)，而当甘油的浓度增加到高于约100phr时，形成硅酮预弹性体和甘油的双连续乳液。在聚合时，由双连续乳液所形成的包含甘油的硅酮弹性体展现了零级活性物质释放。当甘油的浓度是从约70phr至约100phr时，小的活性物质的释放动力学接近近零级，并且当甘油的浓度是从约20phr至约70phr时，释放动力学遵循一级释放机制。在本文所示出的实验中，配制各种乳液、硅酮弹性体和皮肤贴剂以示出一级释放并且因此具有从20phr至70phr、值得注意地40phr和60phr的甘油含量。
因此，在本发明的实施例中，硅酮预弹性体包甘油乳液包含从20phr至70phr、优选地从30phr至60phr、或从40phr至50phr的甘油含量，用于形成其中奥替尼啶释放遵循一级释放动力学的硅酮弹性体。
因此，在本发明的实施例中，硅酮预弹性体包甘油乳液包含从70phr至100phr、优选地从75phr至95phr、或从80phr至85phr的甘油含量，用于形成其中奥替尼啶释放遵循近零级释放动力学的硅酮弹性体。
因此，在本发明的实施例中，硅酮预弹性体包甘油乳液包含从100phr至150phr、优选地从110phr至140phr、或从120phr至130phr的甘油含量，用于形成其中奥替尼啶释放遵循零级释放动力学的硅酮弹性体。
在本发明的硅酮预弹性体包甘油乳液的实施例中，奥替尼啶在乳液中的浓度是基于乳液的总质量从0.1wt％至6wt％。优选地，奥替尼啶在乳液中的浓度是基于乳液的总质量从0.3wt％至5.5wt％、从0.6wt％至5wt％、从1wt％至4.5wt％、从1.5wt％至4wt％、从2wt％至3.5wt％、或基于乳液的总质量从2.5wt％至3wt％。
在本发明的硅酮预弹性体包甘油乳液的优选实施例中，奥替尼啶是奥替尼啶二盐酸化物并且奥替尼啶二盐酸化物在乳液中的浓度是基于乳液的总质量从0.1wt％至6wt％。优选地，奥替尼啶在乳液中的浓度是基于乳液的总质量从0.3wt％至5.5wt％、从0.6wt％至5wt％、从1wt％至4.5wt％、从1.5wt％至4wt％、从2wt％至3.5wt％、或基于乳液的总质量从2.5wt％至3wt％。
进一步地，在本发明的实施例中，该至少一种环糊精在硅酮预弹性体包甘油乳液中的浓度是基于乳液的总质量从0.1wt％至6wt％。优选地，环糊精在乳液中的浓度是基于乳液的总质量从0.3wt％至5.5wt％、从0.6wt％至5wt％、从1wt％至4.5wt％、从1.5wt％至4wt％、从2wt％至3.5wt％、或基于乳液的总质量从2.5wt％至3wt％。
在本发明的硅酮预弹性体包甘油乳液的优选实施例中，该至少一种环糊精是β-环糊精并且β-环糊精在乳液中的浓度是基于乳液的总质量从0.1wt％至6wt％。优选地，奥替尼啶在乳液中的浓度是基于乳液的总质量从0.3wt％至5.5wt％、从0.6wt％至5wt％、从1wt％至4.5wt％、从1.5wt％至4wt％、从2wt％至3.5wt％、或基于乳液的总质量从2.5wt％至3wt％。
甚至进一步地，在本发明的硅酮预弹性体包甘油乳液的实施例中，乳液中奥替尼啶与环糊精的摩尔比、优选地奥替尼啶二盐酸化物与β-环糊精的摩尔比是从4:1至1:1.5、优选地从3:1至1:1.5。优选地，乳剂中奥替尼啶与环糊精的摩尔比使从4:1至3:1、从2.5:1至1:1.4、从2:1至1:1.3、从1.5:1至1:1.2、从1.3:1至1:1.1、或1:1。
在本发明的硅酮预弹性体包甘油乳液的优选实施例中，乳液包含硅酮预弹性体、基于硅酮预弹性体质量从20phr至150phr的甘油、以及基于乳液的总质量从0.1wt％至6wt％的奥替尼啶和从0.1wt％至6wt％的环糊精。
在本发明的另外的方面，披露了一种包含甘油、奥替尼啶和至少一种环糊精的硅酮弹性体。优选地，硅酮弹性体是硅酮弹性体基体，用于包含根据现有技术的呈甘油相的形式的甘油，优选地用于包含含有奥替尼啶和至少一种环糊精的甘油相。根据现有技术，甘油相可以作为不连续液滴或双连续相存在。
优选地，根据本发明的该另外的方面的硅酮弹性体通过根据本披露内容详述的任何实施例的硅酮预弹性体包甘油乳液的聚合形成。如所呈现的实验所记载的，由本文所披露的乳液所形成的硅酮弹性体形成硅酮弹性体基体，其可靠地释放奥替尼啶并且进一步适用于形成根据本发明的目的和目标的皮肤贴剂。
根据本发明，本发明的硅酮弹性体可以由本发明的硅酮预弹性体包甘油乳液通过在适用于获得聚合乳液的聚合温度和聚合时间下的乳液的聚合而形成。优选地，聚合时间是从1分钟至120分钟，优选地从2分钟至90分钟、从3分钟至60分钟、从4分钟至50分钟、从5分钟至40分钟、从6分钟至30分钟、从7分钟至20分钟、从8分钟至17分钟、从9分钟至15分钟、或从10分钟至12分钟。
在实施例中，聚合温度是从50℃至90℃。对于包含在本发明的乳液中的给定硅酮预弹性体，获得聚合时间和温度的合适组合在本领域技术人员的技能范围内。在替代性实施例中，乳液包含低温聚合抑制剂，由此聚合和/或固化可以在高于90℃、诸如高于100℃、高于110℃、或甚至高于120℃的温度下进行。这在期望快速形成硅酮基体的情况下可能是有利的。如果必要，可以由WO 2016/189117 A1获得对聚合的条件的进一步指导。
在本发明的另外的方面，披露了一种包含硅酮弹性体(3)的皮肤贴剂(1)，该硅酮弹性体包含甘油、奥替尼啶和至少一种环糊精。优选地，硅酮弹性体是包含甘油、奥替尼啶和至少一种环糊精的硅酮弹性体基体。图9中示出了根据本发明的皮肤贴剂(1)的说明性的、非限制性的图。
皮肤贴剂是本领域中众所周知的，并且根据本领域的皮肤贴剂的构造不是本发明的一部分。相反，认为技术人员在拥有本文所披露的信息时可以根据其各种需要制备皮肤贴剂。
在实施例中，皮肤贴剂是伤口护理装置，诸如伤口敷料。
根据本发明，披露了一种包含硅酮弹性体(3)的皮肤贴剂(1)，该硅酮弹性体包含甘油、奥替尼啶和至少一种环糊精，其中硅酮弹性体根据本披露内容中详述的任何方面和实施例。特别地，披露了一种包含硅酮弹性体(3)的皮肤贴剂(1)，该硅酮弹性体包含甘油、奥替尼啶和至少一种环糊精，其中硅酮弹性体由根据本文所详述的任何方面和实施例的硅酮预弹性体包甘油乳液形成。
在本发明的优选方面，披露了一种皮肤贴剂(1)，其包含根据本披露内容中所详述的任何方面和实施例的硅酮弹性体(3)，其中硅酮弹性体以至少0.1μg/cm2/小时的剂量率释放奥替尼啶。优选地，本发明的硅酮弹性体以至少0.3μg/cm2/小时、至少0.5μg/cm2/小时、至少0.8μg/cm2/小时、至少1μg/cm2/小时、至少1.3μg/cm2/小时、至少1.5μg/cm2/小时、至少1.8μg/cm2/小时、至少2μg/cm2/小时、至少2.3μg/cm2/小时、至少2.5μg/cm2/小时、至少2.8μg/cm2/小时、至少3μg/cm2/小时、至少3.3μg/cm2/小时、至少3.5μg/cm2/小时、至少3.8μg/cm2/小时、至少4μg/cm2/小时、至少4.3μg/cm2/小时、至少4.5μg/cm2/小时、至少4.8μg/cm2/小时、至少5μg/cm2/小时、至少5.3μg/cm2/小时、至少5.5μg/cm2/小时、至少5.8μg/cm2/小时、至少6μg/cm2/小时、至少6.3μg/cm2/小时、至少6.5μg/cm2/小时、至少6.8μg/cm2/小时、至少7μg/cm2/小时、至少7.3μg/cm2/小时、至少7.5μg/cm2/小时、至少7.8μg/cm2/小时、至少8μg/cm2/小时、至少8.3μg/cm2/小时、至少8.5μg/cm2/小时、至少8.8μg/cm2/小时、至少9μg/cm2/小时、至少9.3μg/cm2/小时、至少9.5μg/cm2/小时、至少9.8μg/cm2/小时、或至少10μg/cm2/小时的剂量率释放奥替尼啶。
在以下所报告的实验中，当在所查验的皮肤贴剂的初始恒定释放阶段期间测量时，所查验的皮肤贴剂以从约0.2μg/cm2/小时(0.3wt％奥替尼啶二盐酸化物，2:1摩尔比OCT:βCD)至约4.1μg/cm2/小时(3wt％奥替尼啶二盐酸化物，2:1摩尔比OCT:βCD)之间的速率释放奥替尼啶(参见图6-8)。通常，对于所有观察到的皮肤贴剂，观察到的奥替尼啶的总释放呈足够的量以获得对抗表1中给出的常见细菌的抗菌效果。
如实验部分中所提及的，本发明诸位发明人不知道的是，由于分子与β-环糊精的缔合，奥替尼啶二盐酸化物呈何种形式从本发明的硅酮弹性体基体中释放。然而，本发明诸位发明人认为，不受这种理论的束缚，奥替尼啶二盐酸化物在本发明的乳液、弹性体和皮肤贴剂中保持二盐酸化物。然而，该方面并不重要，因为奥替尼啶的生物功效并不与二盐酸化物的缔合相关联，而是奥替尼啶中的盐形成与水性递送的适用性相关联。如本实验所记载的，奥替尼啶可靠地从本发明的皮肤贴剂释放，由此实现生物功效。
在本发明的皮肤贴剂(1)的优选实施例中，硅酮弹性体作为具有从0.05mm至5mm厚度(tEL)的硅酮弹性体的层(3)存在于皮肤贴剂中。优选地，厚度(tEL)是根据皮肤贴剂领域中的已知实践垂直于预期应用的方向测量的硅酮弹性体的厚度。所制备的用于在以下所报道的实验中研究的皮肤贴剂具有0.35mm的厚度(tEL)，这是皮肤药物递送中许多贴剂的常见厚度。如在本领域中众所周知的，厚度(tEL)由技术人员常规地改变以调节活性物质的储量(reservoir)含量，并且通常认为其在本发明的上下文之外。优选地，厚度(tEL)是从0.05mm至2mm、从0.1mm至1.5mm、从0.2mm至1.3mm、从0.3mm至1mm、从0.4mm至0.9mm、从0.5mm至0.8mm或从0.6mm至0.7mm。
在本发明的皮肤贴剂(1)的优选实施例中，硅酮弹性体(3)提供有由惰性塑料形成的可移除层(4)。在本发明的皮肤贴剂(1)的进一步优选实施例中，硅酮弹性体(3)提供有由惰性塑料形成的支撑层(2)。优选地，可移除层(4)和支撑层(2)相对于硅酮弹性体相对布置并且被硅酮弹性体的厚度(tEL)间隔开，如在皮肤贴剂领域中是惯例的。
在本发明的一些实施例中，例如在硅酮弹性体不是粘性硅酮弹性体的情况下，支撑层(2)可以包含用于使硅酮弹性体(3)接触并粘附至支撑层(2)的粘合剂层。在许多应用中，如果包含活性物质的皮肤贴剂的元件本身是粘合剂是不利的，因为这对于例如开放性伤口的伤口愈合可能是不利的。皮肤贴剂的这些方面是技术人员众所周知的，并且被认为在本发明之外。通常，本发明的硅酮弹性体可以对哺乳动物的皮肤、特别是对人皮肤是粘性的以及非粘性的，如其使用环境所要求的。
在本发明的另外的方面及其实施例中，披露了一种形成包含硅酮预弹性体、甘油、奥替尼啶和至少一种环糊精的硅酮预弹性体包甘油乳液的方法，该方法包括：
i.使甘油、奥替尼啶和环糊精混合；
ii.在搅拌下将所得混合物加热至从50℃至90℃的温度，直至形成澄清溶液；
iii.添加硅酮预弹性体
iv.施加剪切直至形成乳液。
在本发明的方法之后，特别是当奥替尼啶是奥替尼啶二盐酸化物并且环糊精是β-环糊精时，确保奥替尼啶和环糊精变得完全缔合并且(参见实例3和图7)从而可最佳地用于从本发明的硅酮弹性体和皮肤贴剂中释放。
在ii.下奥替尼啶与环糊精复合的最佳温度范围从50℃至90℃，其中80℃是最佳的。低于50℃奥替尼啶与环糊精的复合缓慢。通常优选在如以上方法中详述的加热之前使组分混合，然而，如果期望，可以将奥替尼啶和环糊精直接添加至热甘油。
如WO 2016/189117 A1中详述的，必需施加剪切(iv.)用于形成硅酮预弹性体和甘油的乳液。通常，在WO 2016/189117 A1中推荐在从1500rpm至5000rpm下施加剪切直至形成乳液，但是技术人员已知的其他施加剪切的方法也被认为适合用于本发明的方法中。
在根据本发明的形成硅酮预弹性体包甘油乳液的方法的实施例中，在添加硅酮预弹性体之前，将(ii.)的所得澄清溶液冷却至从5℃至50℃。通常，当甘油含量合理地低时，可以省略该步骤，然而当甘油含量高并且例如已经使用80℃的混合温度时，可能发生硅酮预弹性体的一些不需要的热引发的聚合，这通过预先冷却来避免。在替代性实施例中，乳液包含低温聚合抑制剂，由此聚合和/或固化可以在高于90℃、诸如高于100℃、高于110℃、或甚至高于120℃的温度下进行。这在期望快速形成硅酮基体的情况下可能是有利的。
在根据本发明的形成硅酮预弹性体包甘油乳液的方法的特别优选实施例中，乳液是根据本文详述的本发明的任何方面和实施例的乳液。
在本发明的另外的方面及其实施例中，披露了一种形成硅酮弹性体的方法，其包括使包含硅酮预弹性体、甘油、奥替尼啶和至少一种环糊精的硅酮预弹性体包甘油乳液聚合。优选地，硅酮弹性体是包含甘油、奥替尼啶和至少一种环糊精的硅酮弹性体基体。
在根据本发明的形成硅酮弹性体的方法的优选实施例中，硅酮预弹性体包甘油乳液是根据本文详述的本发明的任何方面和实施例的乳液。
在根据本发明的形成硅酮弹性体的方法的优选实施例中，硅酮预弹性体包甘油乳液已经根据按照本文详述的本发明的任何方面和实施例的方法形成。
在根据本发明的形成硅酮弹性体的方法的实施例中，硅酮预弹性体包甘油乳液的聚合是从1分钟至120分钟，优选地从2分钟至90分钟、从3分钟至60分钟、从4分钟至50分钟、从5分钟至40分钟、从6分钟至30分钟、从7分钟至20分钟、从8分钟至17分钟、从9分钟至15分钟、或从10分钟至12分钟。
在根据本发明的形成硅酮弹性体的另外的方法中，硅酮预弹性体包甘油乳液的聚合在从50℃至90℃的聚合温度下进行。在替代性实施例中，乳液包含低温聚合抑制剂，由此聚合和/或固化可以在高于90℃、诸如高于100℃、高于110℃、或甚至高于120℃的温度下进行。这在期望快速形成硅酮基体的情况下可能是有利的。
在本发明的另外的方面及其实施例中，披露了一种形成根据任何本文所提及的方面和实施例的皮肤贴剂(1)的方法，其包括：
i.提供根据任何本文所提及的方面和实施例的包含硅酮预弹性体、甘油、奥替尼啶和至少一种环糊精的硅酮预弹性体包甘油乳液；
ii.将乳液流延至由惰性塑料所形成的支撑层(2)上；
iii.将乳液铺展在支撑层上以形成具有铺展厚度(tEL)的铺展层；
iv.在聚合温度下使乳液聚合持续聚合时间从而形成包含甘油、奥替尼啶和至少一种环糊精的硅酮弹性体(3)。
在形成皮肤贴剂(1)的方法的实施例中，该方法进一步包括在硅酮弹性体(3)上提供与支撑层(2)相对的由惰性塑料形成的可移除层(4)。
在形成皮肤贴剂(1)的方法的实施例中，该方法进一步包括使硅酮预弹性体包甘油乳液聚合从1分钟至120分钟，优选地从2分钟至90分钟、从3分钟至60分钟、从4分钟至50分钟、从5分钟至40分钟、从6分钟至30分钟、从7分钟至20分钟、从8分钟至17分钟、从9分钟至15分钟、或从10分钟至12分钟。
在形成皮肤贴剂(1)的方法的实施例中，该方法进一步包括使硅酮预弹性体包甘油乳液在从50℃至90℃、优选地80℃的聚合温度下聚合。在替代性实施例中，乳液包含低温聚合抑制剂，由此聚合和/或固化可以在高于90℃、诸如高于100℃、高于110℃、或甚至高于120℃的温度下进行。这在期望快速形成硅酮基体的情况下可能是有利的。
在形成皮肤贴剂(1)的方法的实施例中，该方法进一步包括将皮肤贴剂(1)切割成从1cm2至1000cm2的尺寸。
在本发明的另外的方面及其实施例中，披露了一种治疗哺乳动物的皮肤上的伤口部位的方法，其包括用包含奥替尼啶的皮肤贴剂(1)覆盖伤口部位，皮肤贴剂(1)根据本文详述的任何方面和实施例；皮肤贴剂(1)以一定剂量率释放奥替尼啶；将皮肤贴剂(1)施用至伤口部位持续足以释放有效剂量的奥替尼啶的施用时间，有效剂量足以获得对至少一种革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌的抗菌效果。
在本文所披露的治疗哺乳动物的皮肤上的伤口部位的方法的实施例中，哺乳动物是人。
在本文所披露的治疗哺乳动物的皮肤上的伤口部位的方法的实施例中，该至少一种革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌选自金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠杆菌(Escherichia coli)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、白色念珠菌(Candidaalbicans)、或绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)。
在本文所披露的治疗哺乳动物的皮肤上的伤口部位的方法的实施例中，奥替尼啶释放的剂量率是至少0.1μg/cm2/小时。优选地，奥替尼啶释放的剂量率是至少0.3μg/cm2/小时、至少0.5μg/cm2/小时、至少0.8μg/cm2/小时、至少1μg/cm2/小时、至少1.3μg/cm2/小时、至少1.5μg/cm2/小时、至少1.8μg/cm2/小时、至少2μg/cm2/小时、至少2.3μg/cm2/小时、至少2.5μg/cm2/小时、至少2.8μg/cm2/小时、至少3μg/cm2/小时、至少3.3μg/cm2/小时、至少3.5μg/cm2/小时、至少3.8μg/cm2/小时、至少4μg/cm2/小时、至少4.3μg/cm2/小时、至少4.5μg/cm2/小时、至少4.8μg/cm2/小时、至少5μg/cm2/小时、至少5.3μg/cm2/小时、至少5.5μg/cm2/小时、至少5.8μg/cm2/小时、至少6μg/cm2/小时、至少6.3μg/cm2/小时、至少6.5μg/cm2/小时、至少6.8μg/cm2/小时、至少7μg/cm2/小时、至少7.3μg/cm2/小时、至少7.5μg/cm2/小时、至少7.8μg/cm2/小时、至少8μg/cm2/小时、至少8.3μg/cm2/小时、至少8.5μg/cm2/小时、至少8.8μg/cm2/小时、至少9μg/cm2/小时、至少9.3μg/cm2/小时、至少9.5μg/cm2/小时、至少9.8μg/cm2/小时、或至少10μg/cm2/小时。
在本文所披露的治疗哺乳动物的皮肤上的伤口部位的方法的实施例中，施用时间是至少1小时。
在本文所披露的治疗哺乳动物的皮肤上的伤口部位的方法的实施例中，奥替尼啶的有效剂量是至少0.1μg/cm2。优选地，有效剂量率奥替尼啶是至少0.3μg/cm2、至少0.5μg/cm2、至少0.8μg/cm2、至少1μg/cm2、至少1.3μg/cm2、至少1.5μg/cm2、至少1.8μg/cm2、至少2μg/cm2、至少2.3μg/cm2、至少2.5μg/cm2、至少2.8μg/cm2、至少3μg/cm2、至少3.3μg/cm2、至少3.5μg/cm2、至少3.8μg/cm2、至少4μg/cm2、至少4.3μg/cm2、至少4.5μg/cm2、至少4.8μg/cm2、至少5μg/cm2、至少5.3μg/cm2、至少5.5μg/cm2、至少5.8μg/cm2、至少6μg/cm2、至少6.3μg/cm2、至少6.5μg/cm2、至少6.8μg/cm2、至少7μg/cm2、至少7.3μg/cm2、至少7.5μg/cm2、至少7.8μg/cm2、至少8μg/cm2、至少8.3μg/cm2、至少8.5μg/cm2、至少8.8μg/cm2、至少9μg/cm2、至少9.3μg/cm2、至少9.5μg/cm2、至少9.8μg/cm2、或至少10μg/cm2。
在本文所披露的治疗哺乳动物的皮肤上的伤口部位的方法的优选实施例中，奥替尼啶是奥替尼啶二盐酸化物。
在本发明的另外的方面及其实施例中，披露了一种根据任何本文详述的方面和实施例的皮肤贴剂(1)，其用于根据任何本文详述的方面和实施例的方法中，优选地，其中奥替尼啶是奥替尼啶二盐酸化物并且环糊精是β-环糊精。
实例
材料
双组分压敏硅酮粘合剂MG7-9900，即包含交联剂以及Pt催化剂的二乙烯基封端的聚二甲基硅氧烷，购自道康宁公司(Dow Corning)。作为来自生物柴油生产的副产物的甘油(食品级，最多0.5％水)由Emmelev A/S提供并按原样使用避免与空气过长接触。瓦克化学公司(Wacker Chemie)的β-环糊精购自西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)。奥替尼啶二盐酸化物购自迪氏曼公司(Dishman Group)。所有化学品均按原样使用。
设备
使用双非对称离心机SpeedMixer DAC 150FVZ-K用于混合所有化合物。应用LeicaDM LB光学显微镜用于研究甘油在硅酮乳液中的形貌。
方法
如根据WO 2016/189117 A1的步骤i.至v.制备包含甘油相的所有硅酮组合物。根据现有技术的方法、特别是通过使用光学显微镜的视觉检查来表征所得硅酮预弹性体包甘油乳液和硅酮弹性体。
如由制造商推荐的以重量比1:1混合双组分MG7-9900硅酮试剂盒。随后，将期望量的甘油和相关的β-环糊精和奥替尼啶添加至硅酮预弹性体，并在速度混合器的帮助下以3500rpm搅拌5分钟，除非另有说明，直至已经形成稳定的乳液。在一些情况下，在混合步骤之后，将组合物流延至具有1mm间隔物的金属模具上并在80℃下固化1小时。然后将所获得的膜在室温下放置至少两天用于进行最终的后固化。
有利地观察到，在与硅酮预弹性体混合之前，甘油、β-环糊精和奥替尼啶可以在搅拌下在从50℃至90℃范围内、优选地80℃的温度下混合，以获得澄清溶液，表明奥替尼啶被β-环糊精完全复合并且所形成的复合物在甘油中完全溶解。然后所得硅酮预弹性体和甘油与奥替尼啶和β-环糊精的复合物的硅酮预弹性体包甘油乳液在光学显微镜的精确度内将不含沉淀物。
具有适当样品名称和关于组合物的细节的所有研究样品的列表呈现于表2中。
a重量份/百重量份的硅橡胶
b相比于甘油-硅酮膜的总质量的奥替尼啶的重量量
表2.研究样本的列表。
选择样品G40_1％奥替尼啶_2:1(奥替尼啶:CD)_MG7-9900作为模型样品并且将用于更详细地呈现样品制备程序。各化合物的质量量列于表3中。
材料
质量
MG7-9900部分A
12.5g
MG7-9900部分B
12.5g
甘油
10g
奥替尼啶
0.35g
β-环糊精
0.3182
表3.用于制备样品G40_1％奥替尼啶_2:1(奥替尼啶:CD)_MG7-9900的各化合物的质量量。
硅酮预弹性体包甘油乳液的稳定性
乳液1：连续相的硅酮预弹性体包甘油乳液-来自道康宁公司(Dow Corning)的未固化压敏硅酮粘合剂MG7-9900。分散相-甘油(40phr)。
乳液2：连续相的硅酮预弹性体包甘油乳液-来自道康宁公司(Dow Corning)的未固化压敏硅酮粘合剂MG7-9900。分散相-具有3wt％的β-环糊精和3wt％的吡替尼啶-衍生物的甘油(40phr)(基于总组合物的重量-百分比)。
研究了具有和不具有β-环糊精-吡替尼啶-衍生物复合物的硅酮预弹性体包甘油乳液的稳定性。
基于两种乳液中至少100个相邻甘油域的分析计算平均液滴尺寸。实验(图4)显示乳液1和乳液2在混合之后10分钟的平均液滴直径分别是16.0μm(±4.9μm)和9.3μm(±2.4μm)。数据示出，环糊精、特别是β-环糊精本身也在甘油与硅酮预弹性体之间的界面处分配，并且因此关于本发明的组合物，在由组分的混合产生的乳液上充当稳定表面活性剂。
在β-环糊精的存在下，乳液2的聚合是可能的，尽管吡替尼啶-衍生物中存在氮。观察到铂催化剂的毒物被环糊精的复合显著降低了加成固化体系的抑制。认为吡替尼啶-衍生物本身(至少部分地)以其β-环糊精的腔内的氮基团取向，并且因此不能参与铂中毒。
奥替尼啶在甘油中的增溶
奥替尼啶是两亲物质，因此其在甘油中的溶解度可忽略不计，但可以形成更高溶解度的胶束。在该研究中，β-环糊精(βCD)用作允许显著量的疏水物质溶解于亲水介质诸如甘油中的工具。环糊精作为与疏水分子形成主体-客体复合物的环状低聚糖，从而实现多种潜在用途。在此将奥替尼啶(0.35g)和β-环糊精(0.3182g)添加至甘油。实例中奥替尼啶与β-环糊精之间的摩尔比是2:1。将混合物加热至80℃并使用磁力搅拌器搅动直至获得澄清溶液(通常不超过30分钟)。获得澄清混合物表明βCD-奥替尼啶复合物的成功制备。
官能粘合剂的制备
将含有甘油和βCD-奥替尼啶复合物的混合物置于塑料容器中。随后添加12.5g的MG7-9900部分A和12.5g的MG7-9900部分B。使用双非对称离心机SpeedMixer Dac 150FVZ-K以3500转/分钟(rpm)将组合物混合5分钟。以该方式制备硅酮预弹性体包甘油乳液。将乳液流延至惰性塑料支撑体上并使用商用刀铺展以形成350μm厚的膜(tEL)。随后将材料置于80℃下的烘箱中1小时。然后将所得聚合的皮肤贴剂切割成25cm2的正方形样品，同时仍然附着至支撑体上。所得皮肤贴剂示出了良好的关于粘附随时间变化的表面粘附性和使用之后易于从表面释放。
释放研究
通过将样品浸入200ml的去离子水中测定奥替尼啶从聚合的皮肤贴剂的释放曲线。通过测量奥替尼啶在水性环境中的浓度变化来监测奥替尼啶释放的进展。使用UV-可见光分光光度计，BMG LabTech的POLARstar Omega酶标仪用于测试，并将结果与水溶液中βCD-奥替尼啶-复合物的校准曲线进行比较。每个释放分布曲线代表三个独立实验的平均值。在紧密密封的容器(置于旋转振荡器上)中测试样品以便避免水蒸发。各种样品的释放曲线表示为作为时间的函数的以μg/cm2计的释放的奥替尼啶的图。
实例1
包含奥替尼啶的硅酮包甘油乳液的稳定性
乳液1：连续相的乳液-来自道康宁公司(Dow Corning)的未固化压敏硅酮粘合剂MG7-9900。分散相-甘油(40phr)。
乳液2：连续相的乳液-来自道康宁公司(Dow Corning)的未固化压敏硅酮粘合剂MG7-9900。分散相-具有3wt％的β-环糊精和3wt％的奥替尼啶的甘油(40phr)(基于总组合物的重量-百分比)。
研究了具有和不具有β-环糊精-奥替尼啶复合物的硅酮预弹性体包甘油乳液的稳定性。
基于两种乳液中至少100个相邻甘油域的分析计算平均液滴尺寸。实验(图5)显示乳液1和乳液2在混合之后10分钟的平均液滴直径分别是16.0μm(±4.9μm)和9.3μm(±2.4μm)。数据示出，β-环糊精本身在甘油相中并且也在甘油与硅酮预弹性体之间的界面处分配，并且因此关于本发明的组合物，在由组分的混合产生的乳液上充当稳定表面活性剂。
在β-环糊精的存在下，乳液2的聚合是可能的，尽管奥替尼啶中存在氮。观察到铂催化剂的毒物被环糊精的复合显著降低了加成固化体系的抑制。认为奥替尼啶本身(至少部分地)以其β-环糊精的腔内的氮基团取向，并且因此不能参与铂中毒。
实例2
奥替尼啶含量对奥替尼啶从硅酮皮肤贴剂释放的影响
研究了包含0.3wt％、1wt％和3wt％的奥替尼啶的皮肤贴剂。奥替尼啶与βCD之间的摩尔比保持恒定在2:1(2分子的奥替尼啶/一分子的βCD)。图6中所呈现的释放曲线清楚地表明，从不同皮肤贴剂递送的药物剂量如所预期的随着奥替尼啶含量的增加而增加。
24小时之后，具有0.3wt％、1wt％和3wt％的奥替尼啶的样品分别释放约3μg、12μg和39μg的奥替尼啶/cm2的膜。在实验的精确度内，剂量释放看起来分别与皮肤贴剂中的奥替尼啶含量(1:3:10)和释放剂量(1:4:13)成线性比例。本发明诸位发明人认为，不受这种理论的束缚，观察到的过剩释放可能与如以下对实例3所讨论的次级释放机制有关。
所有三种贴剂释放足够量的奥替尼啶以获得对抗表1中给出的常见细菌的抗菌效果。
实例3
β-环糊精含量对奥替尼啶从硅酮皮肤贴剂释放的影响
在另外的实例中，研究了奥替尼啶与β-环糊精的摩尔比对奥替尼啶从所形成的皮肤贴剂释放的影响。在该研究中，研究了每一分子的β-环糊精具有两分子(摩尔比2:1)和一分子(摩尔比1:1)的奥替尼啶的样品。两种膜的释放曲线呈现于图7中。
由图可以看出，奥替尼啶从包含呈2:1比率的奥替尼啶与β-环糊精的皮肤贴剂释放至水略快于从1:1组合物的释放，并且两种组合物之间的释放动力学没有显著变化。数据看起来与奥替尼啶和β-环糊精形成1:1复合物的假设一致，其中1:1复合物支配整个硅酮弹性体的扩散和释放特性。
特别地，数据看起来与图2中所呈现的模型一致，其中活性物质释放主要经由从包含在甘油相中的活性物质储量释放，其在硅酮弹性体基体中维持(基本上)恒定的活性物质的浓度。
在该模型中，疏水活性物质的释放将被水吸收不足所抑制。奥替尼啶，其是具有合理地高的CMC-值(由Steward等人估算的在水中是3.79mM，并且在甘油中可能更高)的表面活性剂，将在水和甘油中具有一些溶解度，这在环糊精的存在下显著增强。因此，本发明诸位发明人认为，不受这种理论的束缚，奥替尼啶的释放可能受1:1奥替尼啶-βCD-复合物的释放速率支配，其中直接溶解(胶束)在甘油和(随后)水中的奥替尼啶具有部分贡献。
鉴于2:1的奥替尼啶与β-环糊精的摩尔比仅导致超过1:1摩尔比约25％至30％的增加的递送功效，应配制奥替尼啶与β-环糊精的最佳制剂(当仅考虑释放速率时)，其具有接近1:1或更低、优选地1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或甚至1:1.5的这两种组分的摩尔比。因此，基本上所有的奥替尼啶将与β-环糊精复合(后者是过剩的)，由此与不是奥替尼啶-βCD-复合物的一部分的奥替尼啶的更慢释放速率相比，基本上所有的奥替尼啶将可用于经由更快的奥替尼啶-βCD-复合物释放机制释放。
然而，使用相对于β-环糊精过剩的奥替尼啶，诸如例如呈3:1、2.5:1、2:1、或甚至1.5:1的摩尔比过剩，具有以下优点：由于奥替尼啶可用于经由次级释放机制释放，奥替尼啶从皮肤贴剂的总体释放增加。
实例4
甘油载量对奥替尼啶从硅酮皮肤贴剂释放的影响
制备并研究了具有40phr和60phr(重量份/百重量份的硅酮橡胶)的甘油的样品。膜中的奥替尼啶和β-环糊精量保持恒定在1wt％，其中奥替尼啶和β-环糊精呈2:1摩尔比存在。
图8中所呈现的结果与图2中所呈现的释放模型一致，其中活性物质的释放速率随着膜中甘油的载荷的增加而增加。
在药物递送过程的第一部分中，释放速率看起来相当，然而在约5小时之后，差异变得显著。约24小时之后，具有40phr的甘油的样品释放约12μg的奥替尼啶/cm2，而具有60phr的甘油的样品释放约18μg的奥替尼啶/cm2。
在图2中详述的释放模型的上下文中，观察到的数据是可解释的。最初，包含奥替尼啶和奥替尼啶-β-环糊精1:1复合物的皮肤贴剂的表面附近的储量被耗尽，因此导致两种不同样品之间的递送速率大致相等。随后，递送速率由位于更深的储量与表面处的药物释放储量之间的交换速率支配，其中60phr甘油的储量结构允许比40phr甘油更快的储量交换。
本发明诸位发明人认为，不受这种理论的束缚，这是由于聚合的硅酮基体中的壁变薄，其中硅酮基体壁被奥替尼啶和/或奥替尼啶-β-环糊精-复合物通过是速率限制的。
结论
总之，在本发明的组合物和弹性体基体中奥替尼啶与β-环糊精的复合允许奥替尼啶从硅酮弹性体皮肤贴剂的宽范围的(容易地)适应性递送速率。
在一些实施例中，奥替尼啶与环糊精相比将是过剩的，由此增加递送速率，其中不与环糊精复合的奥替尼啶用作用于从皮肤贴剂缓慢释放奥替尼啶的长期储量。在其他实施例中，环糊精对于奥替尼啶的快速递送和奥替尼啶的皮肤贴剂的快速耗尽是过剩的。
根据本发明诸位发明人的研究，包含40phr或60phr的甘油的硅酮弹性体基体具有胶束结构(对比图1和5)，而包含高于100phr的甘油的硅酮弹性体基体在硅酮弹性体相和甘油相两者中是双连续的。根据本发明诸位发明人的研究，来自低于约70phr甘油的离散胶束结构的小的亲水活性物质的递送速率遵循一级释放动力学，从约70phr甘油至约100phr甘油，小的亲水活性物质的递送遵循近零释放动力学，并且高于约100phr甘油，诸如在120phr下，小的活性亲水物质的释放遵循零级释放动力学。
目前所呈现的释放数据与先前做出的观察一致，因为释放数据示出如对于低于约70phr的甘油含量所预期的一级释放动力学。
因此，在一些实施例中，将制备甘油含量低于70phr的初始乳液，由此在聚合的硅酮弹性体中产生甘油的胶束结构；在其他实施例中，甘油含量将高于100phr，由此产生双连续乳液和聚合的硅酮弹性体。
其中奥替尼啶相对于环糊精过剩和/或其中甘油含量低于70phr的实施例有利地适用于例如皮肤贴剂不能容易地更换的情况。其中奥替尼啶以低于环糊精的摩尔比存在和/或其中甘油含量高于100phr的实施例是有益地可应用的，例如其中皮肤贴剂旨在仅用于短期用途，或与频繁替换组合，或其中皮肤贴剂的一次皮肤覆盖旨在仅在早期伤口愈合期间。
因此，举例说明了用于将奥替尼啶递送至例如其中期望释放抗菌剂的伤口部位的宽范围的容易调节的皮肤贴剂，由此释放量和释放速率可以通过简单操纵在用于形成所得皮肤贴剂的初始组合物和乳液的聚合之前制备的组合物和乳液的成分的浓度来调节。
结束评论
如权利要求中所使用的术语“包含/包括(comprising)”不排除其他要素或步骤。如权利要求中所使用的术语“一个/种(a/an)”不排除多个/种。尽管出于说明的目的已经详细描述了本发明，但是应当理解，这种细节仅仅是出于该目的，并且本领域技术人员可以在不脱离本发明的范围的情况下对其进行变化。
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