一种4-(氨基甲基)色烷-3-醇的制备方法
阅读说明:本技术 一种4-(氨基甲基)色烷-3-醇的制备方法 (Preparation method of 4- (aminomethyl) chroman-3-ol ) 是由 何燕平 任文武 周强 刘胜攀 汪冬冬 刘月领 徐富军 焦家盛 安自强 王瑞琪 余 于 2019-07-23 设计创作,主要内容包括:本发明涉及一种4-(氨基甲基)色烷-3-醇的制备方法,主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明合成分四步,首先化合物1与化合物氰化钠在溶剂氮氮二甲基甲酰胺中生成化合物2,接着与溴乙酸乙酯,在丙酮中反应得到化合物3,接着与钠在丙酮中反应得到化合物4,接着与氨水和雷尼镍在通氢气条件下在丙酮中反应得到最终化合物5。<Image he="216" wi="700" file="DEST_PATH_RE-S1.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>本发明获得的化合物为许多药物合成的有用中间体或产品。(the invention relates to a preparation method of 4- (aminomethyl) chroman-3-ol, which mainly solves the technical problem that no industrial synthesis method is available at present. The synthesis method comprises four steps of firstly, generating a compound 2 by a compound 1 and a compound sodium cyanide in a solvent N-dimethylformamide, then reacting the compound 2 with ethyl bromoacetate in acetone to obtain a compound 3, then reacting with sodium in acetone to obtain a compound 4, and then reacting with ammonia water and Raney nickel in acetone under the condition of introducing hydrogen to obtain a final compound 5. The compounds obtained by the invention are useful intermediates or products for the synthesis of many medicaments.)
技术领域
本发明涉及4-(氨基甲基)色烷-3-醇(MFCD28636717)的合成方法。
背景技术
4-(氨基甲基)色烷-3-醇及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于4-(氨基甲基)色烷-3-醇的合成很少,类似文献反应存在一定的危险性且路线长,收率较低。因此,需要开发一个原料易得,操作方便,反应易于控制,总体收率适合的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得,操作方便,反应易于控制,收率较高的4-(氨基甲基)色烷-3-醇的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案:一种4-(氨基甲基)色烷-3-醇的制备方法,包括以下步骤,本发明分四步,首先化合物1与化合物***在溶剂氮氮二甲基甲酰胺中生成化合物2,接着与溴乙酸乙酯,在丙酮中反应得到化合物3,接着与钠在丙酮中反应得到化合物4,接着与氨水和雷尼镍在通氢气条件下在丙酮中反应得到最终化合物5。
反应式如下:
第一步反应温度为120℃,搅拌反应4小时;第二步反应温度25-120℃,搅拌反应4小时;第三步反应温度为110℃,反应4小时;第四步50psi氢气压力,反应温度为50℃,反应4小时。
本发明的有益效果:本发明提供了一种合成4-(氨基甲基)色烷-3-醇的方法,该方法路线短,收率可高达3.4%,反应易于放大,操作方便,具有工业化应用前景。
具体实施方式
本发明反应式如下:
实施例1:a、将化合物1(20.00 g, 161.11 mmol)和***(8.69 g, 177.22 mmol)混溶于氮氮二甲基甲酰胺溶液(200.00 mL)中。控制温度在120℃搅拌反应4个小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 2/1)显示反应结束。反应液倒入水中(600 mL ),然后用乙酸乙酯(100mL * 6)萃取水相。将有机相合并,用硫酸钠干燥,过滤后经减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱(二氯甲烷/甲醇体积比 = 10/1)纯化得到黄色油状化合物2(3.5 g),收率16.32%。
b、将化合物2(1.50 g, 11.27 mmol)和溴乙酸乙酯(1.88 g, 11.27 mmol)溶于丙酮 (30.00 mL)中,然后再分批加入碳酸钾(4.67 g, 33.80 mmol),反应溶液缓慢升至25-120℃继续搅拌4小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1)显示反应结束。过滤反应液,过滤后滤液经减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯体积比= 10/1)纯化得到黄色油状化合物3(2.00 g, 9.12 mmol),收率89.4%。
c、将钠块(288.37 mg, 12.54 mmol)剪碎悬于丙酮溶液(20.00 mL)中。控制温度在110℃搅拌10分钟。然后将化合物3(2.50 g, 11.40 mmol)溶于甲苯(20.00 mL)中,控制温度在110℃将化合物3滴加到反应液中,继续反应4小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 =2/1)显示反应结束。将反应液降到20℃后倒入10%醋酸水溶液中 (100 mL )用乙酸乙酯(30mL*2)萃取两遍。合并有机相,用水(50 mL)洗一边然后用硫酸钠干燥,过滤后经减压蒸馏浓缩得到粗产品化合物4(1.70 g, crude)棕色固体。粗产品未经纯化直接用于下一步。
d、将化合物4(300.00 mg, 1.73 mmol)溶于丙酮然后再氮气保护下依次加入氨水(60.64 mg, 1.73 mmol)和雷尼镍(1.48 g, 17.30 mmol)。用氢气置换3次,控制温度在50℃,H2(50psi)反应4小时。反应变为黄色TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1)显示反应结束。将反应液过滤,过滤后经减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经HPLC(column: AgelaDurashell C18 150*25 5u;mobile phase: [water (0.05% ammonia hydroxide v/v)-ACN];B%: 5%-60%,12min)纯化得到红色固体化合物5(80.00 mg, 446.38 umol),收率25.80%。
δ (DMSO) 7.16 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (s,1H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.71 -2.64 (m, 1H)。
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