一种2-氨基-3-氰基-4h-吡喃类化合物的机械球磨辅助合成方法

文档序号：1810393 发布日期：2021-11-09 浏览：15次 >En<

阅读说明：本技术 一种2-氨基-3-氰基-4h-吡喃类化合物的机械球磨辅助合成方法 (Mechanical ball-milling auxiliary synthesis method of 2-amino-3-cyano-4H-pyran compounds ) 是由姜灵鲁青青储消和于 2021-06-18 设计创作，主要内容包括：本发明涉及化学合成技术领域,为解决现有现有技术下用化学法合成2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物污染大,所用催化剂制备繁琐的问题,公开了一种2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物的机械球磨辅助合成方法,包括以下步骤：(a)将底物1、底物2及丙二腈作为原料,加入蛋白质催化剂及助磨剂后进行机械球磨；(b)球磨结束后将反应物刮出,加入溶剂,过滤后经浓缩、柱层析制得2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物。机械球磨技术有利于反应物分子相互接触,实现无溶剂反应,蛋白类催化剂易得对环境友好。本发明有效地实现了对2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物的绿色合成,制备条件温和,操作简便,反应速率快。(The invention relates to the technical field of chemical synthesis, and discloses a mechanical ball-milling auxiliary synthesis method of a 2-amino-3-cyano-4H-pyran compound, which aims to solve the problems of high pollution and complicated preparation of a used catalyst in the prior art of synthesizing the 2-amino-3-cyano-4H-pyran compound by a chemical method, and comprises the following steps: (a) taking a substrate 1, a substrate 2 and malononitrile as raw materials, adding a protein catalyst and a grinding aid, and then carrying out mechanical ball milling; (b) and after the ball milling is finished, scraping out the reactant, adding a solvent, filtering, concentrating, and carrying out column chromatography to obtain the 2-amino-3-cyano-4H-pyran compound. The mechanical ball milling technology is beneficial to the mutual contact of reactant molecules, the solvent-free reaction is realized, and the protein catalyst is easy to obtain and is environment-friendly. The invention effectively realizes the green synthesis of the 2-amino-3-cyano-4H-pyran compound, and has mild preparation conditions, simple and convenient operation and high reaction rate.)

一种2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物的机械球磨辅助合成方法

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物的机械球磨辅助合成方法。

背景技术

2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物具有多种重要的生物活性和药理活性，如抗肿瘤、抗菌、抗过敏及抗衰老等功能。这类化合物一般由化学法制备，但是化学法有使用的催化剂制备繁琐、产物分离困难等缺点，制约了化学法合成2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物的实际应用，并且常用的化学法合成中需使用有机试剂作为溶剂，会对环境造成较大压力。

例如，一种在中国专利文献上公开的“负载型咪唑离子液体催化剂及合成2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物的方法”，其公告号为CN111229311A，合成步骤包括以丙二腈、芳基醛和乙酰乙酸乙酯为原料，在KIT-6负载型咪唑离子液体的催化作用下，发生缩合和迈克尔加成反应合成2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物。该方法使用的KIT-6负载型咪唑离子液体催化剂的合成过程复杂，2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物的合成过程要加热，反应时间较长。

发明内容

本发明为了克服现有技术下用化学法合成2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物，所用的催化剂制备繁琐，合成过程需加热且合成时间较长的问题，提供一种2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物的机械球磨辅助合成方法，该方法合成反应为无溶剂反应，反应条件温和，合成效率及产率高，并且该反应使用蛋白质作为催化剂，具有污染少、对环境友好等特点。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物的机械球磨辅助合成方法，所述合成方法包括以下步骤：

（a）将底物1、底物2及丙二腈作为原料，加入蛋白质催化剂及助磨剂后进行机械球磨；

（b）球磨结束后将反应物刮出，加入溶剂，过滤后经浓缩、柱层析制得2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物。

机械球磨技术不仅有助于增加底物分子之间，以及底物分子与催化剂分子之间的接触频率，提升反应效率，而且可避免有机溶剂的使用，有助于实现目标化合物的无溶剂快速合成；同时，蛋白质类催化剂具有获取简单、对环境友好等优点。将机械球磨技术与蛋白质催化技术耦合并用于2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物的合成，可实现这类化合物的绿色、高效合成。反应完毕后，经柱层析纯化，即可获得高纯度的2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类产物。

作为优选，所述步骤a中底物1为芳香醛，包括但不限于苯甲醛、2-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、2-氟苯甲醛、3-氟苯甲醛、4-氟苯甲醛、2-甲基苯甲醛、3-甲基苯甲醛、4-甲基苯甲醛、2-甲氧基苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-溴苯甲醛、4-氰基苯甲醛、2,3-二氯苯甲醛、2-溴-5-甲氧基苯甲醛、2,5-二甲氧基苯甲醛、糠醛和2-噻吩甲醛中的至少一种。

作为优选，所述步骤a中底物2为双甲酮或N,N-二甲基间羟基苯胺。

作为优选，所述步骤a中蛋白质为牛血清白蛋白、蛋白酶或脂肪酶。

蛋白质获得较为容易，将蛋白质作为催化剂成本低廉并对环境无害，其中使用牛血清白蛋白作为催化剂成本最低；一般合成条件下，难以检测到牛血清白蛋白对合成2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物的催化效果，而蛋白酶及脂肪酶对合成2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物的催化速率较慢，而在机械球磨的作用下，牛血清白蛋白、蛋白酶及脂肪酶均对合成反应有良好的催化效果，并且牛血清白蛋白、蛋白酶或脂肪酶易于与产物分离。

作为优选，所述步骤a中蛋白质与底物1的投料质量比为1:（0.5～5）。

作为优选，所述步骤a中助磨剂为硫酸钠、氯化钠、氯化钾、溴化钾、中性氧化铝和硅胶中的任意一种，助磨剂与底物1的物质的量之比为（4～10）:1。

机械球磨时，由于撞击产生的热量可使原料及催化剂升温，在较高温度下蛋白质会变性失去催化活性致使合成速率下降并且导致产物的产率减小，助磨剂可吸收球磨产生的热量在较高频率的球磨下保护催化剂活性；助磨剂用料过少时，无法消除静电所引起的原料粘附和聚集，助磨剂用料过多时稀释了原料浓度，降低反应速率。

作为优选，所述步骤a中球磨频率为10～30 Hz，球磨时间为10～60分钟。

球磨频率影响反应原料的接触概率从而影响反应速率，在相同反应时间下，球磨频率越高产量越高；当球磨频率过快，会使原料温度升高过多，蛋白质变性失去催化效果，反应速率下降。

作为优选，所述步骤a中球磨频率为20～30 Hz，球磨时间为30～60分钟。

当球磨频率为25～30 Hz，目标产物的产量较高。

作为优选，所述步骤b中溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种或任意几种的任意比例混合。

溶剂可将产物溶解，便于后续柱层析提纯。

作为优选，所述步骤b中柱层析洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液，石油醚与乙酸乙酯的体积比为（2～4）:1。

使用洗脱剂将合成得到的2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物从层析柱上洗脱下来。

因此，本发明具有如下有益效果：（1）机械球磨技术有利于底物分子的亲密接触，增强了牛血清白蛋白、蛋白酶和脂肪酶的催化效果，并且机械球磨可避免有机溶剂的使用，有效地实现了对2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物的绿色合成；（2）操作简便，反应条件温和，反应时间短；（3）本发明的制备方法适用范围广，可用于合成多种2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物。

附图说明

图1是本发明的合成反应路线示意图。

图2是实施例1所得产物的核磁氢谱及核磁碳谱表征图。

图3是实施例21所得产物的核磁氢谱及核磁碳谱表征图。

图4是实施例42所得产物的核磁氢谱及核磁碳谱表征图。

图5是实施例43所得产物的核磁氢谱及核磁碳谱表征图。

具体实施方式

下面结合附图与具体实施方法对本发明做进一步的描述。

本发明的合成反应路线如图1所示，底物1及丙二腈可分别与双甲酮、N,N-二甲基间羟基苯胺在机械球磨和蛋白质的作用下合成2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物。

实施例1

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮、50 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，20Hz下球磨30分钟；

（b）球磨结束后，将反应混合物刮出，加入30 mL乙酸乙酯溶解过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化，所用的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，石油醚与乙酸乙酯的体积比为4:1；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到白色固体状2-氨基-3-氰基-4-苯基-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为72.8%。

该产物的核磁氢谱及核磁碳谱如图2所示，其表征数据为m. p. 222-223 ℃，¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H, ArH), 7.17 (dd, J = 20.2,7.3 Hz, 3H, ArH), 7.01 (s, 2H, NH₂), 4.18 (s, 1H, CH), 2.49 (d, J = 12.1 Hz,2H, CH₂), 2.26 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CH₂), 2.11 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CH₂), 1.05(s, 3H, CH₃), 0.96 (s, 3H, CH₃).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 196.12, 162.96,158.94, 145.21, 128.80, 127.61, 127.03, 120.20, 113.19, 58.75, 50.44, 36.04,27.27。

实施例2

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮、50 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到白色固体状2-氨基-3-氰基-4-苯基-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为96.0%。

该产物的表征数据同实施例1的产物。

实施例3

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮和50 mg牛血清白蛋白，30 Hz下球磨30分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到白色固体状2-氨基-3-氰基-4-苯基-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为42.5%。

该产物的表征数据同实施例1的产物。

实施例4

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮，50 mg牛血清白蛋白和300 mg硫酸钠，30Hz下球磨30分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到白色固体状2-氨基-3-氰基-4-苯基-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为62.5%。

该产物的表征数据同实施例1的产物。

实施例5

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮，50 mg牛血清白蛋白和300 mg中性氧化铝，30 Hz下球磨30分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到白色固体状2-氨基-3-氰基-4-苯基-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为73.8%。

该产物的表征数据同实施例1的产物。

实施例6

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮，50 mg牛血清白蛋白和300 mg硅胶，30 Hz下球磨30分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到白色固体状2-氨基-3-氰基-4-苯基-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为87.0%。

该产物的表征数据同实施例1的产物。

实施例7

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 2-硝基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮、50 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(2-硝基苯基)-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为91.0%。

该产物的表征数据为m. p. 210-212℃，¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.08 –7.91 (m, 2H, ArH), 7.66 – 7.55 (m, 2H, ArH), 7.15 (s, 2H, NH₂), 4.38 (s, 1H,CH), 2.52 (d, J = 1.8 Hz, 2H, CH₂), 2.24 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CH₂), 2.08 (d, J= 16.1 Hz, 1H, CH₂), 1.01 (s, 3H, CH₃), 0.93 (s, 3H, CH₃). ¹³C NMR (126 MHz,DMSO-d ₆) δ 196.21, 163.62, 159.09, 148.23, 147.47, 134.65, 130.49, 122.12,119.82, 112.24, 57.65, 50.34, 35.87, 32.31, 28.80, 27.22。

实施例8

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 3-硝基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮、50 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到白色固体状2-氨基-3-氰基-4-(3-硝基苯基)-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为93.7%。

该产物的表征数据为m. p. 213-215℃，¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.14 –8.05 (m, 1H, ArH), 7.98 (s, 1H, ArH), 7.72 – 7.56 (m, 2H, ArH), 7.19 (s, 2H,NH₂), 4.43 (s, 1H, CH), 2.56 (s, 2H, CH₂), 2.28 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CH₂),2.12 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CH₂), 1.05 (s, 3H, CH₃), 0.96 (s, 3H, CH₃).¹³C NMR(126 MHz, DMSO-d ₆) δ 196.21, 163.62, 159.09, 148.23, 147.47, 134.65, 130.49,122.25, 119.82, 112.24, 57.66, 50.34, 35.88, 32.31, 28.80, 27.22。

实施例9

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 4-硝基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮、50 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（b）球磨结束后，将反应混合物刮出，加入30 mL乙酸乙酯溶解过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化，所用的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，石油醚与乙酸乙酯的体积比为2:1；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到淡黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(4-硝基苯基)-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为95.0%。

该产物的表征数据为m. p. 184-185℃，¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.18 (d,J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.46 (s, 2H, ArH), 7.19 (s, 2H, NH₂), 4.37 (s, 1H, CH),2.55 (d, J = 3.1 Hz, 2H, CH₂), 2.27 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CH₂), 2.12 (d, J =16.1 Hz, 1H, CH₂), 1.05 (s, 3H, CH₃), 0.97 (s, 3H, CH₃). ¹³C NMR (126 MHz,DMSO-d ₆) δ 196.14, 163.56, 159.04, 152.74, 146.73, 129.08, 124.13, 119.77,112.20, 60.22, 57.45, 50.33, 36.12, 32.30, 28.73, 27.41, 21.23, 14.55。

实施例10

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 2-甲基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮、50 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到白色固体状2-氨基-3-氰基-4-(2-甲基苯基)-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为91.5%。

该产物的表征数据为m. p. 208-210℃，¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.12(dd, J = 14.5, 7.1 Hz, 2H, ArH), 7.05 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H, ArH), 6.96(s, 2H, NH₂), 6.94 (s, 1H, ArH), 4.47 (s, 1H, CH), 2.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H,CH₂), 2.47 (s, 3H, CH₃), 2.25 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CH), 2.08 (d, J = 16.1 Hz,1H, CH), 1.05 (s, 3H, CH₃), 0.97 (s, 3H, CH₃).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ196.25, 162.98, 158.74, 144.05, 135.22, 130.36, 127.74, 126.86, 126.66,120.24, 113.92, 58.67, 50.40, 32.35, 31.37, 28.90, 27.25, 19.56。

实施例11

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 3-甲基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮、50 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到白色固体状2-氨基-3-氰基-4-(3-甲基苯基)-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为92.2%。

该产物的表征数据为m. p. 207-208℃，¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.17 (t,J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.00 (d, J = 7.0 Hz, 3H, ArH), 6.96 – 6.90 (m, 2H,NH₂), 4.12 (s, 1H, CH), 2.52 (s, 2H, CH₂), 2.27 (s, 3H, CH₃), 2.24 (s, 1H,CH₂), 2.11 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CH₂), 1.05 (s, 3H, CH₃), 0.97 (s, 3H, CH₃).¹³CNMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 196.11, 162.90, 158.90, 145.19, 137.76, 128.71,128.17, 127.72, 124.76, 120.22, 113.22, 58.84, 50.45, 35.95, 32.31, 28.89,27.21, 21.56。

实施例12

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 4-甲基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮、50 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到白色固体状2-氨基-3-氰基-4-(4-甲基苯基)-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为92.0%。

该产物的表征数据为m. p. 218-220℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.09 (d,J = 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.98 (s, 2H, NH₂), 4.12(s, 1H, CH), 2.53 – 2.50 (m, 2H, CH₂), 2.25 (s, 3H, CH₃), 2.23 (s, 1H, CH),2.09 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CH₂), 1.04 (s, 3H, CH₃), 0.95 (s, 3H, CH₃).¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d ₆) δ 196.09, 162.74, 158.88, 142.29, 136.07, 129.34, 127.54,120.23, 113.32, 58.87, 50.45, 35.64, 32.27, 28.89, 27.22, 21.07。

实施例13

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 2-氟苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮、50 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到黄色固体状目标产物2-氨基-3-氰基-4-(2-氟苯基)-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为92.0%。

该产物的表征数据为m. p. 237-239℃，¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.28 –7.09 (m, 4H, ArH), 7.06 (s, 2H, NH₂), 4.45 (s, 1H, CH), 2.60 – 2.50 (m, 2H,CH₂), 2.27 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CH₂), 2.09 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CH₂), 1.05 (s,3H, CH₃), 0.97 (s, 3H, CH₃). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 196.05, 163.58,161.62, 159.21, 131.72, 130.12, 129.08, 124.88, 119.98, 115.99, 115.77,111.82, 57.14, 50.35, 32.27, 30.29, 28.96, 27.06。

实施例14

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 3-氟苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮、50 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(3-氟苯基)-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为92.6%。

该产物的表征数据为m. p. 211-212℃，¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.21 –7.15 (m, 2H, ArH), 7.15 – 7.08 (m, 2H, ArH), 7.05 (s, 2H, NH₂), 4.20 (s, 1H,CH), 2.51 (s, 2H, CH₂), 2.25 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CH₂), 2.11 (d, J = 16.1 Hz,1H, CH₂), 1.04 (s, 3H, CH₃), 0.95 (s, 3H, CH₃).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ196.16, 163.81, 163.28, 161.39, 158.99, 148.18, 148.12, 130.79, 130.70,123.71, 123.69, 120.00, 114.44, 114.23, 113.97, 113.77, 112.62, 58.14, 50.40,35.78, 32.29, 28.72, 27.39。

实施例15

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 4-氟苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮、50 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为97.8%。

该产物的表征数据为m. p. 189-191℃，¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.35(td, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H, ArH), 7.09 (s, 2H, ArH), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz,1H, ArH), 7.02 – 6.91 (m, 2H, NH₂), 4.23 (s, 1H, CH), 2.53 (d, J = 2.8 Hz,2H, CH₂), 2.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH₂), 2.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH₂), 1.04(s, 3H, CH₃), 0.97 (s, 3H, CH₃).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 196.14, 162.94,162.55, 160.14, 158.93, 141.39, 129.55, 129.46, 120.10, 115.59, 115.38,113.05, 58.52, 50.42, 35.37, 32.27, 28.80, 27.31。

实施例16

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 2-甲氧基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮、50 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(2-甲氧基苯基)-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为90.7%。

该产物的表征数据为m. p. 200-202℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.15 –6.81 (m, 4H, ArH), 6.79 (s, 2H, NH₂), 4.44 (s, 1H, CH), 3.71 (s, 3H, OCH₃),2.49 (s, 1H, CH), 2.41 (d, J = 17.6 Hz, 1H, CH), 2.21 (d, J = 16.1 Hz, 1H,CH), 2.03 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CH), 1.01 (s, 3H, CH₃), 0.93 (s, 3H, CH₃).¹³CNMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 196.04, 163.56, 159.45, 157.27, 132.61, 129.01,128.26, 120.78, 120.32, 112.33, 111.91, 57.79, 56.06, 50.50, 32.25, 30.79,29.09, 27.00。

实施例17

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 3-甲氧基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮、50 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到白色固体状2-氨基-3-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为91.0%。

该产物的表征数据为m. p. 193-195℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.21 (t,J = 7.9 Hz, 1H, ArH), 7.01 (s, 2H, NH₂), 6.77 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H, ArH),6.74 – 6.63 (m, 2H, ArH), 4.15 (s, 1H, CH), 3.72 (s, 3H, OCH₃), 2.52 (s, 2H,CH₂), 2.24 (s, 1H, CH₂), 2.12 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CH₂), 1.04 (s, 3H, CH₃),0.98 (s, 3H, CH₃).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 196.10, 163.04, 159.66, 158.95,146.78, 129.90, 120.16, 119.79, 113.70, 113.05, 111.91, 60.23, 58.67, 55.38,50.44, 35.93, 32.27, 28.91, 27.23。

实施例18

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 4-甲氧基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮、50 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到白色固体状2-氨基-3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为92.0%。

该产物的表征数据为m. p. 202-204℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.05 (d,J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 6.97 (s, 2H, NH₂), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 4.12(s, 1H, CH), 3.72 (s, 3H, OCH₃ ), 2.51 (s, 2H, CH₂), 2.25 (d, J = 16.1 Hz, 1H,CH₂), 2.09 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CH₂), 1.04 (s, 3H, CH₃), 0.95 (s, 3H, CH₃).¹³CNMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 196.12, 162.59, 158.86, 158.36, 137.31, 128.68,120.28, 114.13, 113.44, 58.99, 55.45, 50.47, 35.22, 32.26, 28.89, 27.23。

实施例19

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 4-氰基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮、50 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到白色固体状2-氨基-3-氰基-4-(4-氰基苯基)-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为90.8%。

该产物的表征数据为m. p. 225-228℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.78 (d,J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 7.16 (s, 2H, NH₂), 4.30(s, 1H, CH), 2.53 (s, 2H, CH₂), 2.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH₂), 2.12 (d, J =16.0 Hz, 1H, CH₂), 1.04 (s, 3H, CH₃), 0.96 (s, 3H, CH₃).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 196.16, 163.55, 159.02, 150.71, 132.88, 128.81, 119.85, 119.25, 112.20,109.90, 57.56, 50.33, 36.28, 32.30, 28.71, 27.42。

实施例20

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 4-溴苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮、50 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到白色固体状2-氨基-3-氰基-4-(4-溴苯基)-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为91.4%。

该产物的表征数据为m. p. 225-228℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.45 (d,J = 8.3 Hz, 2H, ArH), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.04 (s, 2H, NH₂), 4.14(s, 1H, CH), 2.47 (s, 2H, CH₂), 2.21 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CH), 2.07 (d, J =16.0 Hz, 1H, CH), 1.00 (s, 3H, CH₃), 0.91 (s, 3H, CH₃).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 196.15, 163.09, 158.92, 144.65, 131.67, 129.98, 120.07, 120.03, 112.70,58.11, 50.39, 35.65, 32.28, 28.78, 27.32。

实施例21

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 2,3-二氯苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮、50 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(2,3-二氯苯基)-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为90.0%。

该产物的核磁氢谱及核磁碳谱如图3所示，其表征数据为m. p. 231-233℃，¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.49 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H, ArH), 7.31 (t, J =7.9 Hz, 1H, ArH), 7.21 – 7.14 (m, 1H, ArH), 7.13 (s, 2H, NH₂), 4.78 (s, 1H,CH), 2.53 (d, J = 4.0 Hz, 2H, CH₂), 2.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH₂), 2.09 (d, J= 16.0 Hz, 1H, CH₂), 1.05 (s, 3H, CH₃), 0.98 (s, 3H, CH₃).¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d ₆) δ 196.12, 163.79, 159.16, 132.25, 130.65, 129.25, 128.74, 119.58,112.10, 56.79, 50.34, 32.27, 28.78, 27.44。

实施例22

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 2,5-二甲氧基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮、50 mg牛血清白蛋白和300mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到淡黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(2,5-二甲氧基苯基)-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为86.6%。

该产物的表征数据为m. p. 211-213℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 6.91 –6.83 (m, 3H, ArH), 6.76 – 6.48 (m, 2H, NH₂), 4.44 (s, 1H, CH), 3.70 (s, 3H,OCH₃), 3.65 (s, 3H, OCH₃), 2.55 (d, J = 17.7 Hz, 1H, CH₂), 2.45 (d, J = 17.6Hz, 1H, CH₂), 2.26 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CH₂), 2.07 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CH₂),1.04 (s, 3H, CH₃), 0.98 (s, 3H, CH₃). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 196.03,163.63, 159.40, 153.53, 151.48, 133.93, 120.25, 115.27, 113.08, 112.22,111.97, 57.70, 56.72, 55.64, 50.46, 32.25, 30.74, 29.13, 26.93。

实施例23

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 2-溴-5-甲氧基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮、50 mg牛血清白蛋白和300mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到淡黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(2-溴-5-甲氧基苯基)-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为87.0%。

该产物的表征数据为m. p. 211-213℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.50 (d,J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.10 (s, 2H, ArH), 6.85 – 6.61 (m, 2H, NH₂), 4.70 (s,1H, CH), 3.76 (s, 3H, OCH₃), 2.59 (s, 2H, CH₂), 2.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H,CH₂), 2.16 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH₂), 1.11 (s, 3H, CH₃), 1.06 (s, 3H, CH₃).¹³CNMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 195.96, 163.58, 159.38, 159.03, 133.79, 119.54,114.25, 113.63, 112.42, 57.43, 55.74, 50.39, 32.25, 28.88, 27.34。

实施例24

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol糠醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮、50 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(2-呋喃基)-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为83.0%。

该产物的表征数据为m. p. 226-228℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.54 (s,1H, ArH), 7.15 (s, 2H, NH₂), 6.39 (s, 1H, ArH), 6.12 (s, 1H, ArH), 4.39 (s,1H, CH), 2.57 (s, 2H, CH₂), 2.35 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CH₂), 2.23 (d, J = 16.1Hz, 1H, CH₂), 1.11 (s, 3H, CH₃), 1.05 (s, 3H, CH₃).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ195.89, 163.73, 159.76, 156.17, 142.22, 120.03, 110.91, 110.81, 105.52,55.82, 50.35, 32.29, 29.45, 28.90, 27.02。

实施例25

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 2-噻吩甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol双甲酮、50 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到白色固体状2-氨基-3-氰基-4-(2-噻吩基)-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃，产率为80.3%。

该产物的表征数据为m. p. 227-230℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.27 (d,J = 4.9 Hz, 1H, ArH), 7.09 (s, 2H, NH₂), 6.86 (dd, J = 4.9, 3.6 Hz, 1H, ArH),6.81 (d, J = 3.1 Hz, 1H, ArH), 4.48 (s, 1H, CH), 2.50 (d, J = 17.7 Hz, 1H,CH₂), 2.38 (d, J = 17.7 Hz, 1H, CH₂), 2.26 (d, J = 16.2 Hz, 1H, CH₂), 2.10 (d,J = 16.2 Hz, 1H, CH₂), 1.00 (s, 3H, CH₃), 0.93 (s, 3H, CH₃).¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d ₆) δ 196.00, 162.96, 159.35, 149.74, 127.27, 124.89, 124.46, 120.08,113.36, 58.48, 50.32, 32.23, 30.87, 29.10, 26.92。

实施例26

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol N,N-二甲基间羟基苯胺、80 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-苯基-7-(二甲氨基)-4H-苯并吡喃，产率为82.1%。

该产物的表征数据为m. p. 201.0-203.0℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.30(t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.18 (dd, J = 16.3, 7.3 Hz, 3H, ArH), 6.83 (s, 2H,NH₂), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 6.45 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H, ArH),6.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 4.60 (s, 1H, CH), 2.86 (s, 6H, CH₃).¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d ₆) δ 160.85, 150.65, 149.42, 147.09, 129.91, 128.98, 127.82,126.99, 121.31, 110.94, 109.85, 98.96, 56.79。

实施例27

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 3-硝基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol N,N-二甲基间羟基苯胺、80 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到橘黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(3-硝基苯基)-7-(二甲氨基)-4H-苯并吡喃，产率为86.0%。

该产物的表征数据为m. p. 196.0-198.0℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.13– 8.07 (m, 1H, ArH), 8.02 (s, 1H, ArH), 7.69 – 7.59 (m, 2H, ArH), 7.00 (s,2H, NH₂), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 6.47 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H, ArH),6.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH), 4.89 (s, 1H, CH), 2.87 (s, 6H, CH₃).¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d ₆) δ 161.09, 150.90, 149.47, 149.37, 148.38, 134.76, 130.76,129.93, 122.23, 122.17, 120.99, 109.99, 109.61, 98.98, 55.89。

实施例28

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 4-硝基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol N,N-二甲基间羟基苯胺、80 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(4-硝基苯基)-7-(二甲氨基)-4H-苯并吡喃，产率为88.4%。

该产物的表征数据为m. p. 186.0-188.0℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.19(d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.01 (s, 2H, NH₂),6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 6.53 – 6.43 (m, 1H, ArH), 6.26 (d, J = 2.4 Hz,1H, ArH), 4.84 (s, 1H, CH), 2.87 (s, 6H, CH₃).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ161.03, 154.56, 150.93, 149.45, 146.68, 129.92, 129.12, 124.43, 120.97,109.96, 109.38, 99.00, 55.65。

实施例29

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 2-氟苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol N,N-二甲基间羟基苯胺、80 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到紫色固体状2-氨基-3-氰基-4-(2-氟苯基)-7-(二甲氨基)-4H-苯并吡喃，产率为82.6%。

该产物的表征数据为m. p. 207.0-209.0℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.26(ddd, J = 9.3, 4.8, 2.8 Hz, 1H, ArH), 7.21 – 7.09 (m, 3H, ArH), 6.88 (s, 2H,NH₂), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 6.46 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H, ArH),6.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH), 4.88 (s, 1H, CH), 2.86 (s, 6H, CH₃).¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d ₆) δ 160.47, 160.17, 158.04, 149.72, 148.59, 132.32, 129.17,128.38, 128.11, 124.07, 120.00, 115.13, 108.77, 108.58, 97.90, 54.06, 33.53。

实施例30

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 3-氟苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol N,N-二甲基间羟基苯胺、80 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到橘黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(3-氟苯基)-7-(二甲氨基)-4H-苯并吡喃，产率为82.0%。

该产物的表征数据为m. p. 144.0-146.0℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.24– 7.08 (m, 4H, ArH), 6.87 (s, 2H, NH₂), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 6.46(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H, ArH), 6.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 4.64 (s, 1H,CH), 2.86 (s, 6H, CH₃).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 163.91, 161.48, 160.98,150.77, 150.07, 149.40, 131.04, 129.85, 123.89, 121.16, 114.54, 113.94,110.20, 109.88, 98.96, 56.20。

实施例31

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 4-氟苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol N,N-二甲基间羟基苯胺、80 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(4-氟苯基)-7-(二甲氨基)-4H-苯并吡喃，产率为86.0%。

该产物的表征数据为m. p. 141.0-142.0℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.20(dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H, ArH), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 6.87 (s, 2H,NH₂), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 6.46 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H, ArH),6.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 4.64 (s, 1H, CH), 2.86 (s, 6H, CH₃).¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d ₆) δ 162.57, 160.80, 160.16, 150.69, 149.38, 143.30, 143.27,129.90, 129.71, 129.63, 121.23, 115.79, 115.58, 110.69, 109.88, 98.95, 56.71。

实施例32

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 2-甲基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol N,N-二甲基间羟基苯胺、80 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(2-甲基苯基)-7-(二甲氨基)-4H-苯并吡喃，产率为80.1%。

该产物的表征数据为m. p. 177.0-179.0℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.16– 7.05 (m, 3H, ArH), 6.97 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.77 (s, 2H, NH₂),6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 6.43 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H, ArH), 6.24 (d,J = 2.5 Hz, 1H, ArH), 4.89 (s, 1H, CH), 2.86 (s, 6H, CH₃), 2.31 (s, 3H, CH₃).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 160.56, 150.62, 149.67, 144.70, 135.28, 131.09,129.67, 126.87, 126.78, 121.21, 110.66, 109.84, 98.81, 56.56, 37.19, 19.51。

实施例33

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 3-甲基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol N,N-二甲基间羟基苯胺、80 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(3-甲基苯基)-7-(二甲氨基)-4H-苯并吡喃，产率为89.0%。

该产物的表征数据为m. p. 174.0-176.0℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.18(t, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 6.96 (dd, J = 4.6,2.2 Hz, 2H, ArH), 6.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H, NH₂), 6.77 (s, 1H, ArH), 6.45 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H, ArH), 6.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH), 4.55 (s, 1H, CH),2.86 (s, 6H, CH₃), 2.26 (s, 3H, CH₃). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 160.82,150.61, 149.39, 147.07, 138.02, 129.91, 128.86, 128.31, 127.71, 125.05,121.32, 111.00, 109.83, 98.97, 56.89, 21.57。

实施例34

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 4-甲基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol N,N-二甲基间羟基苯胺、80 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到淡黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(4-甲基苯基)-7-(二甲氨基)-4H-苯并吡喃，产率为90.2%。

该产物的表征数据为m. p. 164.0-166.0℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.10(d, J = 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 2H, ArH), 6.78 (d, J = 6.2 Hz,2H, NH₂), 6.75 (s, 1H, ArH), 6.44 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H, ArH), 6.22 (d, J= 2.5 Hz, 1H, ArH), 4.55 (s, 1H, CH), 2.86 (s, 6H, CH₃), 2.25 (s, 3H, CH₃).¹³CNMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 159.66, 149.52, 148.30, 143.06, 134.95, 128.84,128.44, 126.68, 120.24, 110.03, 108.74, 97.87, 55.88, 19.99。

实施例35

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 2-甲氧基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol N,N-二甲基间羟基苯胺、80 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（b）球磨结束后，将反应混合物刮出，加入60 mL乙酸乙酯溶解过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化，所用的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，石油醚与乙酸乙酯的体积比为4:1；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(2-甲氧基苯基)-7-(二甲氨基)-4H-苯并吡喃，产率为84.0%。

该产物的表征数据为m. p. 196.0-198.0℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.21– 7.15 (m, 1H, ArH), 7.00 (s, 1H, ArH), 6.97 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H, ArH),6.91 – 6.81 (m, 2H, ArH), 6.76 (s, 2H, NH₂), 6.42 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H,ArH), 6.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH), 4.99 (s, 1H, CH), 3.80 (s, 3H, OCH₃),2.84 (s, 6H, CH₃).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 161.55, 156.71, 150.55, 149.72,134.78, 129.24, 128.95, 128.21, 121.18, 111.90, 111.33, 109.75, 99.00, 56.10,55.83, 33.62。

实施例36

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 3-甲氧基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol N,N-二甲基间羟基苯胺、80 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-7-(二甲氨基)-4H-苯并吡喃，产率为87.0%。

该产物的表征数据为m. p. 164.0-166.0℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.21(t, J = 7.9 Hz, 1H, ArH), 6.87 – 6.80 (m, 3H, ArH), 6.80 – 6.75 (m, 1H, ArH),6.72 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 2H, NH₂), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H, ArH),6.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH), 4.57 (s, 1H, CH), 3.72 (s, 3H, OCH₃), 2.86 (s,6H, CH₃).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 160.91, 159.76, 150.66, 149.39, 148.69,130.11, 129.85, 121.30, 120.05, 113.95, 111.81, 110.81, 109.82, 98.96, 56.65,55.42。

实施例37

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 4-甲氧基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol N,N-二甲基间羟基苯胺、80 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（b）球磨结束后，将反应混合物刮出，加入60 mL乙酸乙酯溶解过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化，所用的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，石油醚与乙酸乙酯的体积比为2:1；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-7-(二甲氨基)-4H-苯并吡喃，产率为89.4%。

该产物的表征数据为m. p. 180.0-182.0℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.07(d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 6.77 (d, J = 1.9 Hz,2H, NH₂), 6.74 (s, 1H, ArH), 6.48 – 6.42 (m, 1H, ArH), 6.22 (d, J = 2.4 Hz,1H, ArH), 4.54 (s, 1H, CH), 3.71 (s, 3H, OCH₃), 2.85 (s, 6H, CH₃).¹³C NMR (101MHz, DMSO-d ₆) δ 159.57, 157.27, 149.50, 148.26, 138.12, 128.85, 127.78,120.25, 113.24, 110.20, 108.76, 97.86, 56.06, 54.40。

实施例38

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 4-溴苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol N,N-二甲基间羟基苯胺、80 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(4-溴苯基)-7-(二甲氨基)-4H-苯并吡喃，产率为89.1%。

该产物的表征数据为m. p. 211.0-213.0℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.50(d, J = 8.3 Hz, 2H, ArH), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 6.88 (s, 2H, NH₂),6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 6.46 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H, ArH), 6.23 (d,J = 2.5 Hz, 1H, ArH), 4.63 (s, 1H, CH), 2.86 (s, 6H, CH₃).¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d ₆) δ 159.76, 149.67, 148.31, 145.40, 131.11, 130.80, 129.03, 128.81,120。

实施例39

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 4-氰基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol N,N-二甲基间羟基苯胺、80 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到橘黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(4-氰基苯基)-7-(二甲氨基)-4H-苯并吡喃，产率为87.2%。

该产物的表征数据为m. p. 175.0-177.0℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.78(d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 6.97 (s, 2H, NH₂),6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 6.46 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H, ArH), 6.25 (d,J = 2.5 Hz, 1H, ArH), 4.76 (s, 1H, CH), 2.87 (s, 6H, CH₃).¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d ₆) δ 161.05, 152.52, 150.89, 149.48, 133.11, 129.87, 128.88, 121.00,119.27, 109.94, 109.87, 109.57, 98.99, 55.77。

实施例40

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 2,3-二氯苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol N,N-二甲基间羟基苯胺、80 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到白色固体状2-氨基-3-氰基-4-(2,3-二氯苯基)-7-(二甲氨基)-4H-苯并吡喃，产率为87.0%。

该产物的表征数据为m. p. 210.0-211.0℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.52(dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H, ArH), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H, ArH), 7.17 (d, J =7.6 Hz, 1H, ArH), 6.96 (s, 2H, NH₂), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 6.45 (dd,J = 8.7, 2.5 Hz, 1H, ArH), 6.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH), 5.21 (s, 1H, CH),2.87 (s, 6H, CH₃).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 160.11, 149.86, 148.52, 145.09,131.48, 129.31, 128.88, 128.40, 128.07, 127.96, 119.73, 108.82, 107.94,97.82, 53.95。

实施例41

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 2-溴-5-甲氧基苯甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol N,N-二甲基间羟基苯胺、80 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到黄色固体状2-氨基-3-氰基-4-(2-溴-5-甲氧基苯基)-7-(二甲氨基)-4H-苯并吡喃，产率为92.7%。

该产物的表征数据为m. p. 203.0-205.0℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.50(d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 6.90 (s, 2H, NH₂), 6.84 – 6.72 (m, 2H, ArH), 6.65(s, 1H, ArH), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H, ArH), 6.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H,ArH), 5.06 (s, 1H, CH), 3.69 (s, 3H, OCH₃), 2.86 (s, 6H, CH₃).¹³C NMR (101MHz, DMSO-d ₆) δ 160.08, 158.38, 149.76, 148.34, 133.03, 127.98, 119.76,116.21, 113.36, 112.09, 108.77, 108.48, 97.84, 54.72, 54.42。

实施例42

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol糠醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol N,N-二甲基间羟基苯胺、80 mg牛血清白蛋白和300mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到红色固体状2-氨基-3-氰基-4-(2-呋喃基)-7-(二甲氨基)-4H-苯并吡喃，产率为82.6%。

该产物的核磁氢谱及核磁碳谱如图4所示，其表征数据为m. p. 178.0-180.0℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.53 – 7.48 (m, 1H, ArH), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H,ArH), 6.90 (s, 2H, NH₂), 6.50 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H, ArH), 6.34 (dd, J =3.0, 1.9 Hz, 1H, ArH), 6.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.13 (d, J = 3.1 Hz,1H, ArH), 4.74 (s, 1H, CH), 2.87 (s, 6H, CH₃).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ160.46, 156.61, 149.88, 148.63, 141.67, 128.47, 120.00, 109.64, 108.59,107.10, 104.73, 98.03, 52.59, 33.00。

实施例43

（a）向50 mL不锈钢球磨罐中加入3颗直径为10 mm的不锈钢球，然后依次加入0.5mmol 2-噻吩甲醛、0.5 mmol丙二腈、0.5 mmol N,N-二甲基间羟基苯胺、80 mg牛血清白蛋白和300 mg氯化钠，30 Hz下球磨40分钟；

（c）将含有产物的洗脱液旋蒸后得到紫色固体状2-氨基-3-氰基-4-(2-噻吩基)-7-(二甲氨基)-4H-苯并吡喃，产率为81.3%。

该产物的核磁氢谱及核磁碳谱如图5所示，其表征数据为m. p. 176.0-178.0℃，¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.36 – 7.30 (m, 1H, ArH), 7.00 – 6.96 (m, 1H,ArH), 6.94 (s, 1H, ArH), 6.92 (d, J = 3.7 Hz, 2H, NH₂), 6.91 (s, 1H, ArH),6.49 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H, ArH), 6.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH), 4.96 (s,1H, CH), 2.86 (s, 6H, CH₃).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆) δ 159.82, 151.26,149.76, 148.03, 128.77, 126.05, 124.29, 123.25, 120.07, 109.54, 108.69,97.82, 55.94, 34.57。

本发明的制备方法中，当反应体系没有助磨剂时，产物的产率较低，当向反应体系中加入了氯化钠、硫酸钠、中性氧化铝或硅胶作为助磨剂，产物的产量均有显著提升，其中助磨剂选用氯化钠时，产量最高；当使用氯化钠作为助磨剂，在30 Hz时产物产率均在80%以上，这表明本发明的制备方法通用于多种2-氨基-3-氰基-4H-吡喃类化合物的合成。

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一种2-氨基-3-氰基-4h-吡喃类化合物的机械球磨辅助合成方法

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