杂环亚基乙酰胺衍生物的晶体
阅读说明:本技术 杂环亚基乙酰胺衍生物的晶体 (Crystals of heterocyclylideneacetamide derivative ) 是由 佐藤勉 于 2018-05-30 设计创作,主要内容包括:本发明提供:具有优异的TRPV1拮抗作用的(E)?2?(7?三氟甲基色满?4?亚基)?N?((7R)?7?羟基?5,6,7,8?四氢萘?1?基)乙酰胺的I型晶体、含有该晶体的药物和药物组合物、以及该晶体的制备方法。本发明提供(E)?2?(7?三氟甲基色满?4?亚基)?N?((7R)?7?羟基?5,6,7,8?四氢萘?1?基)乙酰胺的I型晶体,该晶体的选自保存稳定性、光稳定性、热力学稳定性的至少一种特性优异,优选在工业上以良好的重现性、高收率和高纯度而得到,且作为药品原药的晶体有用。(The present invention provides: form I crystal of (E) -2- (7-trifluoromethyl chroman-4-ylidene) -N- ((7R) -7-hydroxy-5, 6,7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide having excellent TRPV1 antagonistic action, a medicament and pharmaceutical composition containing the crystal, and a method for producing the crystal. The present invention provides a crystal form I of (E) -2- (7-trifluoromethyl chroman-4-ylidene) -N- ((7R) -7-hydroxy-5, 6,7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide which is excellent in at least one property selected from the group consisting of storage stability, photostability and thermodynamic stability, is preferably obtained industrially with good reproducibility, high yield and high purity, and is useful as a crystal of a drug substance.)
技术领域
本发明涉及:具有优异的瞬时受体电位香草醛1(Transient Receptor PotentialVanilloid 1,以下记作“TRPV1”)拮抗作用、且作为疼痛等的预防和/或治疗药有用的杂环亚基乙酰胺衍生物之一的(E)-2-(7-三氟甲基色满(chroman,苯并二氢吡喃)-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺(以下,有时还记作化合物(1))的新晶型(結晶形)(I型晶体、II型晶体和III型晶体)、这些晶体的制备方法、以及含有该晶体的药物组合物。另外,还涉及含有该晶体的药物组合物的制备方法、以及该晶体在该药物组合物的制备中的应用。
背景技术
在关于产生疼痛(発痛)的机制的研究中,作为辣椒的主要辣味成分的辣椒素受体(TRPV1)于1997年被克隆(非专利文献1)。TRPV1是识别辣椒素的受体,多在与痛觉相关的初级感觉神经元或含有C纤维神经末梢的传入感觉纤维中表达,此后,多个TRP家族被克隆。
TRP家族结构类似,具有6次跨膜结构域,N末端侧和C末端侧存在于细胞内。TRPV1对辣椒素刺激、或者酸(pH6.0以下)、热(43℃以上)、或者高渗透压反应,使钙离子、钠离子等阳离子流入细胞内。因此,由于表达部位和辣椒素的作用,而设想到TRPV1对神经兴奋有较大的贡献。由已报道的多个信息进一步明确了TRPV1对生物体的贡献,特别是缺失了TRPV1的小鼠(TRPV1敲除小鼠)没有被确认到神经源性疼痛所引起的热敏感性亢进、在完全弗氏佐剂(Complete Freund’s Adjuvant,CFA)引起的炎症性疼痛模型中浮肿得到抑制(非专利文献2)、或者已报道的TRPV1激动剂所产生的脱敏作用在神经源性疼痛模型或炎症性疼痛模型中显示出镇痛效果等,由此暗示了TRPV1与疼痛相关(非专利文献3)。
有时被称作辣椒素受体的TRPV1作为用于治疗疼痛、特别是急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛和内脏痛等疼痛的靶而已知。TRPV1尤其是受到辣椒素等香草醛类、热、质子和高渗透压的刺激,在疼痛发生中发挥核心性的作用。而且,这对于许多其他的生理学和病理生理学过程也是非常重要的,例如,作为用于治疗偏头痛、抑郁症、神经变性疾病、认知障碍、焦虑(不安状态)、癫痫、咳嗽、腹泻、瘙痒症、眼痛、炎症、心血管系统障碍、进食障碍、给药依赖症、用药错误和尿失禁等疾病或障碍的适当的标靶,进行了许多研究。
在国际公开第2007/10383号小册子(专利文献1)的实施例71中公开了以固体形式得到了具有优异的TRPV1拮抗作用的化合物(1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第2007/10383号小册子;
非专利文献
非专利文献1:Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M Rosen TA, Levine JD,Julius D.: Nature, (389), 第816-824页, 1997年;
非专利文献2:Szabo A, Helyes Z, Sandor K, Bite A, Pinter E, Nemeth J,Banvolgyi A, Bolcskei K, Elekes K, Szolcsanyi J.: Journal of Pharmacology AndExperimental Therapeutics, (314), 第111-119页, 2005年;
非专利文献3:Rashid MH, Inoue M, Kondo S, Kawashima T, Bakoshi S, Ueda H:Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics,(304),第940-948页, 2003年。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于:提供具有优异的TRPV1拮抗作用、且作为疼痛等的治疗药和/或预防药等有用的化合物(1)的高纯度晶体,所述高纯度晶体适合作为药品原药、且具有选自保存稳定性、光稳定性、热力学稳定性的至少一种特性、尤其是优异的光稳定性。另外,还提供通过简便的方法能够以高收率、良好的重现性、在工业上供给该晶体的制备方法。同时,提供稳定性等优异的药物组合物。
更具体而言,例如,就具有热力学稳定性而言,可将药品制备过程中的晶体多晶型(多形)的转变(転移)防患于未然,保持原药或药品的品质。另外,例如,就具有保存稳定性而言,在化学/物理学上稳定、且无吸湿性,从而作为原药可长期保持其品质在标准内,容易加工成药品,可用于药品制剂。而且,例如就具有光稳定性而言,当将作为药品原药的晶体暴露于光照射下时,不会发生光分解,从而原药所具有的生物活性不会下降,因此对生物利用度没有影响,能够保持作为药品的制剂特性的稳定性,并且也可延长保存期限。
药物中使用的化合物的晶体,即使采用与以往可获取的相同方法,有时也会由于各种结晶化条件而难以获取相同的晶型,因此寻求通过简便的方法能够以高收率、良好的重现性、稳定地供给的工业上可应用的晶体的制备方法。
另外,通过提供如上所述的化合物(1)的晶体,使提供稳定性优异的药物组合物成为可能。
“多晶型”是指物质中存在两种以上的晶型(晶体结构)。另外,特定物质的不同晶型称为“多晶型体”。“多晶型”通常是由于空间构象发生变化、或者受到不同分子间或分子内相互作用(特别是氢键)的影响,而反映为各种多晶型体的晶格中的不同的原子排列。另一方面,作为物质整体的外形称作“形态”,其与内部结构无关,表示晶体的外部形状和存在面。晶体有时会依赖于各种条件(例如,生长速度、搅拌方法(速度、温度)和杂质的存在等)而显示出各种形态。
由于物质的各种“多晶型”可具有不同的晶格能,因此在固体状态下多晶型有时会显示出不同的物理性质(例如,形状、密度、熔点、颜色、稳定性、溶解性、溶解速度等)。上述物理性质有时还会对药物或药物组合物等中使用的特定的多晶型的稳定性、溶解性和生物利用度(体内吸收作用、药剂的作用等)、以及药品的保存期限、制剂特性和加工特性等产生影响。由于体内吸收速度根据多晶型而不同,因此与本来所具有的活性相比,可诱导较高或较低的生物活性。
由于药品的晶体多晶型存在多个多晶型,从而在制备过程或保存过程中还存在着多晶型位错(転位,转变)的可能性。另外,在某多晶型较其他多晶型显示出热力学稳定性的情况下,在制成制剂时其有时会较其他的多晶型更适合,因此确认热力学稳定性也成为课题之一。
用于解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究,结果成功进行了化合物(1)的结晶化,发现存在3种晶体形态(本说明书中记载的3种晶型在本说明书中以下称作I型晶体、II型晶体和III型晶体,另外,有时还将I型晶体称为型I、将II型晶体称为型II和将III型晶体称为型III)。
进一步发现:在化合物(1)的3种晶体形态中,I型晶体在热力学上稳定,而且在各种稳定性试验(长期保存试验、加速试验和光稳定性试验)中稳定,尤其是在光稳定性试验中显示出优异的稳定性,因此足以作为药品原料,根据上述见解,完成了本发明。
本发明的化合物(1)的I型晶体是具有TRPV1拮抗作用的化合物,通过拮抗TRPV1,对与TRPV1相关的疾病(例如疼痛等)具有改善作用。
含有本发明的化合物(1)的I型晶体作为有效成分的药物组合物被期待作为与TRPV1相关的疾病的预防药和/或治疗药。
发明效果
本发明的化合物(1)的I型晶体是具有TRPV1拮抗作用的化合物,毒性低,作为药品有用。
本发明的化合物(1)的I型晶体优选为在热力学上稳定,可将药品制备过程中的晶体多晶型的转变防患于未然,能够保持原药或药品的品质。
另外,就具有保存稳定性而言,优选为在化学/物理学上稳定,且无吸湿性,从而作为原药可长期保持其品质在标准内,容易加工成药品,可用于药品制剂。
而且,就具有优异的光稳定性而言,优选为不会发生光分解或化合物结构的异构化,且不会产生生物活性的降低,因此对生物利用度没有影响,能够保持作为药品的制剂特性的稳定性,并且也可延长保存期限。
本发明的化合物(1)的I型晶体的制备方法优选为简便的方法,且能够以高收率、高纯度、良好的重现性供给I型晶体,因此工业上可以应用。
本发明的化合物(1)的I型晶体的选自保存稳定性、光稳定性、热力学稳定性等的至少一种特性优异,因此能够提供稳定性等优异的药物组合物。
附图说明
[图1] 图1是(实施例1)的化合物(1)的I型晶体的粉末X射线衍射图(diffractionpattern)。
[图2] 图2是(实施例1)的化合物(1)的I型晶体的显微镜照片。
[图3] 图3是(实施例1)的化合物(1)的I型晶体的FT-IR光谱数据。
[图4] 图4是(实施例1)的化合物(1)的I型晶体的DSC热分析数据。
[图5] 图5是(实施例3)的化合物(1)的II型晶体的粉末X射线衍射图。
[图6] 图6是(实施例3)的化合物(1)的II型晶体的显微镜照片。
[图7] 图7是(实施例3)的化合物(1)的II型晶体的FT-IR光谱数据。
[图8] 图8是(实施例3)的化合物(1)的II型晶体的DSC热分析数据。
[图9] 图9是(实施例4)的化合物(1)的III型晶体的粉末X射线衍射图。
具体实施方式
本发明涉及(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺(化合物(1))的I型晶体、该晶体的制备方法和含有该晶体的药物组合物。另外,还涉及含有该晶体的药物组合物的制备方法、以及该晶体在该药物组合物的制备中的应用。
而且,本发明还涉及化合物(1)的II型晶体或III型晶体的制备方法。
本发明包括下述的方案[1]~[31]。
这里,在本说明书中,有时将方案[1]~[14]中任一项所述的晶体称作“本发明的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的晶体”、“化合物(1)的晶体”或“本发明的晶体”。
有时将方案[1]~[6]中任一项所述的晶体称作“本发明的I型晶体”。
有时将方案[7]~[11]中任一项所述的晶体称作“本发明的II型晶体”。
有时将方案[12]~[14]中任一项所述的晶体称作“本发明的III型晶体”。
[1] 本发明的方案1为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的I型晶体,其中,作为粉末X射线衍射的衍射角(2θ),至少在约7.9、约10.3、约15.8、约16.4、约17.2、约19.5、约19.9、约21.6、约23.9、约25.0和约26.7(°)处具有特征峰。
[1-1] 本发明的方案1-1为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的I型晶体,其中,作为粉末X射线衍射的衍射角(2θ),在约7.9、约8.9、约10.3、约12.0 、约15.8 、约16.4、约17.2、约17.6、约18.3、约19.5、约19.9、约20.8、约21.6、约23.9、约24.6、约25.0、约26.3、约26.7、约27.7、约28.6、约29.5、约31.4、约32.4、约33.2、约33.8和约34.8(°)处具有特征峰。
[2] 本发明的方案2为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的I型晶体,其特征在于:由图1所示的粉末X射线衍射图表征。
[3] 本发明的方案3为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的I型晶体,该晶体在粉末X射线衍射中具有表2或表3所示的衍射角(2θ)和相对强度(%)。
[4] 本发明的方案4为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的I型晶体、优选为上述方案[1]~[3]中任一方案所述的I型晶体,其特征在于:差示扫描量热测定(DSC测定)外推熔点起始温度为232℃。
[5] 本发明的方案5为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的I型晶体、优选为上述方案[1]~[4]中任一方案所述的I型晶体,其特征在于:由图3所示的FT-IR光谱图和/或表4所示的数据值(cm-1)表征。
[6] 本发明的方案6为上述方案[1]~[5]中任一方案所述的I型晶体,该晶体为针状晶体的形态。
[7] 本发明的方案7为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的II型晶体,其中,作为粉末X射线衍射的衍射角(2θ),在约10.5、约12.2、约12.7、约16.1、约17.1、约18.4、约19.1、约20.6、约22.4和约23.8(°)处具有特征峰。
[8] 本发明的方案8为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的II型晶体,其特征在于:由图5所示的粉末X射线衍射图表征。
[9] 本发明的方案9为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的II型晶体,该晶体在粉末X射线衍射中具有表5所示的衍射角(2θ)和相对强度(%)。
[10] 本发明的方案10为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的II型晶体、优选为上述方案[7]~[9]中任一方案所述的II型晶体,其特征在于:由图7所示的FT-IR光谱图和/或表6所示的数据值(cm-1)表征。
[11] 本发明的方案11为上述方案[7]~[10]中任一方案所述的II型晶体,该晶体为柱状晶体的形态。
[12] 本发明的方案12为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的III型晶体,其中,作为粉末X射线衍射的衍射角(2θ),在约6.9、约13.0、约16.6、约17.6、约19.9、约20.6、约21.3、约22.2、约24.0、约27.2和约27.8(°)处具有特征峰。
[13] 本发明的方案13为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的III型晶体,其特征在于:由图9所示的粉末X射线衍射图表征。
[14] 本发明的方案14为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的III型晶体,该晶体在粉末X射线衍射中具有表7所示的衍射角(2θ)和相对强度(%)。
[15] 本发明的方案15为上述方案[1]~[6]中任一方案所述的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的I型晶体的制备方法,其是上述方案[1]~[6]中任一方案所述的I型晶体的制备方法,包括以下步骤:使用选自醇类溶剂、或者醇类溶剂与丙酮的混合溶剂的溶剂,使(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺在加热下溶解,之后在加热搅拌下加入水,之后将该含有水的混合溶液在搅拌下放置冷却至室温,从而得到晶体。
[15-1] 上述方案[15]中的溶剂优选为醇类溶剂与丙酮的混合溶剂。
[15-2] 上述方案[15]或[15-1]中的醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或2-丙醇,更优选为甲醇或乙醇,进一步优选为乙醇。
[15-3] 上述方案[15]~[15-2]中任一方案所述的制备方法中的醇类溶剂与丙酮的混合溶剂的混合比可以在1:9~9:1(体积:体积、v/v)的范围内适当选择。更具体而言,可以列举乙醇:丙酮=1:1或3:7等。该混合溶剂与使用的水的量的比率为混合溶剂:水=3:1~2:1。使用的混合溶剂的一部分可以与使用的水混合后使用。例如,如果混合溶剂:水为20:10,则可以使用15份的混合溶剂进行加热溶解,将5份混合溶剂与10份水适当混合后使用。相对于要溶解的化合物的1g固体量,混合溶剂的使用量为10mL左右。
[15-4] 上述方案[15]~[15-3]中任一方案所述的制备方法中的水优选缓慢加入,而不是一次加入。对滴加速度没有特别限定。
[15-5] 在上述方案[15]中,放置冷却至室温的时间只要是溶剂的温度充分恢复至室温的时间即可,没有特别限定。
[16] 本发明的方案16为上述方案[7]~[11]中任一方案所述的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的II型晶体的制备方法,其是上述方案[7]~[11]中任一方案所述的II型晶体的制备方法,包括以下步骤:在室温下使(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺溶解于选自酯类溶剂、醇类溶剂、或者酯类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂的溶剂,之后进行减压浓缩,从而得到晶体。
[17] 本发明的方案17为上述方案[12]~[14]中任一方案所述的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的III型晶体的制备方法,其是上述方案[12]~[14]中任一方案所述的III型晶体的制备方法,该制备方法包括:在室温下将(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺溶解于极性溶剂,在搅拌下、在室温下加入极性溶剂与水的混合溶剂而得到晶体的步骤;或者在异丙醇中加热溶解、并放置冷却的步骤。
[18] 本发明的方案18为药物组合物,该药物组合物含有上述方案[1]~[14]中任一方案所述的晶体作为有效成分。
[18-1] 上述方案[18]中的晶体优选为上述方案[1]~[6]中任一方案所述的I型晶体。
[19] 本发明的方案19为药物组合物,该药物组合物为用于治疗选自急性疼痛、慢性疼痛、神经源性疼痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、腰痛、脊髄损伤后疼痛、下肢痛、灼痛、糖尿病性神经痛、浮肿、烧伤、挫伤、骨折引起的疼痛、术后疼痛、肩周炎、变形性关节病、关节炎、类风湿性关节炎痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、偏头痛、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛觉过敏、心绞痛或月经引起的疼痛、神经障碍、神经损伤、神经变性、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、呼吸道过敏、喘鸣、咳嗽、鼻炎、眼粘膜炎、神经性皮肤疾病、银屑病、湿疹的炎症性皮肤疾病、浮肿、过敏性疾病、胃十二指肠溃疡、溃疡性大肠炎、过敏性大肠、克罗恩病、尿失禁、急迫性尿失禁、膀胱过度活动症、膀胱炎、肾炎、胰腺炎、葡萄膜炎、内脏障碍、缺血、中风、失调症、肥胖、败血症和瘙痒症的至少一种疾病的药物,含有对治疗上述疾病有效的量的上述方案[1]~[14]中任一方案所述的晶体作为有效成分。
[19-1] 上述方案[19]中的晶体优选为上述方案[1]~[6]中任一方案所述的I型晶体。
本说明书中,除非另有说明,否则“治疗疾病”中的“治疗”是指使“疾病”的进展、或者一种或多种“疾病”恢复、缓解或抑制。
本说明书中,“预防”是指根据患者的状态预防“疾病”的发病或者与预防该“疾病”有关的任意症状的发病。还包括“疾病”的预防、以及在发病前减轻“疾病”或其任意症状的严重程度。
[20] 本发明的方案20为药物组合物,其是用于治疗本发明的方案19所述的至少一种疾病的药物组合物,含有对TRPV1拮抗有效的量的上述方案[1]~[14]中任一方案所述的晶体作为有效成分。
[20-1] 上述方案[20]中的晶体优选为上述方案[1]~[6]中任一方案所述的I型晶体。
[21] 本发明的方案21为选自本发明的方案19所述疾病的至少一种疾病的预防药和/或治疗药,含有上述方案[1]~[14]中任一方案所述的晶体作为有效成分。
[21-1] 在上述方案[21]中,优选含有上述方案[1]~[14]中任一方案所述的晶体作为有效成分的疼痛疾病的预防药和/或治疗药。
[21-2] 上述方案[21]和[21-1]中的晶体优选为上述方案[1]~[6]中任一方案所述的I型晶体。
[22] 本发明的方案22为含有上述方案[1]~[14]中任一方案所述的晶体作为有效成分的选自本发明的方案19所述疾病的至少一种疾病的治疗药。
[22-1] 在上述方案[22]中,优选含有上述方案[1]~[14]中任一方案所述的晶体作为有效成分的疼痛疾病的治疗药。
[22-2] 上述方案[22]和[22-1]中的晶体优选为上述方案[1]~[6]中任一方案所述的I型晶体。
[23] 本发明的方案23为与TRPV1相关的疾病的预防药和/或治疗药,其特征在于:含有上述方案[1]~[14]中任一方案所述的晶体作为有效成分。
[23-1] 上述方案[23]中的晶体优选为上述方案[1]~[6]中任一方案所述的I型晶体。
[24] 本发明的方案24为与TRPV1相关的疾病的治疗药,其特征在于:含有上述方案[1]~[14]中任一方案所述的晶体作为有效成分。
[24-1] 上述方案[24]中的晶体优选为上述方案[1]~[6]中任一方案所述的I型晶体。
[25] 本发明的方案25为药物组合物,该药物组合物含有作为TRPV1拮抗剂的上述方案[1]~[14]中任一方案所述的晶体作为有效成分。
[25-1] 上述方案[25]中的晶体优选为上述方案[1]~[6]中任一方案所述的I型晶体。
[26] 本发明的方案26为上述方案[1]~[14]中任一方案所述的晶体作为药物组合物的应用。
[26-1] 上述方案[26]中的晶体优选为上述方案[1]~[6]中任一方案所述的I型晶体。
[27] 本发明的方案27为上述方案[1]~[14]中任一方案所述的晶体在药物组合物的制备中的应用。
[27-1] 上述方案[27]中的晶体优选为上述方案[1]~[6]中任一方案所述的I型晶体。
[28] 本发明的方案28为上述方案[1]~[14]中任一方案所述的晶体作为TRPV1拮抗剂的应用。
[28-1] 上述方案[28]中的晶体优选为上述方案[1]~[6]中任一方案所述的I型晶体。
[29] 本发明的方案29为上述方案[1]~[14]中任一方案所述的晶体在TRPV1拮抗剂的制备中的应用。
[29-1] 上述方案[29]中的晶体优选为上述方案[1]~[6]中任一方案所述的I型晶体。
[30] 本发明的方案30为治疗选自本发明的方案19所述疾病的至少一种疾病的方法,该方法包括:对需要治疗上述疾病的对象给予对治疗上述疾病有效的量的上述方案[1]~[14]中任一方案所述的晶体。
[30-1] 上述方案[30]中的晶体优选为上述方案[1]~[6]中任一方案所述的I型晶体。
[31] 本发明的方案31为治疗选自本发明的方案19所述疾病的至少一种疾病的方法,该方法包括:对需要治疗上述疾病的对象给予对TRPV1拮抗有效的量的上述方案[1]~[14]中任一方案所述的晶体。
[31-1] 上述方案[31]中的晶体优选为上述方案[1]~[6]中任一方案所述的I型晶体。
本发明的方案[1]~[14]中任一方案所述的晶体的TRPV1拮抗作用可以通过适当选择的方法、例如后述的药理实验例1(人来源的TRPV1拮抗作用)进行测定。
本发明的方案[1]~[14]中任一方案所述的晶体在药理实验例1(人TRPV1拮抗作用)中具有优异的TRPV1拮抗活性。
以下,详细地说明本发明。
本发明中的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的晶体的所有晶型均不是水合物、即为无水物。
本发明中的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的晶体的所有晶型均可以是氘转化体。
在本说明书中,作为所得晶体的分析方法,通常是基于X射线衍射的晶体分析方法。而且,作为确定晶体方位的方法,还可以列举机械方法或光学方法(例如FT-拉曼光谱、固体NMR光谱)等。另外,晶体的热分析(差示扫描量热测定,Differential ScanningCalorimetry(DSC))、红外吸收光谱(IR)分析(KBr法、溶液法)等也可按照常规方法进行测定。
通过上述分析方法得到的光谱峰在其性质上必然会产生一定的测定误差。光谱峰的数值在该误差范围内的晶体也包括在本发明的晶体中。
例如,在粉末X射线衍射的衍射角(2θ)中,特定晶型的不同样品共有衍射角(2θ)的相同的主峰,但关于次峰,在粉末X射线衍射图中会产生差异。意指在粉末X射线衍射的衍射角(2θ)中“±0.2”或“±0.1”的误差是可接受的。通常,粉末X射线衍射中的衍射角(2θ)在±0.2°的范围内会产生误差。因此,在本发明中提及“(约)衍射角(2θ)X°”时,除了特别记载的情况以外,是指“衍射角(2θ)((X-0.2)~(X+0.2))°”。不仅粉末X射线衍射中的衍射角完全一致的晶体、就连衍射角在±0.2°的误差范围内一致的晶体也包括在本发明中。
在本说明书中的粉末X射线衍射的衍射角(2θ)中,“特征峰”是指例如在表2、表3、表5、表7所列举的值的衍射角(2θ)处显示出最大吸收的峰。另外,关于相对于粉末X射线衍射的各衍射角(2θ)的相对强度(%),各峰的X射线强度有时会根据晶体的大小和方向而变化,有时还看不到,因此可根据测定条件来改变。
在FT-IR光谱的红外吸收(cm-1)中,“±0.2”或“±0.1”的误差是指在DSC测定温度(℃)下“±1”的误差是可接受的。
本发明的I型晶体的特征在于:在升温速率10℃/分钟的条件下差示扫描量热测定(DSC测定)外推熔点起始温度为232℃。
本发明的II型晶体的特征在于:在DSC测定中,在170~200℃附近可确认到少许的吸热,在显微镜下确认晶型变化的情况,观察到向I型晶体转变,外推熔点起始温度为I型晶体熔点附近的温度。
本发明的III型晶体的特征在于:若在温度可变的条件下进行粉末X射线衍射,则在升温中在170℃附近会观察到向I型晶体转变。
本发明的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的I型晶体可通过转变包含多个晶体形态的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的晶体(例如II型晶体和/或III型晶体)来制备。例如,通过将晶体在170℃以上的温度下加热,可使II型或III型的晶体转变成I型晶体。
在本说明书中,晶体转变是指当超过某温度或压力时晶体结构发生变化的现象。
作为“晶体转变法”,可以列举自身已知的方法,例如可以列举:来自溶液的结晶化(例如浓缩法、缓冷法、反应法(扩散法、电解法)、水热培育法、熔剂法等)、来自蒸气的结晶化(例如气化法(封管法、气流法)、气相反应法、化学输送法)、来自熔融体的结晶化(例如正常凝固法(提拉法、温度梯度法、布里奇曼(Bridgman)法)、区熔法(区域均化法、浮区法)、特殊生长法(VLS法、液相外延法))、蒸散法(将晶体溶解于溶剂,过滤后在大气条件下使溶剂蒸发的方法)、浆液法(向溶剂中添加晶体使过剩的固体残留而形成悬浮液,在大气温度或者加热或者冷却下搅拌后过滤收集固体的方法)、减压干燥、研磨、粉碎、加压等。
在本发明的I型晶体的制备方法(上述方案[15])中,为了获取I型晶体而使用的溶剂中的醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或2-丙醇,更优选为甲醇或乙醇,进一步优选为乙醇。
在本发明的I型晶体的制备方法(上述方案[15])中,作为为了获取I型晶体而使用的溶剂,优选为醇类溶剂与丙酮的混合溶剂。可以列举:甲醇或乙醇等醇类溶剂、或者醇类溶剂与丙酮的混合溶剂。从溶解性或回收率方面考虑,优选为乙醇与丙酮的混合溶剂。
本发明的I型晶体的制备方法(上述方案[15])中的醇类溶剂与丙酮的混合溶剂的混合比可以在1:9~9:1(体积:体积、v/v)的范围适当选择。更具体而言,可以列举乙醇:丙酮=1:1或3:7等。该混合溶剂与使用的水量的比率为混合溶剂:水=3:1~2:1。使用的混合溶剂的一部分可以和使用的水混合后使用。例如,如果混合溶剂:水为20:10,则可以使用15份的混合溶剂进行加热溶解,将5份的混合溶剂与10份的水适当混合后使用。相对于要溶解的化合物的1g固体量,混合溶剂的使用量为10mL左右。
本发明的I型晶体的制备方法(上述方案[15])中的水优选缓慢加入,而不是一次加入。对滴加速度没有特别限定。
在本发明的I型晶体的制备方法(上述方案[15])中,放置冷却至室温的时间只要是溶剂的温度充分恢复至室温的时间即可,没有特别限定。
在本发明的I型晶体的制备方法(上述方案[15])中,上述的由为了获取I型晶体而使用的溶剂或混合溶剂、溶剂或混合溶剂与水的混合比、混合溶剂的使用量、水的添加、以及放置冷却至室温的时间构成的条件可以适当组合设定。
在本发明的II型晶体的制备方法(上述方案[16])中,作为为了获取II型晶体而使用的溶剂,可以列举:酯类溶剂、醇类溶剂、或者酯类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂。
本发明的II型晶体的制备方法(上述方案[16])中的溶剂,作为酯类溶剂优选乙酸乙酯,作为醇类溶剂优选甲醇,更优选为乙酸乙酯与甲醇的混合溶剂。
本发明的II型晶体的制备方法(上述方案[16])中使用的混合溶剂即乙酸乙酯和甲醇,例如在室温下使用乙酸乙酯:甲醇=9:1(体积:体积、v/v)的混合溶剂使固体悬浮,加入甲醇直至固体溶解。最终的乙酸乙酯:甲醇的混合比为乙酸乙酯:甲醇=3:1~4:1,优选为3.6:1。相对于要溶解的化合物的1g固体量,乙酸乙酯与甲醇的混合溶剂的使用量为40~50mL左右。
在本发明的II型晶体的制备方法(上述方案[16])中,上述的由为了获取II型晶体而使用的溶剂或混合溶剂、混合溶剂的混合比、以及混合溶剂的使用量构成的条件可以适当组合设定。
作为本发明的III型晶体的制备方法(上述方案[17])中的极性溶剂,优选二甲基亚砜。极性溶剂和极性溶剂与水的混合溶剂的使用比率优选为极性溶剂:极性溶剂与水的混合溶剂=1:2。作为极性溶剂与水的混合溶剂,优选二甲基亚砜与水的混合溶剂,二甲基亚砜和水的混合比(体积:体积、v/v)优选为二甲基亚砜:水=1:1~1:2,更优选为1:2。二甲基亚砜和水的添加量采用溶解固体的二甲基亚砜的容量的1~2倍、优选1.5倍的容量。相对于要溶解的化合物的1g固体量,最初溶解的二甲基亚砜的使用量为10mL左右。
在本发明的III型晶体的制备方法(上述方案[17])中,上述的由为了获取III型晶体而使用的极性溶剂、极性溶剂与水的混合比、极性溶剂与水的添加量、以及最初溶解的极性溶剂的使用量构成的条件可以适当组合设定。
在本发明的晶体的制备方法中,结晶化在约-30℃~80℃的温度下实施,I型晶体优选在从室温(1~30℃)加热至60~70℃的温度进行结晶化的化合物完全溶解的温度下溶解后实施,而II型晶体和III型晶体在室温(1℃~30℃)下实施。
在本发明中,I型晶体通过在某种条件下进行结晶化,以图2那样的针状形态(针状晶体)而得到。
在本发明中,II型晶体通过在某种条件下进行结晶化,以图6那样的柱状形态(柱状晶体)而得到。
然而,还可理解为上述形态在某种状况下能够形成另外的晶体惯态(晶体习性),因此理解为这样的另外的晶体惯态全部包括在本发明范围内。
本说明书中,除非另有说明,否则“针状”是指针状的棱柱体。该形状也称为“针丝状”。
本说明书中,除非另有说明,否则“柱状”是指沿一个方向平行生长的细长的角柱状晶体。
本发明中的I型晶体、II型晶体或III型的化学纯度为约95%~100%,优选约97%~100%,进一步优选为约99%~100%。
在本发明中,特别是I型晶体在选自长期保存试验、加速试验等稳定性试验和光稳定性试验的至少一种试验中具有良好的结果,另外优选还不存在吸湿性的问题,因此是可用作药品的晶体。
在本发明中,特别是I型晶体为热力学稳定性优异的晶体,因此操作容易,可将药品制备过程中的晶体多晶型的转变防患于未然,能够保持原药或药品的品质,能够以良好的重现性制备固体的药物组合物(药物制剂),能够成为有用的晶体。
在本发明中,特别是I型晶体的化学和物理稳定性非常高,可用于具有TRPV1拮抗作用的疼痛等的治疗药和/或预防药。
在本说明书中,“疼痛”是多种外伤和疾病状态的特征。在机体组织发生由疾病或外伤介导的实质性损伤的情况下,伤害感受器活化的特征发生变化,这会导致损伤部位和邻近的正常组织中的过敏性。作为具体的疼痛,可以列举:骨关节炎疼痛、关节痛、神经源性疼痛、术后疼痛、腰痛和糖尿病性神经障碍、术中疼痛、癌性疼痛、化学疗法诱导疼痛、头痛(包括丛集性头痛、紧张性头痛、偏头痛疼痛)、三叉神经疼痛、带状疱疹疼痛、带状疱疹后神经痛、腕管综合征、炎症性疼痛、来自类风湿性关节炎的疼痛、结肠炎、间质性膀胱炎的疼痛、内脏痛、来自肾结石的疼痛、来自胆结石的疼痛、咽喉痛、纤维肌痛、慢性疼痛综合征、丘脑疼痛综合征、来自中风的疼痛、幻肢痛、晒伤、神经根障碍、复合局部疼痛综合征、HIV感觉性神经障碍、中枢神经障碍疼痛综合征、多发性硬化症疼痛、帕金森病疼痛、脊髄损伤疼痛、生理痛、牙痛、来自骨转移的疼痛、来自子宫内膜症的疼痛、来自子宫肌瘤的疼痛、伤害感受性疼痛、痛觉过敏和颞下颌骨关节痛等,但并不限于这些。
[(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺(化合物(1))的制备方法]
化合物(1)可以按照国际公开第2007/010383号小册子的(实施例71、实施例72)中记载的方法,将国际公开第2007/010383号小册子的实施例70中得到的灰色固体化合物((E)-2-(7-三氟甲基-色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺(化合物A))进行光学拆分来制备。该光学拆分例如可以使用光学拆分柱由本领域技术人员通过常规方法进行适当分离,分离条件也可适当设定。
更具体而言,可以通过采用制备色谱法(柱(株) Daicel化学工业制造 CHIRALPAKAD-H、溶剂EtOH:Et2NH=100:0.1)对160mg化合物A进行光学拆分,以第一馏分(69mg、白色固体、99.9%ee、保留时间为9.9分钟:化合物A-1)和第二馏分(71mg、白色固体、99.3%ee、保留时间为17.3分钟:化合物A-2)的形式得到标记化合物的各对映异构体。
通过光学拆分柱分离的第一馏分即化合物A-1为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺(化合物(1)),第2馏分即化合物A-2为(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺。
化合物(1)的结构式如下所示。
[化学式1]
[与本发明的晶体或其药物组合物的并用药]
本发明的晶体或其药物组合物还可以通过医疗现场(医療現場,医学领域)实行的普通方法与其他药物或药剂并用。例如,作为镇痛药,可以列举:以***为代表的阿片类激动剂、或者加巴喷丁、以及普瑞巴林、度洛西汀、或者阿米替林等抗抑郁药;卡马西平、苯妥英等抗癫痫药;美西律等抗心律失常药等转用于神经源性疼痛、并配方得到的药物或以双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、萘普生为代表的NSAIDs、以塞来昔布为代表的COX-2抑制剂等抗炎药。优选为***、加巴喷丁或普瑞巴林、双氯芬酸、塞来昔布。
本发明的晶体或其药物组合物不仅可与其他药物并用而使用,还可与其他治疗方法组合来进行治疗。具体而言,可以列举:针灸治疗、激光治疗、神经阻滞等。
在疼痛以外的与TRPV1相关的疾病中,本发明的晶体或其药物组合物可与各领域中使用的药物并用。例如在慢性类风湿性关节炎等中可与通常使用的NSAIDs、DMARDs或抗TNFα抗体、可溶性TNFα受体、类固醇、免疫抑制剂等并用。另外,在COPD或过敏性疾病中可与β2受体激动剂或类固醇等普通的治疗药并用。另外,在膀胱过度活动症或尿失禁中可进一步与抗胆碱药并用。
对于上述疾病,通过与现有药物并用,可以减少现有药物的给药量,可以减轻现有药物的副作用。当然,使用了该药物的并用方法并不限于上述疾病,并且,并用的药物也不限于上述例示的化合物。
在将本发明的晶体与并用的药物组合使用的情况下,可以是分开的制剂,也可以是合剂。另外,在分开的制剂中,两者既可以同时服用,也可以错开时间进行给药。
[本发明的晶体的药物组合物]
本发明的晶体的药物组合物含有本发明的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的晶体,与药学上可接受的添加剂组合来制作。
更详细而言,可以将赋形剂(例如,乳糖、蔗糖、甘露糖醇、结晶纤维素、硅酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉)、粘合剂(例如,纤维素类(羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC))、结晶纤维素、糖类(乳糖、甘露糖醇、蔗糖、山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇)、淀粉类(玉米淀粉、马铃薯淀粉)、α化淀粉、糊精、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇、聚乙烯醇(PVA))、润滑剂(例如,硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、羧甲基纤维素)、崩解剂(例如,淀粉类(玉米淀粉、马铃薯淀粉)、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮)、包衣剂(例如,纤维素类(羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物LD)、增塑剂(例如,枸橼酸三乙酯、聚乙二醇)、遮蔽剂(例如,氧化钛)、着色剂、香味剂、防腐剂(例如,苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯)、等渗剂(例如,甘油、氯化钠、氯化钙、甘露糖醇、葡萄糖)、pH调节剂(例如,氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、盐酸、硫酸、磷酸缓冲液等缓冲液)、稳定化剂(例如,糖、糖醇、黄原胶)、分散剂、抗氧化剂(例如,抗坏血酸、丁基羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、dl-α-生育酚)、缓冲剂、保存剂(例如,尼泊金酯类、苄醇、苯扎氯铵)、芳香剂(例如,香兰素、l-薄荷醇、玫瑰油)、助溶剂(例如,聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯80、聚乙二醇、磷脂胆固醇、三乙醇胺)、吸收促进剂(例如,乙醇酸钠、依地酸钠、癸酸钠、酰基肉碱类、柠檬烯)、凝胶化剂、悬浮化剂、或者乳化剂、通常使用的适当的添加剂或溶剂类与本发明的晶体适当组合制成各种剂型。
各种剂型可以列举:片剂(錠剂)、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、气雾剂、吸入剂、软膏剂、贴剂、栓剂、注射剂、锭剂(トローチ剂,含片)、溶液剂、酒精剂、悬浮剂、提取剂、酏剂等。另外,可通过口服、皮下给药、肌肉内给药、鼻腔内给药、经皮给药、静脉内给药、动脉内给药、神经周围给药、硬膜外给药、硬膜下腔内给药、脑室内给药、直肠内给药、吸入等对患者进行给药。
本发明的晶体的给药量通常为成人每天0.005mg~3.0g,优选0.05mg~2.5g,更优选为0.1mg~1.5g,可以根据症状或给药路径而适当增减。
还可以将总量1次或者分成2-6次进行口服或胃肠外给药、或者进行点滴静注等连续给药。
[药理实验例]
以下,列举实验例以具体地说明本发明,但本发明并不受这些实验例的任何限定。
以下的药理实施例1提供对本发明晶体的有效性进行试验的方法。
[药理实验例1:人TRPV1转化CHO细胞株中的辣椒素诱发性Ca流入的测定]
(1) 人TRPV1转化CHO细胞株的建立
由人脑克隆了人香草醛受体1(hTRPV1)cDNA。将所克隆的hTRPV1 cDNA***pCAGGS载体中,将其对CHO-K1细胞株进行基因导入,进行转化。使用辣椒素刺激通过有限稀释得到的克隆,以Ca浓度增加为指标,选择高响应的克隆。将所选择的克隆用于实验。
(2) 使用FDSS-6000的Ca流入的测定
将人TRPV1转化CHO细胞以4万细胞/孔的密度接种在96孔板(黑壁、透明底/Greiner公司制造)上。在37℃、5% CO2的条件下培养一夜后,在各孔中添加与培养基等量的添加了2.5mmol/L丙磺舒的FLIPR钙3测定试剂盒(Molecular Devices公司制造)的负载溶液,将细胞在37℃下培养60分钟。在辣椒素(1nmol/L-1μmol/L)刺激后,使用FDSS-6000(λex:480nm,λem:540nm,浜松Photonics)测定细胞内Ca浓度的变化达3分钟。在本发明的晶体处置组和介质组中分别算出细胞内Ca浓度增加率的积分值,制作了辣椒素的浓度反应曲线。算出使介质组处置时的辣椒素的浓度反应曲线向右移动2倍的本发明晶体的浓度(A2值),以该值为指标,确认了试验化合物的阻碍效果。
受试化合物即(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的TRPV1拮抗活性作为A2值见表1。
[表1]
以上结果显示出:本发明的晶体具有优异的TRPV1拮抗作用。
因此,本发明的晶体作为优异的TRPV1拮抗剂,被期待用于选自急性疼痛、慢性疼痛、神经源性疼痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、腰痛、脊髄损伤后疼痛、下肢痛、灼痛、糖尿病性神经痛、浮肿、烧伤、挫伤、骨折引起的疼痛、术后疼痛、肩周炎、变形性关节病、关节炎、类风湿性关节炎痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、偏头痛、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛觉过敏、心绞痛或月经引起的疼痛、神经障碍、神经损伤、神经变性、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、呼吸道过敏、喘鸣、咳嗽、鼻炎、眼粘膜炎、神经性皮肤疾病、银屑病、湿疹的炎症性皮肤疾病、浮肿、过敏性疾病、胃十二指肠溃疡、溃疡性大肠炎、过敏性大肠、克罗恩病、尿失禁、急迫性尿失禁、膀胱过度活动症、膀胱炎、肾炎、胰腺炎、葡萄膜炎、内脏障碍、缺血、中风、失调症、肥胖、败血症和瘙痒症的至少一种疾病的预防和/或治疗药。
需要说明的是,本说明书中记载的所有文献和出版物无论其目的如何,均通过参照而将其整体并入本说明书中。另外,本说明书包含成为本申请的优先权主张的基础的特愿2017-108017号(2017年5月31日申请、日本)和美国临时申请62/512,775(2017年5月31日申请、美国)的权利要求书、说明书和附图的公开内容。
实施例
接下来,列举实施例、试验例以进一步详细地说明本发明,但这些例子仅仅是实施而已,并不限定本发明,另外,也可以在不脱离本发明范围的范围内进行变化。
实施例中的“室温”通常表示1℃~30℃的温度(日本药典规定)。
在实施例的结晶化中,市售的溶剂无需纯化即可使用。
粉末X射线衍射分析使用D8 Discover with GADDS CS(Bruker公司制造),通过Bragg-Brentano法(X射线源:40kV、40mA,波长:1.5418Å(埃)(CuKalpha),相机长度:250mm,温度:室温,Phi Position:0度,曝光时间:2分钟,θ1:7度,θ2:7度)进行测定。
差示扫描量热分析(DSC)使用差示扫描量热计DSC6220(SII公司制造),以10℃/分钟的升温速度测定50℃~300℃的范围。FT-IR使用FT‐720(HORIBA公司制造),通过KBr法进行测定。显微镜照片使用MTFP82HT(Mettler-Toledo公司制造)进行测定。
化学纯度测定使用柱:Develosoil ODS-HG-5(尺寸4.6×150mm)。流动相使用乙腈:水=1:1来实施。
(参考例) (E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的制备
采用制备色谱法(柱:(株) Daicel化学工业制造 CHIRALPAK AD-H、10cmID×25cm、溶剂为甲醇:乙腈=9:1、流速为189mL/分钟、柱温为40℃、样品浓度为7g/L(EtOH))对国际公开第2007/010383号小册子中记载的实施例70的(E)-2-(7-三氟甲基-色满-4-亚基)-N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺(化合物A)进行光学拆分,从而得到化合物(1)。
(实施例1)
(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的I型晶体
将165.2g化合物(1)在60~70℃的温度下加热溶解于1.6L丙酮/乙醇(99.5%)(1/1)中。在搅拌下加入600mL水后,在搅拌下放置冷却至室温。过滤析出的晶体,用乙醇/水(1/1)、水依次清洗晶体。将所得晶体在减压下干燥,得到了146.7g作为I型晶体的白色晶体。
I型晶体的粉末X射线衍射的测定结果见图1,I型晶体的峰见表2、而且特征峰见表3。另外,该I型晶体的显微镜照片见图2。另外,该I型晶体的FT-IR光谱数据见图3、表4。另外,该I型晶体的DSC热分析数据见图4。在DSC的热分析数据中,从室温到熔点不具有显著的温度依赖性的吸热/发热峰。
[表2]
[表3]
[表4]
(实施例2)
在60℃下将200mg化合物(1)加热溶解于15mL丙酮/乙醇(99.5%) (7/3)中,边加热边加入14mL水(20分钟)。之后,放置冷却至室温。过滤析出的晶体,用乙醇/水(1/1)、水依次清洗晶体。将所得晶体在减压下干燥,得到了188mg作为I型晶体的白色晶体。
在进行粉末X射线衍射的测定时,观察到了表3所示的I型晶体的特征峰。
(实施例3)
(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的II型晶体
将40.0g化合物(1)溶解于乙酸乙酯/甲醇(1440mL/400mL)中,减压浓缩。加入乙酸乙酯,过滤悬浮溶液,之后在减压下干燥,得到了33.6g作为II型晶体的白色晶体。
II型晶体的粉末X射线衍射的测定结果见图5,II型晶体的特征峰见表5。另外,该晶体的显微镜照片见图6。另外,该晶体的FT-IR光谱数据见图7和表6。另外,该晶体的DSC热分析数据见图8。
在DSC热分析中,在170~200℃附近可以确认到若干的吸热,在显微镜下确认到了晶型变化的情况。
[表5]
[表6]
(实施例4)
(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的III型晶体
将1.5g化合物(1)溶解于15mL二甲基亚砜中。将22.5mL二甲基亚砜/水(1/2)在搅拌下、在室温下分3次加入,搅拌30分钟。过滤已生成的晶体,所得晶体用乙醇/水(1/4)(3mL、2次)、水(3mL、2次)、乙醇(3mL)清洗。将晶体在40℃下减压干燥2小时,得到了1.41g作为III型晶体的白色晶体。
III型晶体的粉末X射线衍射的测定结果见图9,III型晶体的特征峰见表7。
[表7]
(试验例1) 晶型混合物的溶剂悬浮试验
将通过结晶化得到的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的各晶型(I型晶体、II型晶体)以相同重量混合,调制晶型混合物,将晶型混合物与各种溶剂(乙腈、乙醇或2-丙醇)混合,在25℃下悬浮5天(形成浆液),进行搅拌。过滤收集晶体,在确认粉末X射线衍射图时,全部为I型晶体。
由该结果可知:本发明的I型晶体在25℃的条件下的悬浮状态下,在热力学上稳定。因此,通过将本发明的I型晶体用于药品,可将药品制备过程中的转变防患于未然,能够保持原药或药品的品质。
(试验例2) 保存稳定性试验
将通过结晶化得到的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的约30mg I型和II型晶体装入玻璃瓶中,在各条件下保存。保存期间结束后,取出样品,利用高效液相色谱法进行化学纯度的测定、以及利用粉末X射线进行晶型的确认。结果见表8。
[表8]
(试验例3) 长期保存稳定性试验
将通过结晶化得到的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的400mg I型晶体装入双重LDPE(低密度聚乙烯)袋中,之后放入纤维制圆筒中,在表9记载的各条件下保存。保存期间结束后,取出样品,利用高效液相色谱法进行化学纯度的测定、以及利用粉末X射线进行晶型的确认。结果见表9。
[表9]
(试验例2)和(试验例3)的结果显示出:本发明的I型晶体在该试验期间在化学/物理学上稳定。另外,在该期间I型晶体没有确认到吸湿。
因此,作为原药可长期保持其品质在标准内,在该期间容易加工成药品,可在药品制剂中使用。
(试验例4) 光稳定性试验
将通过结晶化得到的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺的各约2g的I型晶体和II型晶体装入玻璃制的盘状容器内,交付给依照ICH Q1B(新原药和新制剂的光稳定性试验指南)的光稳定性试验(光稳定性试验的样品在发射可见光和UV-A光的另外的灯下保存,在约25℃下使总暴露分别达到120万勒克斯小时和200瓦特小时/m2以上。将10天的试验记作1 ICH)。试验结束后,取出样品,利用高效液相色谱法进行化学纯度的测定、以及利用粉末X射线进行晶型的确认。结果见表10。
[表10]
由上述结果可知:本发明的II型晶体对光不稳定,I型晶体的化学和物理稳定性非常高。因此,I型晶体作为原药在药品制备时容易操作,适合于药物原药或药物制剂。另外,由于没有发生光分解或化合物结构的异构化,不会产生生物活性的降低,因此对生物利用度没有影响,能够保持作为药品的制剂特性的稳定性,并且也可延长保存期限。
本发明的化合物(1)具有色满-4-亚基结构,担心通过光照射会使该结构位错(転位,转变)成2H-苯并吡喃结构。还担心由该现象引起的生物活性降低。
[制剂例]
以下,列举本发明的药物组合物的例子。
制剂例1 片剂
实施例1的I型晶体
100g
乳糖
137g
结晶纤维素
30g
羟丙基纤维素
15g
羧甲基淀粉钠
15g
硬脂酸镁
3g
称量上述成分后均匀混合。将该混合物压片,制成重量为150mg的片剂。
制剂例2 胶囊剂
实施例1的I型晶体
50g
乳糖
435g
硬脂酸镁
15g
称量上述成分后均匀混合。使用胶囊封入器将每300mg重量的混合物填充至适当的硬胶囊中,制成胶囊剂。
制剂例3 胶囊剂
实施例1的I型晶体
100g
乳糖
63g
玉米淀粉
25g
羟丙基纤维素
10g
滑石
2g
称量上述成分后,将实施例1的I型晶体、乳糖、玉米淀粉均匀混合,加入羟丙基纤维素的水溶液,通过湿式制粒法制备颗粒。在该颗粒中均匀混合滑石,将每200mg的重量填充在适当的硬胶囊中,制成胶囊剂。
制剂例4 散剂
实施例1的I型晶体
200g
乳糖
790g
硬脂酸镁
10g
分别称量上述成分后均匀混合,制成20%的散剂。
产业实用性
由于本发明的晶体显示出优异的TRPV1拮抗作用,因此可以提供疼痛等疾病的临床上有用的预防药和/或治疗药。
另外,本发明晶体的选自保存稳定性、光稳定性、热力学稳定性的至少一种特性优异,优选在工业上以良好的重现性、高收率和高纯度而得到,可用作药品原药的晶体。另外,优选本发明的晶体的制备方法能够简便地以高收率、良好的重现性、在工业上供给该晶体,另外,从对产品制备稳定的供给方面考虑也有用。另外,通过提供如上所述的化合物(1)的晶体,使得提供稳定性优异的药物组合物成为可能,因此有用。
以上,详细地说明了本发明的几个具体方案,本领域技术人员可以在实质上不脱离本发明的教导和优点的范围内对所示的特定方案进行各种修改和变更。因此,这样的修改和变更也全部包括在权利要求书所要求的本发明的精神和范围内。
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