阅读说明：本技术 一种超声控释刻槽可降解微球载药支架及其制备方法 (Ultrasonic controlled-release grooved degradable microsphere drug-loaded stent and preparation method thereof ) 是由 张海军 葛均波 侯文博 于 2019-09-21 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种超声控释刻槽可降解微球载药支架及其制备方法,属于医用载药血管支架领域,目前载药血管支架存在着药物人体利用度低,药物释放过程不可控的问题。本发明支架外表面有药物涂层,外表面凹槽的设计,增加了支架搭载药物的能力。涂层包括可降解载药微球和亲水性粘合剂,微球载药和凹槽可减少球扩支架压缩、扩张及输送过程中血液冲刷造成的药物损失,降低自膨支架压缩、释放时药物层的磨损。支架到达病变部位后,体外超声干预,载药微球破裂释放药物,未破裂微球自身降解缓慢释放药物。本发明提高了支架载药量,降低了支架加工及手术操作时药物损失,延长药物的释放时间,对释放速率进行控制,提高了支架产品安全性和有效性。(The invention discloses an ultrasonic controlled-release grooved degradable microsphere drug-loaded stent and a preparation method thereof, belonging to the field of medical drug-loaded vascular stents. The outer surface of the stent is provided with the drug coating, and the design of the groove on the outer surface increases the drug carrying capacity of the stent. The coating comprises degradable drug-loaded microspheres and a hydrophilic adhesive, drug loss caused by blood scouring in the compression, expansion and delivery processes of the self-expanding stent can be reduced by loading drugs on the microspheres and the grooves, and abrasion of a drug layer is reduced when the self-expanding stent is compressed and released. After the stent reaches a lesion part, in vitro ultrasonic intervention is carried out, the medicine-carrying microspheres are broken to release the medicine, and the unbroken microspheres degrade to release the medicine slowly. The invention improves the drug-loading rate of the stent, reduces the drug loss in stent processing and operation, prolongs the release time of the drug, controls the release rate and improves the safety and the effectiveness of stent products.)

一种超声控释刻槽可降解微球载药支架及其制备方法

技术领域

本发明属于医疗器械领域中的医用载药血管支架领域，特别涉及一种超声控释刻槽可降解微球载药支架及其制备方法。

背景技术

药物洗脱支架，通过包被于支架表面的聚合物携带药物，当支架植入血管病变部位后，药物自聚合物涂层中通过洗脱方式释放至心血管壁而发挥药理作用，如抑制细胞有丝***，防止血管再狭窄。2000年，第一代药物洗脱支架Cypher首次在临床上成功应用。十几年来，经过科学家们不懈的努力，药物洗脱支架经历了几代的发展，治疗效果越趋完善，然而现阶段载药支架仍然面临着以下问题：（1）支架所载药物的生物利用度低（2）球扩支架压缩、扩张及输送过程中血液冲刷造成的药物损失，自膨支架压缩、释放过程中药物层的磨损。（3）药物释放过程不可控（4）支架的植入后再狭窄及血栓事件的发生。

专利CN200410096617介绍了一种开有非穿透性槽或盲孔的血管支架，可以在支架上面打孔，增加了载药面积，部分避免了支架压缩，撑开及植入过程中血路冲刷造成的药物损失。

专利CN200780050848介绍了一种不对称药物控释涂层冠脉内支架，药物支架涂层为多层，药物浓度由外到内依次增加。

专利CN201010200449介绍了一种具有药物温敏控释作用的支架，可以利用温度调节支架内药物的释放速率。

专利CN201010222964介绍了一种人体管腔载药支架及其制备方法，支架外周表面均匀分布若干孔洞，搭载药物实现了药物的靶向释放，增加了药物的控释能力及有效利用率。

专利CN201110162705介绍了一种生物可吸收聚合物支架基体及其制备方法和应用， 以可吸收聚合物为支架主体材料的刻槽支架，支架外径更小，可以在血管内更好的传输，更容易通过狭隘病变区域。

专利CN201110235823公开了一种超声智能控释的载药支架，可以超声技术对支架的药物释放速率及释放时间进行控制。

专利CN201110386167公开了一种嵌入式分级释药三维支架及其制备方法，专利通过孔隙率低的支架外层形胚包裹孔隙率高的支架内层形胚，形成嵌入式双层结构支架，支架内外层载药种类不同，可利用支架的降解速率调控药物释放速率。

专利CN201510825145公开了一种抗血栓血管支架及其制备方法和应用，支架表面涂覆不降解氧化铝水凝胶涂层，搭载抗血栓药物，药物的富集阻止血栓的形成，避免了由于基质降解而引发的血管再狭窄甚至再梗阻的问题。

专利CN201610285689介绍了一种支架及药物输送装置，可以实现支架的再回收。

专利CN201810959780介绍了一种改善血液流通的载药支架，在支架的侧壁开有通孔，血液流经支架表面可以通过通孔，降低了剪切力，改善了支架附近血流状况。

然而这些专利，并没有能够全面解决上述提到的问题。本发明利用刻槽装载可降解载药微球及超声响应控释释放的方式为提高支架药物的人体利用度,降低球扩支架压缩、扩张及输送过程中血液冲刷造成的药物损失，降低自膨支架压缩、释放过程中药物层的磨损，调控药物释放，减少支架植入后再狭窄及血栓事件的发生提供了一种解决方案。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种超声控释刻槽可降解微球载药支架及其制备方法，超声控释刻槽可降解微球载药支架包括内外表面光滑且刻有凹槽的支架主体及超声响应支架涂层。支架涂层由超声响应微球及亲水性粘合剂构成，可降解超声响应微球可对特定频率，脉冲，周期的超声进行相应，达到迅速释放，缓慢释放或选择性释放的目的。

其中支架的原材料包括锌合金，不锈钢，镍钛合金，钴铬合金。亲水性粘合剂包括PEG、碘普罗胺、尿素、虫胶。

凹槽的形状包括长条形，方形，环形，波纹状，圆孔形，三角形，星形中的一种或几种。

凹槽的宽度0.020mm-0.20mm，进一步优化，0.03mm-0.10mm。

凹槽的深度0.003mm-0.10mm，进一步优化，0.005mm-0.08mm。

凹槽的长度0.020mm-2.5mm, 进一步优化，0.1mm-1.5mm。

凹槽的排列方式为单行排列，两行平形排列，多行阵列排列中的一种。

载药微球的药物包含防止血栓性药物：阿司匹林、氯吡格雷、肝素、尿激酶，防止炎症反应的药物：山奈酚、氨来呫诺，防止平滑肌增生的药物：糖皮质激素、倍他米松、去甲米松、强的松龙、紫杉醇、雷帕霉素，促进内皮细胞增殖的药物：ECGF、ECGs、bFGF、VEGF等生长因子，微球的材料包括PLA、PLGA、PCL。

支架涂层中药物与载药聚合物的质量比1：100 -1：30，进一步优化，1：10 - 3：10，微球的粒径0.1um-10um，进一步优化，3um-8um，微球对超声进行响应，可被特定频率，强度，方式的超声诱导下，达到爆释，缓释，选择性释放的目的。

所载各种药物被包裹于微球中，载药微球通过亲水性粘合剂固定于刻槽支架的外表面及凹槽内部，微球具有超声响应特性，在一定强度、频率、时间、脉冲的超声诱导下，微球破裂，药物释放，可根据病人的不同情况，诱导微球进行爆释，缓释或者不同粒径的微球不同时间段破裂释放，进行针对性的治疗。

支架的外表面凹槽不仅提高了支架载药量，更减少了血液冲刷时药物的损失。提高了药物传送的效率。

一种超声控释刻槽可降解微球载药支架制备方法：

1）利用飞秒激光切割机进行支架的激光雕刻，激光波长1064nm，光斑0.003mm-0.05mm，激光功率50W-100W。

2）利用飞秒激光切割机进行支架激光刻槽：利用波长1064nm，光斑0.003mm-0.05mm，功率50W-100W的激光光束刻槽，或者利用电化学蚀刻的方法进行支架刻槽：在支架表面涂覆耐腐蚀材料，利用激光清除需刻槽部分的耐腐蚀材料，将处理好的支架连通电源阳极，置于腐蚀液中进行电化学腐蚀刻槽。

3）支架刻槽完成后进行药物喷涂，喷涂方法包括浸泡，显微喷注，药液喷涂，超声喷涂。

4）真空干燥。

5）支架压缩。

本发明提供制备超声响应可降解微球的方法：

1）载药微球由可降解聚合物及其内部包裹的药物构成，载药微球的材料具有良好的生物相容性，微球的物理结构设计应具有针对超声的响应性。

2）微球的粒径0.1um-10um，优选为5um，防止栓塞的发生。

3）微球制备完成后，分散到特定配方的水溶性分散剂中，制成载药涂层材料，通过浸渍或喷涂的方法固定于支架表面，经一定条件干燥后，分散剂液体成分挥发，其余成分作为粘合剂将微球固定于支架表面制成载药支架。

综上所述，本发明创新性在于：

1）支架刻槽后喷涂载药微球载药，增加了载药支架的药含量，刻槽装载药物防止球扩支架的血液冲刷导致药物丢失，自彭支架的释放、磨损和脱落，提高了药物利用率。

2）超声响应可控释放模式微球，增加了支架应对不同病症的能力，做到了药物的可控释放。

3）在超声干预下，未破裂的微球随着微球自身的降解缓慢释放。

4）通过控制诱导方式强度，时间，位置，微球的壁厚，数量等对病变部位的药物浓度，作用时间，进行控制，确保治疗的安全性，有效性，可控性。

附图说明：

图1为超声控释凹槽载药支架刻槽载药制备工艺流程图。

图2为心脏部位超声诱导药物释放示意图。

图3为外周部位支架应用示意图。

1 支架管材 2 成型裸支架表面 3 刻槽后支架表面 4药物涂层浸泡黏附支架 5超声控释凹槽载药支架表面 6 支架凹槽放大情况 7 载药微囊外膜 8 药物成分 9 刻槽载药支架 10 载药微囊 11 超声刺激下破裂的微囊 12 超声释放源 13 外周刻槽载药支架 14 超声探头

1、

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不限于此。

图1为超声控释凹槽载药支架刻槽载药制备工艺流程图，首先利用激光切割机对1支架管材进行切割，切割后的支架形成2成型裸支架表面样式，然后利用激光切割机或者电化学蚀刻的方法在支架表面进行刻槽，刻槽后的支架形成3刻槽后支架表面形式的凹槽，将刻槽支架浸泡在含有亲水性粘合剂和载药微球的溶液中，进行步骤4药物涂层浸泡黏附支架，将浸泡后的支架取出，溶剂挥发之后，超声控释凹槽载药支架刻槽载药制备工艺完成。成品超声控释凹槽载药支架表面为5 超声控释载药刻槽支架成品表面形式，将支架凹槽部位放大，得到6支架凹槽放大情况：支架凹槽为方形，内布附着载药微球。载药微球放大后为7载药微球外膜包裹8药物成分的载药微球，其中微球外膜为超声响应特性的可降解高分子聚合物构成。

图2为心脏部位超声诱导药物释放示意图，12 超声释放源释放出超声波，刺激心脏部位植入的9刻槽载药支架，刻槽载药支架凹槽内的10载药微囊对超声波响应破裂，变成11超声刺激下破裂的载药微囊，释放出载药微囊里面的药物成分。

图3为外周部位支架应用示意图，14超声探头和13外周刻槽载药支架植入部分的皮肤表面紧密接触，释放超声波，刺激13外周刻槽载药支架凹槽内的微囊破裂，释放药物。

一 支架的制备

支架的原材料包括锌合金，不锈钢，钴铬合金等制作球囊扩张支架，镍钛合金制作形状记忆功能的自膨支架，利用激光雕刻机雕刻支架，采用波长1064nm，光斑0.003mm-0.05mm，激光功率50W-100W的光束经进行。

二 支架刻槽

支架的刻槽方式有两种，分别为激光刻槽和电化学腐蚀刻槽。

其中激光刻槽方式为：利用激光切割机刻槽，其中激光切割机采用波长1064nm，光斑0.003mm-0.05mm，激光功率50W-100W的光束经进行。

化学腐蚀刻槽方式为：在支架表面涂覆耐腐蚀材料，利用激光清除需刻槽部分的耐腐蚀材料，将处理好的支架连通电源阳极，置于腐蚀液中进行电化学腐蚀刻槽。

三 载药微球的制备

将一定的膜材：PLA、PLGA、PCL与不同类型药物溶于二氯甲烷作为油相。一定浓度的聚乙烯醇（PVA）水溶液作为水相，将两相混合液导入快速膜乳化装置，在氮气加压下，两相混合液快速多次通过孔径为0.1um-10um的膜孔，将溶液通过机械搅拌挥发有机溶剂，离心反复洗涤5次，冷冻干燥制成微球成品。

四 支架药物涂层的涂覆

将刻槽支架室温下浸泡于如上所述药涂层材料中5min-60min ；或将上述药涂层材料按照1mm² 支架面积0.1ug-50ug 有效药物的剂量，喷涂于支架内外表面；控制温度为10℃-80℃，真空干燥30min；支架压缩。

实施例1

利用锌铜合金管材激光雕刻支架，在电化学腐蚀法在支架内外表面刻孔形凹槽。制作药含量分别为1%的紫杉醇聚PLGA微球，室温下制备8mg/ml的PEG作为粘合剂加入微球，利用浸渍法进行微球的涂覆，浸渍5min，真空干燥，支架压缩，包装，环氧乙烷灭菌。

实施例2

利用316L不锈钢管材激光雕刻支架并雕刻长条形凹槽。制作药含量分别为3%的雷帕霉素PLGA微球。

室温下制备5mg/ml的虫胶作为粘合剂加入微球，利用喷涂法，1mm² 支架面积2ug有效药物的剂量喷涂，真空干燥，支架压缩，包装，环氧乙烷灭菌。

实施例3

利用镍钛合金合金管材激光雕刻支架，在电化学腐蚀法在之家内外表面刻波纹形凹槽。制作药含量分别为0.5%的bFGF微球。

室温下制备8mg/ml的PEG作为粘合剂加入4种微球，利用浸渍法，浸渍20min，真空干燥，环氧乙烷灭菌。

实施例4

利用钴铬合金管材激光雕刻支架并雕刻环形凹槽。制作药含量分别为3%的尿激酶微球。

室温下制备5mg/ml的碘普罗胺作为粘合剂加入微球，利用喷涂法，1mm² 支架面积10ug 有效药物的剂量喷涂，真空干燥，支架压缩，包装，环氧乙烷灭菌。

效果验证1

实验组：制作316L不锈钢凹槽载药支架同规格型号6支，其中管材激光雕刻支架并雕刻长条形凹槽。制作药含量3%的紫杉醇聚PLGA微球，室温下制备5mg/ml的虫胶作为粘合剂加入微球，利用喷涂法，支架含药量2ug/mm² 有效药物的剂量喷涂，真空干燥。

对照组：制作316L不锈钢载药支架6支，规格型号与实验组相同。其中管材激光雕刻。制作药含量为3%的紫杉醇聚PLGA微球，室温下制备5mg/ml的虫胶作为粘合剂加入与实验组同剂量微球，利用喷涂法，1mm² 支架面积2ug 有效药物的剂量喷涂，真空干燥。

取实验组和对照组各3支支架利用高效液相色谱进行药含量检测。

取实验组与对照组剩余支架进行支架压缩，撑开，利用生理盐水模拟血流冲刷操作30s，将支架利用液相色谱进行药含量检测。

检测结果如下：

表1 效果验证1试验结果

由数据可看出，支架刻槽减少了支架压缩，撑开及血液冲刷所造成的药物损失。

效果验证2

实验组：制作镍钛合金凹槽载药支架同规格型号6支，其中管材激光雕刻支架并雕刻波纹形凹槽。制作药含量3%的雷帕霉素PLGA微球。室温下制备5mg/ml的PEG作为粘合剂加入微球，利用喷涂法，支架含药量3 ug/mm²有效药物的剂量喷涂，真空干燥。

将支架分别投入装有pH 7.2的模拟体液的容器中，每支容器中模拟体液溶剂5ml，浸入20min后检测模拟体液中的雷帕霉素含量，对其中3个模拟提液容器超声3min，另3支不超声，浸泡20min后检测模拟体液中的雷帕霉素含量。

表2 效果验证2试验结果

由上表可以得知，载药支架浸泡20min后，药物释放情况基本一致，部分支架3min超声后，再浸泡20min，超声后的支架相对于未超声的支架释放出更多的药物，超声释放可降解载药微球可以对超声诱导作出反应，达到超声控释的目的。