背景技术

在用于癌症治疗的治疗剂中，有紫杉烷类和长春花生物碱作用于微管以稳定或破坏微管的作用。它们干扰正常有丝分裂纺锤体的作用，以防止染色体正确附着并诱导有丝分裂停滞。这种停滞是由纺锤体组装检查点强制执行的，并防止姐妹染色单体分离形成两个子细胞。长时间的有丝分裂停滞迫使细胞在没有任何胞质分裂的情况下退出有丝分裂，或驱使细胞进入有丝分裂灾难，从而导致细胞凋亡。尽管有丝分裂诱导剂已被广泛用于治疗实体瘤，但由于这类制剂的副作用和许多类型的肿瘤对现有治疗方法的抗性，有必要开发一种新的药物组合物来治疗癌症。在正常发育过程中参与纺锤体组装检查点的基因的作用，以及该基因在癌症等疾病中的潜在作用已被广泛研究。许多成分在有丝分裂过程中被磷酸化。在这些成分中，有一些激酶。在这种情况下，其中一种激酶是一种双特异性激酶(即酪氨酸苏氨酸激酶(TTK))。

TTK表达与高度增殖的细胞和组织有关，因为在许多癌细胞系和肿瘤类型中观察到TTK被过度表达。在某些物种中，TTK的沉默可防止细胞因纺锤体毒素而发生有丝分裂停滞，这表明TTK在纺锤体组装信号传导中的基本功能。

同时，Mps-1(TTK)是一种双特异性的Ser/Thr激酶，在有丝分裂检查点(也称为“纺锤体检查点”或“纺锤体组装检查点”)的激活中发挥重要作用，从而确保有丝分裂期间染色体的正确分离(Abrieu A等人，Cell，2001，106，83-93)。每个分裂细胞都必须确保复制的染色体平等地分离到两个子细胞中。进入有丝分裂后，染色体在其动粒处与纺锤体的微管相连。有丝分裂检查点是一种监视机制，只要有未连接的动粒存在，它就会活跃，并防止有丝分裂细胞进入后期，从而完成带有未连接染色体的细胞分裂。一旦所有动粒都以正确的两性(即双极)方式与有丝分裂纺锤体连接，检查点得到满足，细胞进入后期，有丝分裂继续进行。有丝分裂检查点由许多必须蛋白的复杂网络组成，包括MAD(有丝分裂停滞缺陷，MAD 1-3)和Bub(发育不受苯并咪唑抑制，Bub 1-3)家族的成员、马达蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他成分，其中许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达。

因此，通过药物抑制Mps-1激酶或有丝分裂检查点的其他成分来消除有丝分裂检查点，提示了一种治疗增殖性疾病的新方法，包括实体瘤，如癌和肉瘤以及白血病和淋巴性恶性肿瘤，或其他与不受控制的细胞增殖有关的疾病。