阅读说明：本技术 工程改造的转铁蛋白受体结合多肽 (Engineered TfR combination polypeptide ) 是由 陈晓诚 马克·S·丹尼斯 米哈利斯·卡里奥利斯 亚当·P·西尔弗曼 安基塔·斯利瓦斯塔瓦 于 2018-02-15 设计创作，主要内容包括：本文提供结合到转铁蛋白受体的多肽、产生此类多肽的方法和使用所述多肽以使组合物靶向转铁蛋白受体表达细胞的方法。(Provided herein is be integrated to the polypeptide of TfR, generate the method for such polypeptide and using the polypeptide so that the method for composition targeting Expression of Transferrin Receptor cell.)

工程改造的转铁蛋白受体结合多肽

发明背景

已开发出将蛋白质工程改造成结合到其通常不结合的靶的各种技术。举例来说，可以产生文库以筛选工程改造成具有所需结合或酶活性的蛋白质。

转铁蛋白受体是转铁蛋白的载体蛋白，转铁蛋白是将铁输入细胞中和其它功能所需的且响应于细胞内铁浓度进行调控。转铁蛋白受体在包括血脑屏障内皮在内的内皮上表达，并且在各种癌症细胞和炎性细胞上的表达量较高。其是介导同源受体跨血脑屏障穿胞运输的受体之一。因此，转铁蛋白受体可以作为将药剂引入细胞中以内吞于细胞中或跨细胞穿胞运输的理想靶。

发明内容

已经开发出包括能够结合转铁蛋白(TfR)受体的CH2和CH3结构域的多肽。这些多肽被工程改造成在CH2或CH3结构域中具有产生新颖TfR结合位点的取代。TfR在血脑屏障(BBB)上大量表达，并且TfR天然地将转铁蛋白从血液移至脑中。由于这些多肽结合TfR，故其还可跨BBB转运且还可以用于跨BBB转运所连接的治疗剂(例如治疗性多肽、抗体可变区诸如Fab，和小分子)。此方法可以大体上改良治疗剂的脑吸收且因此特别适用于治疗得益于脑递送的病症和疾病。

在一个方面中，提供包含特异性结合到转铁蛋白受体的修饰的CH3结构域的多肽，其中所述修饰的CH3结构域在包含157、159、160、161、162、163、186、189和194的一组氨基酸位置处包含四个、五个、六个、七个、八个或九个取代；并且其中所述取代和所述位置是参照SEQ ID NO:1的氨基酸114-220确定。在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域还在包含153、164、165和188的位置处包含一个、两个、三个或四个取代。在一些实施方案中，所述多肽结合到转铁蛋白受体的顶端结构域。在一些实施方案中，所述多肽结合到转铁蛋白受体，同时不抑制转铁蛋白与转铁蛋白受体的结合。在一些实施方案中，所述多肽结合到包含转铁蛋白受体序列的氨基酸208的表位。

在一些实施方案中，修饰的CH3结构域包含在161位的Trp。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域包含在194位的芳族氨基酸。在一些实施方案中，194位的芳族氨基酸是Trp或Phe。

在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域包含至少一个选自以下的位置：157位是Leu、Tyr、Met或Val；159位是Leu、Thr、His或Pro；160位是Val、Pro或酸性氨基酸；161位是Trp或Gly；162位是Val、Ser或Ala；186位是Glu、Ala、Ser、Leu、Thr或Pro；189位是Thr或酸性氨基酸；和194位是Trp、Tyr、His或Phe。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域包含选自以下的两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位置：157位是Leu、Tyr、Met或Val；159位是Leu、Thr、His或Pro；160位是Val、Pro或酸性氨基酸；161位是Trp或Gly；162位是Val、Ser或Ala；186位是Glu、Ala、Ser、Leu、Thr或Pro；189位是Thr或酸性氨基酸；和194位是Trp、Tyr、His或Phe。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域包含在157位的Leu或Met；在159位的Leu、His或Pro；在160位的Val；在161位的Trp或Gly；在162位的Val或Ala；在186位的Pro；在189位的Thr；和/或在194位的Trp。

在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域包含至少一个选自以下的位置：157位是Leu、Tyr、Met或Val；159位是Leu、Thr、His或Pro；160位是Val、Pro或酸性氨基酸；161位是Trp；162位是Val、Ser或Ala；186位是Glu、Ala、Ser、Leu、Thr或Pro(例如Thr或Pro)；189位是Thr或酸性氨基酸；和194位是Trp、Tyr、His或Phe。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域包含选自以下的两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位置：157位是Leu、Tyr、Met或Val；159位是Leu、Thr、His或Pro；160位是Val、Pro或酸性氨基酸；161位是Trp；162位是Val、Ser或Ala；186位是Glu、Ala、Ser、Leu、Thr或Pro(例如Thr或Pro)；189位是Thr或酸性氨基酸；和194位是Trp、Tyr、His或Phe。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域包含在157位的Leu或Met；在159位的Leu、His或Pro；在160位的Val；在161位的Trp；在162位的Val或Ala；在186位的Pro；在189位的Thr；和/或在194位的Trp。

在一些实施方案中，修饰的CH3结构域还包含在164位的Ser、Thr、Gln或Phe。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域还包含在153位的Trp、Tyr、Leu或Gln。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域还包含在165位的Gln、Phe或His。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域还包含在153位的Trp和/或在165位的Gln。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域还包含在188位的Glu。

在一些实施方案中，修饰的CH3结构域包含在157位的Tyr；在159位的Thr；在160位的Glu或Val；在161位的Trp；在162位的Ser；在186位的Ser或Thr；在189位的Glu；和/或在194位的Phe。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域还包含在153位的Trp、Tyr、Leu或Gln。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域还包含在188位的Glu。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域还包含在153位的Trp和/或在188位的Glu。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域还包含在153位的Leu和/或在188位的Glu。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域包含在163位的Asn。

在一些实施方案中，修饰的CH3结构域包含以下取代中的一个或多个：在153位的Trp；在159位的Thr；在161位的Trp；在162位的Val；在186位的Ser或Thr；在188位的Glu；和/或在194位的Phe。

在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域还包含选自以下的一个、两个或三个位置：187位是Lys、Arg、Gly或Pro；197位是Ser、Thr、Glu或Lys；和199位是Ser、Trp或Gly。

在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域与SEQ ID NO:4-29、236-299和422-435中任一个的氨基酸114-220具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域与SEQ ID NO:1的氨基酸114-220具有至少85％同一性，其限制条件为所述同一性百分比不包括所述组位置157、159、160、161、162、163、186、189和194。在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域包含SEQ ID NO:4-29、236-299和422-435中任一个的氨基酸157-163和/或186-194。

在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域包含至少一个选自以下的位置：153位是Trp、Leu或Glu；157位是Tyr或Phe；159位是Thr；160位是Glu；161位是Trp；162位是Ser、Ala、Val或Asn；163位是Ser或Asn；186位是Thr或Ser；188位是Glu或Ser；189位是Glu；和194位是Phe。在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域包含选自以下的2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个位置(例如11个位置)：153位是Trp、Leu或Glu(例如Trp或Leu)；157位是Tyr或Phe；159位是Thr；160位是Glu；161位是Trp；162位是Ser、Ala、Val或Asn；163位是Ser或Asn；186位是Thr或Ser；188位是Glu或Ser；189位是Glu；和194位是Phe。在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域与SEQ ID NO:236-299和422-435中的任一个具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。

在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域包含以下氨基酸：153位是Trp、Leu或Glu(例如Trp或Leu)；157位是Tyr或Phe；159位是Thr；160位是Glu；161位是Trp；162位是Ser、Ala、Val或Asn；163位是Ser或Asn；186位是Thr或Ser；188位是Glu或Ser；189位是Glu；和194位是Phe。在另一实施方案中，所述修饰的CH3结构域与SEQ ID NO:236-299和422-435中的任一个具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。

在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域包含SEQ ID NO:236-299和422-435中任一个的氨基酸153-163和/或186-194。

在一些实施方案中，本文提供一种包含特异性结合到转铁蛋白受体的修饰的CH3结构域的多肽，其中所述修饰的CH3结构域与SEQ ID NO:4-29、236-299和422-435中任一个的氨基酸114-220具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在某些实施方案中，在对应于参照SEQ ID NO:1确定的位置153、157、159、160、161、162、163、164、165、186、187、188、189、194、197和199的位置中的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个(例如11至16个)处的残基在SEQ ID NO:4-29或236-299中未缺失或取代。

在以上实施方案中的任一个中，所述修饰的CH3结构域还包含(i)在139位的Trp(T139W)，或(ii)在139位的Ser(T139S)、在141位的Ala(L141A)和在180位的Val(Y180V)，其中所述氨基酸位置是参照SEQ ID NO:1确定。在以上实施方案中的任一个中，所述修饰的CH3结构域还包含(i)在201位的Leu(M201L)和在207位的Ser(N207S)，或(ii)在207位的Ser或Ala(N207S或N207A)，其中所述氨基酸位置是参照SEQ ID NO:1确定。

在另一方面中，本发明的特征在于一种包含特异性结合到转铁蛋白受体的修饰的CH3结构域的多肽，其中所述修饰的CH3结构域在包含153、157、159、160、162、163、186、188、189、194、197和199的一组氨基酸位置处包含一个或多个取代；并且其中所述取代和所述位置是参照SEQ ID NO:13的序列确定。在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域包含在153位的Glu、Leu、Ser、Val、Trp或Tyr；在157位的芳族氨基酸、Met、Pro或Val；在159位的Thr、Asn或Val；在160位的Glu、Ile、Pro或Val；在162位的脂族氨基酸、Ser或Thr；在163位的Ser、Asn、Arg或Thr；在186位的Thr、His或Ser；在188位的Glu、Ser、Asp、Gly、Thr、Pro、Gln或Arg；在189位的Glu或Arg；在194位的Phe、His、Lys、Tyr或Trp；在197位的Ser、Thr或Trp；和在199位的Ser、Cys、Pro、Met或Trp。在特定实施方案中，所述在157位的芳族氨基酸是Tyr、Phe或Trp且所述在162位的脂族氨基酸是Ala、Ile或Val。

在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域包含在153位的Glu、Leu或Trp；在157位的芳族氨基酸；在159位的Thr；在160位的Glu；在162位的脂族氨基酸或Ser；在163位的Ser或Asn；在186位的Thr或Ser；在188位的Glu或Ser；在189位的Glu；在194位的Phe、His、Tyr或Trp；在197位的Ser；和在199位的Ser。在特定实施方案中，所述在157位的芳族氨基酸是Tyr或Phe且所述在162位的脂族氨基酸是Ala或Val。

在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域具有SEQ ID NO:556或559的序列。

在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域在包含153、157、159、160、162、163、186、188、189、194、197和199的一组氨基酸位置处包含一个取代。在特定实施方案中，所述修饰的CH3结构域具有SEQ ID NO:563-574中任一个的序列。

在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域包含在153位的Glu、Leu或Trp；在157位的Tyr或Phe；在159位的Thr；在160位的Glu；在162位的Ala、Val或Ser；在163位的Ser或Asn；在186位的Thr或Ser；在188位的Glu或Ser；在189位的Glu；在194位的Phe；在197位的Ser；和在199位的Ser。在特定实施方案中，所述修饰的CH3结构域具有SEQ ID NO:562的序列。

在另一方面中，本发明的特征在于一种包含特异性结合到转铁蛋白受体的修饰的CH3结构域的多肽，其中所述修饰的CH3结构域在包含153、157、159、160、162、163、164、186、189和194的一组氨基酸位置处包含一个或多个取代；并且其中所述取代和所述位置是参照SEQ ID NO:9的序列确定。在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域包含在153位的Glu或Trp；在157位的Val、Trp、Leu或Tyr；在159位的Leu、Pro、Phe、Thr或His；在160位的Pro、Val或Glu；在162位的Ala、Ser、Val或Gly；在163位的Leu、His、Gln、Gly、Val、Ala、Asn、Asp、Thr或Glu；在164位的Thr、Phe、Gln、Val或Tyr；在186位的Leu、Ser、Glu、Ala或Pro；在189位的Glu、Asp、Thr或Asn；和在194位的Trp、Tyr、Phe或His。

在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域包含在153位的Glu或Trp；在157位的Trp、Leu或Tyr；在159位的Thr或His；在160位的Val；在162位的Ala、Ser或Val；在163位的Val、Asn或Thr；在164位的Gln或Tyr；在186位的Pro；在189位的Thr或Asn；和在194位的Trp、Tyr、Phe或His。在特定实施方案中，所述修饰的CH3结构域具有SEQ ID NO:577或580的序列。

在另一方面中，提供一种包含特异性结合到转铁蛋白受体的修饰的CH3结构域的多肽，其中所述修饰的CH3结构域在包含118、119、120、122、210、211、212和213的一组氨基酸位置处包含四个、五个、六个、七个或八个取代；并且其中所述取代和所述位置是参照SEQID NO:1的氨基酸114-220确定。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域包含在210位的Gly；在211位的Phe；和/或在213位的Asp。在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域包含至少一个选自以下的位置：118位是Phe或Ile；119位是Asp、Glu、Gly、Ala或Lys；120位是Tyr、Met、Leu、Ile或Asp；122位是Thr或Ala；210位是Gly；211位是Phe；212位是His、Tyr、Ser或Phe；和213位是Asp。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域包含选自以下的两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位置：118位是Phe或Ile；119位是Asp、Glu、Gly、Ala或Lys；120位是Tyr、Met、Leu、Ile或Asp；122位是Thr或Ala；210位是Gly；211位是Phe；212位是His、Tyr、Ser或Phe；和213位是Asp。在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域与SEQ ID NO:30-46中任一个的氨基酸114-220具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域与SEQ ID NO:1的氨基酸114-220具有至少85％同一性，其限制条件为所述同一性百分比不包括所述组位置118、119、120、122、210、211、212和213。在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域包含SEQ ID NO:30-46中任一个的氨基酸118-122和/或210-213。在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域还包含(i)在139位的Trp(T139W)，或(ii)在139位的Ser(T139S)、在141位的Ala(L141A)和在180位的Val(Y180V)，其中所述氨基酸位置是参照SEQ ID NO:1确定。在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域还包含(i)在201位的Leu(M201L)和在207位的Ser(N207S)，或(ii)在207位的Ser或Ala(N207S或N207A)，其中所述氨基酸位置是参照SEQ ID NO:1确定。

在一些实施方案中，相应未修饰CH3结构域是人类IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 CH3结构域。在一些实施方案中，所述多肽接合到CH2结构域(例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 CH2结构域)。在一些实施方案中，所述CH2结构域含有参照SEQ ID NO:1的氨基酸序列的以下各组修饰中的一个或两个：(a)在7位和在8位的Ala(L7A和L8A)；和(b)在25位的Tyr(M25Y)、在27位的Thr(S27T)和在29位的Glu(T29E)。在一些实施方案中，(a)组还包含在102位的Gly(P102G)。在一些实施方案中，所述多肽进一步经由铰链区接合到Fab。在一些实施方案中，Fab结合到τ蛋白(例如人类τ蛋白)或其片段。所述τ蛋白可以为磷酸化τ蛋白、未磷酸化的τ蛋白、τ蛋白的剪接同功型、N末端截短的τ蛋白、C末端截短的τ蛋白和/或其片段。在一些实施方案中，Fab结合到β-分泌酶1(BACE1)蛋白(例如人类BACE1蛋白)或其片段。所述BACE1蛋白可以为BACE1蛋白的剪接同功型或其片段。在一些实施方案中，Fab结合到在骨髓细胞上表达的触发性受体2(TREM2)蛋白(例如人类TREM2蛋白)或其片段。在一些实施方案中，Fab结合到α-突触核蛋白(例如人类α-突触核蛋白)或其片段。所述α-突触核蛋白可以为单体α-突触核蛋白、低聚α-突触核蛋白、α-突触核蛋白原纤维、可溶性α-突触核蛋白和/或其片段。在一些实施方案中，所述多肽是二聚体的第一多肽，由此使所述二聚体关于转铁蛋白受体结合为单价的。在一些实施方案中，所述多肽是第一多肽，其与第二多肽形成二聚体，所述第二多肽结合到转铁蛋白受体且包含修饰的CH3结构域。在一些实施方案中，所述第二多肽的修饰的CH3结构域与所述第一多肽的修饰的CH3结构域相同。

在另一方面中，提供包含特异性结合到转铁蛋白受体的修饰的CH2结构域的多肽，其中所述修饰的CH2结构域在包含47、49、56、58、59、60、61、62和63的一组氨基酸位置处包含四个、五个、六个、七个、八个或九个取代；并且其中所述取代和所述位置是参照SEQ IDNO:1的氨基酸4-113确定。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域包含在60位的Glu和/或在61位的Trp。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域包含至少一个选自以下的位置：47位是Glu、Gly、Gln、Ser、Ala、Asn、Tyr或Trp；49位是Ile、Val、Asp、Glu、Thr、Ala或Tyr；56位是Asp、Pro、Met、Leu、Ala、Asn或Phe；58位是Arg、Ser、Ala或Gly；59位是Tyr、Trp、Arg或Val；60位是Glu；61位是Trp或Tyr；62位是Gln、Tyr、His、Ile、Phe、Val或Asp；和63位是Leu、Trp、Arg、Asn、Tyr或Val。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域包含选自以下的至少两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或九个位置：47位是Glu、Gly、Gln、Ser、Ala、Asn、Tyr或Trp；49位是Ile、Val、Asp、Glu、Thr、Ala或Tyr；56位是Asp、Pro、Met、Leu、Ala、Asn或Phe；58位是Arg、Ser、Ala或Gly；59位是Tyr、Trp、Arg或Val；60位是Glu；61位是Trp或Tyr；62位是Gln、Tyr、His、Ile、Phe、Val或Asp；和63位是Leu、Trp、Arg、Asn、Tyr或Val。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域包含在47位的Glu、Gly、Gln、Ser、Ala、Asn或Tyr；在49位的Ile、Val、Asp、Glu、Thr、Ala或Tyr；在56位的Asp、Pro、Met、Leu、Ala或Asn；在58位的Arg、Ser或Ala；在59位的Tyr、Trp、Arg或Val；在60位的Glu；在61位的Trp；在62位的Gln、Tyr、His、Ile、Phe或Val；和/或在63位的Leu、Trp、Arg、Asn或Tyr。

在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域包含在58位的Arg；在59位的Tyr或Trp；在60位的Glu；在61位的Trp；和/或在63位的Arg或Trp。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域与SEQ ID NO:47-62中任一个的氨基酸4-113具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域与SEQ ID NO:1的氨基酸4-113具有至少85％同一性，其限制条件为所述同一性百分比不包括所述组位置47、49、56、58、59、60、61、62和63。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域包含SEQ ID NO:47-62中任一个的氨基酸47-49和/或56-63。

在另一方面中，提供包含特异性结合到转铁蛋白受体的修饰的CH2结构域的多肽，其中所述修饰的CH2结构域在包含39、40、41、42、43、44、68、70、71和72的一组氨基酸位置处包含四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个取代；并且其中所述取代和所述位置是参照SEQ ID NO:1的氨基酸4-113确定。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域包含在43位的Pro、在68位的Glu和/或在70位的Tyr。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域包含至少一个选自以下的位置：39位是Pro、Phe、Ala、Met或Asp；40位是Gln、Pro、Arg、Lys、Ala、Ile、Leu、Glu、Asp或Tyr；41位是Thr、Ser、Gly、Met、Val、Phe、Trp或Leu；42位是Pro、Val、Ala、Thr或Asp；43位是Pro、Val或Phe；44位是Trp、Gln、Thr或Glu；68位是Glu、Val、Thr、Leu或Trp；70位是Tyr、His、Val或Asp；71位是Thr、His、Gln、Arg、Asn或Val；和72位是Tyr、Asn、Asp、Ser或Pro。在一些实施方案中，修饰的CH2结构域包含选自以下的两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个位置：39位是Pro、Phe、Ala、Met或Asp；40位是Gln、Pro、Arg、Lys、Ala、Ile、Leu、Glu、Asp或Tyr；41位是Thr、Ser、Gly、Met、Val、Phe、Trp或Leu；42位是Pro、Val、Ala、Thr或Asp；43位是Pro、Val或Phe；44位是Trp、Gln、Thr或Glu；68位是Glu、Val、Thr、Leu或Trp；70位是Tyr、His、Val或Asp；71位是Thr、His、Gln、Arg、Asn或Val；和72位是Tyr、Asn、Asp、Ser或Pro。

在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域包含在39位的Pro、Phe或Ala；在40位的Gln、Pro、Arg、Lys、Ala或Ile；在41位的Thr、Ser、Gly、Met、Val、Phe或Trp；在42位的Pro、Val或Ala；在43位的Pro；在44位的Trp或Gln；在68位的Glu；在70位的Tyr；在71位的Thr、His或Gln；和/或在72位的Tyr、Asn、Asp或Ser。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域包含在39位的Met；在40位的Leu或Glu；在41位的Trp；在42位的Pro；在43位的Val；在44位的Thr；在68位的Val或Thr；在70位的His；在71位的His、Arg或Asn；和/或在72位的Pro。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域包含在39位的Asp；在40位的Asp；在41位的Leu；在42位的Thr；在43位的Phe；在44位的Gln；在68位的Val或Leu；在70位的Val；在71位的Thr；和/或在72位的Pro。

在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域与SEQ ID NO:63-85中任一个的氨基酸4-113具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域与SEQ ID NO:1的氨基酸4-113具有至少85％同一性，其限制条件为所述同一性百分比不包括所述组位置39、40、41、42、43、44、68、70、71和72。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域包含SEQ ID NO:63-85中任一个的氨基酸39-44和/或68-72。

在另一方面中，提供包含特异性结合到转铁蛋白受体的修饰的CH2结构域的多肽，其中所述修饰的CH2结构域在包含41、42、43、44、45、65、66、67、69和73的一组氨基酸位置处包含四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个取代；并且其中所述取代和所述位置是参照SEQ ID NO:1的氨基酸4-113确定。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域包含至少一个选自以下的位置：41位是Val或Asp；42位是Pro、Met或Asp；43位是Pro或Trp；44位是Arg、Trp、Glu或Thr；45位是Met、Tyr或Trp；65位是Leu或Trp；66位是Thr、Val、Ile或Lys；67位是Ser、Lys、Ala或Leu；69位是His、Leu或Pro；和73位是Val或Trp。在一些实施方案中，修饰的CH2结构域包含选自以下的两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个位置：41位是Val或Asp；42位是Pro、Met或Asp；43位是Pro或Trp；44位是Arg、Trp、Glu或Thr；45位是Met、Tyr或Trp；65位是Leu或Trp；66位是Thr、Val、Ile或Lys；67位是Ser、Lys、Ala或Leu；69位是His、Leu或Pro；和73位是Val或Trp。

在一些实施方案中，修饰的CH2结构域包含在41位的Val；在42位的Pro；在43位的Pro；在44位的Arg或Trp；在45位的Met；在65位的Leu；在66位的Thr；在67位的Ser；在69位的His；和/或在73位的Val。在一些实施方案中，修饰的CH2结构域包含在41位的Asp；在42位的Met或Asp；在43位的Trp；在44位的Glu或Thr；在45位的Tyr或Trp；在65位的Trp；在66位的Val、Ile或Lys；在67位的Lys、Ala或Leu；在69位的Leu或Pro；和/或在73位的Trp。

在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域与SEQ ID NO:86-90中任一个的氨基酸4-113具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域与SEQ ID NO:1的氨基酸4-113具有至少85％同一性，其限制条件为所述同一性百分比不包括所述组位置41、42、43、44、45、65、66、67、69和73。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域包含SEQ ID NO:86-90中任一个的氨基酸41-45和/或65-73。

在另一方面中，提供包含特异性结合到转铁蛋白受体的修饰的CH2结构域的多肽，其中所述修饰的CH2结构域在包含45、47、49、95、97、99、102、103和104的一组氨基酸位置处包含四个、五个、六个、七个、八个或九个取代；并且其中所述取代和所述位置是参照SEQ IDNO:1的氨基酸4-113确定。在一些实施方案中，修饰的CH2结构域包含在103位的Trp。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域包含至少一个选自以下的位置：45位是Trp、Val、Ile或Ala；47位是Trp或Gly；49位是Tyr、Arg或Glu；95位是Ser、Arg或Gln；97位是Val、Ser或Phe；99位是Ile、Ser或Trp；102位是Trp、Thr、Ser、Arg或Asp；103位是Trp；和104位是Ser、Lys、Arg或Val。在一些实施方案中，修饰的CH2结构域包含选自以下的两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或九个位置：45位是Trp、Val、Ile或Ala；47位是Trp或Gly；49位是Tyr、Arg或Glu；95位是Ser、Arg或Gln；97位是Val、Ser或Phe；99位是Ile、Ser或Trp；102位是Trp、Thr、Ser、Arg或Asp；103位是Trp；和104位是Ser、Lys、Arg或Val。

在一些实施方案中，修饰的CH2结构域包含在45位的Val或Ile；在47位的Gly；在49位的Arg；在95位的Arg；在97位的Ser；在99位的Ser；在102位的Thr、Ser或Arg；在103位的Trp；和/或在104位的Lys或Arg。

在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域与SEQ ID NO:91-95中任一个的氨基酸4-113具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域与SEQ ID NO:1的氨基酸4-113具有至少85％同一性，其限制条件为所述同一性百分比不包括所述组位置45、47、49、95、97、99、102、103和104。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域包含SEQ ID NO:91-95中任一个的氨基酸45-49和/或95-104。

在一些实施方案中，相应未修饰CH2结构域是人类IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 CH2结构域。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域含有参照SEQ ID NO:1的氨基酸序列的以下各组修饰中的一个或两个：(a)在7位和在8位的Ala(L7A和L8A)；和(b)在25位的Tyr(M25Y)、在27位的Thr(S27T)和在29位的Glu(T29E)。在一些实施方案中，(a)组还包含在102位的Gly(P102G)。在一些实施方案中，所述多肽接合到CH3结构域。在一些实施方案中，所述CH3结构域包含(i)在139位的Trp(T139W)，或(ii)在139位的Ser(T139S)、在141位的Ala(L141A)和在180位的Val(Y180V)，其中所述氨基酸位置是参照SEQ ID NO:1的氨基酸序列确定。在一些实施方案中，所述CH3结构域包含(i)在201位的Leu(M201L)和在207位的Ser(N207S)，或(ii)在207位的Ser或Ala(N207S或N207A)，其中所述氨基酸位置是参照SEQ IDNO:1确定。在一些实施方案中，所述多肽进一步接合到Fab。在一些实施方案中，Fab结合到τ蛋白(例如人类τ蛋白)或其片段。所述τ蛋白可以为磷酸化τ蛋白、未磷酸化的τ蛋白、τ蛋白的剪接同功型、N末端截短的τ蛋白、C末端截短的τ蛋白和/或其片段。在一些实施方案中，Fab结合到β-分泌酶1(BACE1)蛋白(例如人类BACE1蛋白)或其片段。所述BACE1蛋白可以为BACE1蛋白的剪接同功型或其片段。在一些实施方案中，Fab结合到在骨髓细胞上表达的触发性受体2(TREM2)蛋白(例如人类TREM2蛋白)或其片段。在一些实施方案中，Fab结合到α-突触核蛋白(例如人类α-突触核蛋白)或其片段。所述α-突触核蛋白可以为单体α-突触核蛋白、低聚α-突触核蛋白、α-突触核蛋白原纤维、可溶性α-突触核蛋白和/或其片段。

在一些实施方案中，所述多肽包含修饰的CH2结构域或修饰的CH3结构域，其与本文所述多肽中的任一个，例如SEQ ID NO:4-95、236-299、302和347-553中的任一个竞争结合到转铁蛋白受体。在一些实施方案中，所述多肽包含修饰的CH2结构域或修饰的CH3结构域，其与本文所述多肽中的任一个，例如SEQ ID NO:4-95、236-299、302和347-553中的任一个结合到转铁蛋白受体上的相同表位。

在一些实施方案中，所述多肽是二聚体的第一多肽，由此使所述二聚体关于转铁蛋白受体结合为单价的。在一些实施方案中，所述多肽是第一多肽，其与第二多肽形成二聚体，所述第二多肽结合到转铁蛋白受体且包含修饰的CH2结构域。在一些实施方案中，所述第二多肽的修饰的CH2结构域与所述第一多肽的修饰的CH2相同。

在另一方面中，提供特异性结合到转铁蛋白受体的多肽，其包含SEQ ID NO:4-29、236-299和422-435中任一个的氨基酸157-194，或在一些实施方案中氨基酸153-194或氨基酸153-199；SEQ ID NO:30-46中任一个的氨基酸118-213；SEQ ID NO:47-62中任一个的氨基酸47-63；SEQ ID NO:63-85中任一个的氨基酸39-72；SEQ ID NO:86-90中任一个的氨基酸41-73；或SEQ ID NO:91-95中任一个的氨基酸45-104。

在另一方面中，本文提供一种多肽，其包含节突变且与SEQ ID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述节突变是T139W。

在一些实施方案中，所述多肽包含节突变和与SEQ ID NO:349、361、373、385、397、409、436、448、460和472中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的序列，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述节突变是T139W。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:349、361、373、385、397、409、436、448、460和472中任一个的序列。

在另一方面中，本文提供一种多肽，其包含节突变、调节效应功能的突变且与SEQID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述节突变是T139W且所述调节效应功能的突变是L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A)。

在一些实施方案中，所述多肽包含节突变、调节效应功能的突变和与SEQ ID NO:350、362、374、386、398、410、437、449、461和473中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的序列，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述节突变是T139W且所述调节效应功能的突变是L7A和L8A。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ IDNO:350、362、374、386、398、410、437、449、461和473中任一个的序列。

在一些实施方案中，所述多肽包含节突变、调节效应功能的突变和与SEQ ID NO:351、363、375、387、399、411、438、450、462和474中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的序列，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述节突变是T139W且所述调节效应功能的突变是L7A、L8A和P102G。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:351、363、375、387、399、411、438、450、462和474中任一个的序列。

在另一方面中，本文提供一种多肽，其具有节突变、增加血清稳定性的突变且与SEQ ID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述节突变是T139W且所述增加血清稳定性的突变是(i)如参照SEQ ID NO:1所编号的M25Y、S27T和T29E，或(ii)如参照SEQID NO:1所编号的N207S且存在或不存在M201L。

在一些实施方案中，所述多肽包含节突变、增加血清稳定性的突变和与SEQ IDNO:352、364、376、388、400、412、439、451、463和475中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的序列，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述节突变是T139W且所述增加血清稳定性的突变是M25Y、S27T和T29E。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:352、364、376、388、400和412中任一个的序列。

在一些实施方案中，所述多肽包含节突变、增加血清稳定性的突变和与SEQ IDNO:485、492、499、506、513、520、527、534、541和548中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的序列，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述节突变是T139W且所述增加血清稳定性的突变是如参照SEQ ID NO:1所编号的N207S且存在或不存在M201L。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:485、492、499、506、513、520、527、534、541和548中任一个的序列。

在另一方面中，本文提供一种多肽，其具有节突变、调节效应功能的突变、增加血清稳定性的突变且与SEQ ID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述节突变是T139W，所述调节效应功能的突变是L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A)，并且所述增加血清稳定性的突变是(i)如参照SEQ ID NO:1所编号的M25Y、S27T和T29E，或(ii)如参照SEQID NO:1所编号的N207S且存在或不存在M201L。

在一些实施方案中，所述多肽包含节突变、调节效应功能的突变、增加血清稳定性的突变和与SEQ ID NO:353、365、377、389、401、413、440、452、464和476中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的序列，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述节突变是T139W，所述调节效应功能的突变是L7A和L8A且所述增加血清稳定性的突变是M25Y、S27T和T29E。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:353、365、377、389、401、413、440、452、464和476中任一个的序列。

在一些实施方案中，所述多肽包含节突变、调节效应功能的突变、增加血清稳定性的突变和与SEQ ID NO:486、493、500、507、514、521、528、535、542和549中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的序列，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述节突变是T139W，所述调节效应功能的突变是L7A和L8A且所述增加血清稳定性的突变是如参照SEQ ID NO:1所编号的N207S且存在或不存在M201L。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:486、493、500、507、514、521、528、535、542和549中任一个的序列。

在一些实施方案中，所述多肽包含节突变、调节效应功能的突变、增加血清稳定性的突变和与SEQ ID NO:354、366、378、390、402、414、441、453、465和477中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的序列，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述节突变是T139W，所述调节效应功能的突变是L7A、L8A和P102G且所述增加血清稳定性的突变是M25Y、S27T和T29E。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:354、366、378、390、402、414、441、453、465和477中任一个的序列。

在一些实施方案中，所述多肽包含节突变、调节效应功能的突变、增加血清稳定性的突变和与SEQ ID NO:487、494、501、508、515、522、529、536、543和550中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的序列，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述节突变是T139W，所述调节效应功能的突变是L7A、L8A和P102G且所述增加血清稳定性的突变是如参照SEQ ID NO:1所编号的N207S且存在或不存在M201L。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:487、494、501、508、515、522、529、536、543和550中任一个的序列。

在另一方面中，本文提供一种多肽，其包含孔突变且与SEQ ID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述孔突变是T139S、L141A和Y180V。

在一些实施方案中，所述多肽包含孔突变和与SEQ ID NO:355、367、379、391、403、415、442、454、466和478中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的序列，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述孔突变是T139S、L141A和Y180V。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:355、367、379、391、403、415、442、454、466和478中任一个的序列。

在另一方面中，本文提供一种多肽，其包含孔突变、调节效应功能的突变且与SEQID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述孔突变是T139S、L141A和Y180V且所述调节效应功能的突变是L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A)。

在一些实施方案中，所述多肽包含孔突变、调节效应功能的突变和与SEQ ID NO:356、368、380、392、404、416、443、455、467和479中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的序列，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述孔突变是T139S、L141A和Y180V且所述调节效应功能的突变是L7A和L8A。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:356、368、380、392、404、416、443、455、467和479中任一个的序列。

在一些实施方案中，所述多肽包含孔突变、调节效应功能的突变和与SEQ ID NO:357、369、381、393、405、417、444、456、468和480中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的序列，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述孔突变是T139S、L141A和Y180V且所述调节效应功能的突变是L7A、L8A和P102G。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:357、369、381、393、405、417、444、456、468和480中任一个的序列。

在另一方面中，本文提供一种多肽，其具有孔突变、增加血清稳定性的突变且与SEQ ID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述孔突变是T139S、L141A和Y180V且所述增加血清稳定性的突变是(i)如参照SEQ ID NO:1所编号的M25Y、S27T和T29E，或(ii)如参照SEQ ID NO:1所编号的N207S且存在或不存在M201L。

在一些实施方案中，所述多肽包含孔突变、增加血清稳定性的突变和与SEQ IDNO:358、370、382、394、406、418、445、457、469和481中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的序列，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述孔突变是T139S、L141A和Y180V且所述增加血清稳定性的突变是M25Y、S27T和T29E。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:358、370、382、394、406、418、445、457、469和481中任一个的序列。

在一些实施方案中，所述多肽包含孔突变、增加血清稳定性的突变和与SEQ IDNO:488、495、502、509、516、523、530、537、544和551中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的序列，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述孔突变是T139S、L141A和Y180V且所述增加血清稳定性的突变是如参照SEQ ID NO:1所编号的N207S且存在或不存在M201L。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:488、495、502、509、516、523、530、537、544和551中任一个的序列。

在另一方面中，本文提供一种多肽，其具有孔突变、调节效应功能的突变、增加血清稳定性的突变且与SEQ ID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述孔突变是T139S、L141A和Y180V，所述调节效应功能的突变是L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A)，并且所述增加血清稳定性的突变是(i)如参照SEQ ID NO:1所编号的M25Y、S27T和T29E，或(ii)如参照SEQ ID NO:1所编号的N207S且存在或不存在M201L。

在一些实施方案中，所述多肽包含孔突变、调节效应功能的突变、增加血清稳定性的突变和与SEQ ID NO:359、371、383、395、407、419、446、458、470和482中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的序列，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述孔突变是T139S、L141A和Y180V，所述调节效应功能的突变是L7A和L8A且所述增加血清稳定性的突变是M25Y、S27T和T29E。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:359、371、383、395、407、419、446、458、470和482中任一个的序列。

在一些实施方案中，所述多肽包含孔突变、调节效应功能的突变、增加血清稳定性的突变和与SEQ ID NO:489、496、503、510、517、524、531、538、545和552中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的序列，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述孔突变是T139S、L141A和Y180V，所述调节效应功能的突变是L7A和L8A且所述增加血清稳定性的突变是如参照SEQ ID NO:1所编号的N207S且存在或不存在M201L。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:489、496、503、510、517、524、531、538、545和552中任一个的序列。

在一些实施方案中，所述多肽包含孔突变、调节效应功能的突变、增加血清稳定性的突变和与SEQ ID NO:360、372、384、396、408、420、447、459、471和483中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的序列，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述孔突变是T139S、L141A和Y180V，所述调节效应功能的突变是L7A、L8A和P102G且所述增加血清稳定性的突变是M25Y、S27T和T29E。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQIDNO:360、372、384、396、408、420、447、459、471和483中任一个的序列。

在一些实施方案中，所述多肽包含孔突变、调节效应功能的突变、增加血清稳定性的突变和与SEQ ID NO:490、497、504、511、518、525、532、539、546和553中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的序列，其中如参照SEQ ID NO:1所编号，所述孔突变是T139S、L141A和Y180V，所述调节效应功能的突变是L7A、L8A和P102G且所述增加血清稳定性的突变是如参照SEQ ID NO:1所编号的N207S且存在或不存在M201L。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:490、497、504、511、518、525、532、539、546和553中任一个的序列。

在另一方面中，提供特异性结合到转铁蛋白受体的多肽，其包含SEQ ID NO:116-233、303-345和581-608中任一个的序列。

在一些实施方案中，提供特异性结合到转铁蛋白受体的多肽，其包含SEQ ID NO:116-130中任一个的第一序列和独立地选自由SEQ ID NO:131-139组成的组的第二序列。在一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:121、116、122、123或126-130中任一个的第一序列和独立地选自由SEQ ID NO:136、137和139组成的组的第二序列。在一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:120或124-126中任一个的第一序列和独立地选自由SEQ ID NO:135、138和139组成的组的第二序列。

在一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:116和SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:116和SEQ ID NO:136、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:118和SEQ ID NO:133、SEQ ID NO:119和SEQ ID NO:134、SEQ ID NO:120和SEQ ID NO:135、SEQ ID NO:121和SEQID NO:136、SEQ ID NO:122和SEQ ID NO:137、SEQ ID NO:123和SEQ ID NO:136、SEQ IDNO:124和SEQ ID NO:138、SEQ ID NO:125和SEQ ID NO:135、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:139、SEQ ID NO:127和SEQ ID NO:136、SEQ ID NO:128和SEQ ID NO:136、SEQ ID NO:129和SEQ ID NO:136，或SEQ ID NO:130和SEQ ID NO:136。

在一些实施方案中，提供特异性结合到转铁蛋白受体的多肽，其包含SEQ ID NO:303-339中任一个的第一序列和独立地选自由SEQ ID NO:136、138和340-345组成的组的第二序列。在一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:303和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:304和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:305和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:306和SEQ ID NO:341、SEQ ID NO:307和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:308和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:309和SEQID NO:340、SEQ ID NO:310和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:311和SEQ ID NO:340、SEQ IDNO:312和SEQ ID NO:341、SEQ ID NO:313和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:314和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:315和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:316和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:317和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:318和SEQ ID NO:341、SEQ ID NO:319和SEQ ID NO:340、SEQID NO:320和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:321和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:322和SEQ IDNO:340、SEQ ID NO:323和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:324和SEQ ID NO:341、SEQ ID NO:325和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:326和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:327和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:328和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:329和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:330和SEQID NO:341、SEQ ID NO:331和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:332和SEQ ID NO:340、SEQ IDNO:306和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:312和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:324和SEQ ID NO:138、SEQ ID NO:318和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:324和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:330和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:318和SEQ ID NO:138、SEQ ID NO:333和SEQ ID NO:136、SEQID NO:334和SEQ ID NO:136、SEQ ID NO:312和SEQ ID NO:138、SEQ ID NO:333和SEQ IDNO:342、SEQ ID NO:335和SEQ ID NO:342、SEQ ID NO:336和SEQ ID NO:342、SEQ ID NO:334和SEQ ID NO:342、SEQ ID NO:330和SEQ ID NO:138、SEQ ID NO:330和SEQ ID NO:343、SEQ ID NO:330和SEQ ID NO:345、SEQ ID NO:337和SEQ ID NO:136、SEQ ID NO:338和SEQID NO:136、SEQ ID NO:339和SEQ ID NO:136、SEQ ID NO:330和SEQ ID NO:344、SEQ IDNO:312和SEQ ID NO:343，或SEQ ID NO:312和SEQ ID NO:345。

在另一方面中，本发明的特征在于一种特异性结合到转铁蛋白受体的多肽，其包含SEQ ID NO:581、583、585、587、589、591和593中任一个的第一序列和独立地选自由SEQID NO:582、884、586、588、590、592和594组成的组的第二序列。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:581和SEQ ID NO:582、SEQ ID NO:583和SEQ ID NO:584、SEQ ID NO:585和SEQ ID NO:586、SEQ ID NO:587和SEQ ID NO:588、SEQ ID NO:589和SEQ ID NO:590、SEQID NO:591和SEQ ID NO:592，或SEQ ID NO:593和SEQ ID NO:594。

在另一方面中，本发明的特征在于一种特异性结合到转铁蛋白受体的多肽，其包含SEQ ID NO:554、557和560中任一个的第一序列和独立地选自由SEQ ID NO:555、558和561组成的组的第二序列。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:554和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:557和SEQ ID NO:558，或SEQ ID NO:560和SEQ ID NO:561。

在另一方面中，本发明的特征在于一种特异性结合到转铁蛋白受体的多肽，其包含SEQ ID NO:554、557和560中任一个的第一序列和独立地选自由SEQ ID NO:340-345、582、584、586、588、590、592和594组成的组的第二序列。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:554和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:554和SEQ ID NO:341、SEQ ID NO:554和SEQID NO:342、SEQ ID NO:554和SEQ ID NO:343、SEQ ID NO:554和SEQ ID NO:344、SEQ IDNO:554和SEQ ID NO:345、SEQ ID NO:554和SEQ ID NO:582、SEQ ID NO:554和SEQ ID NO:584、SEQ ID NO:554和SEQ ID NO:586、SEQ ID NO:554和SEQ ID NO:588、SEQ ID NO:554和SEQ ID NO:590、SEQ ID NO:554和SEQ ID NO:592、SEQ ID NO:554和SEQ ID NO:594、SEQID NO:557和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:557和SEQ ID NO:341、SEQ ID NO:557和SEQ IDNO:342、SEQ ID NO:557和SEQ ID NO:343、SEQ ID NO:557和SEQ ID NO:344、SEQ ID NO:557和SEQ ID NO:345、SEQ ID NO:557和SEQ ID NO:582、SEQ ID NO:557和SEQ ID NO:584、SEQ ID NO:557和SEQ ID NO:586、SEQ ID NO:557和SEQ ID NO:588、SEQ ID NO:557和SEQID NO:590、SEQ ID NO:557和SEQ ID NO:592、SEQ ID NO:557和SEQ ID NO:594、SEQ IDNO:560和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:560和SEQ ID NO:341、SEQ ID NO:560和SEQ ID NO:342、SEQ ID NO:560和SEQ ID NO:343、SEQ ID NO:560和SEQ ID NO:344，或SEQ ID NO:560和SEQ ID NO:345、SEQ ID NO:560和SEQ ID NO:582、SEQ ID NO:560和SEQ ID NO:584、SEQID NO:560和SEQ ID NO:586、SEQ ID NO:560和SEQ ID NO:588、SEQ ID NO:560和SEQ IDNO:590、SEQ ID NO:560和SEQ ID NO:592，或SEQ ID NO:560和SEQ ID NO:594。

在另一方面中，本发明的特征在于一种特异性结合到转铁蛋白受体的多肽，其包含SEQ ID NO:303-339、581、583、585、587、589、591和593中任一个的第一序列和独立地选自由SEQ ID NO:555、558和561组成的组的第二序列。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQID NO:303和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:303和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:303和SEQ IDNO:561、SEQ ID NO:304和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:304和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:304和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:305和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:305和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:305和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:306和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:306和SEQID NO:558、SEQ ID NO:306和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:307和SEQ ID NO:555、SEQ IDNO:307和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:307和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:308和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:308和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:308和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:309和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:309和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:309和SEQ ID NO:561、SEQID NO:310和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:310和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:310和SEQ IDNO:561、SEQ ID NO:311和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:311和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:311和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:312和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:312和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:312和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:313和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:313和SEQID NO:558、SEQ ID NO:313和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:314和SEQ ID NO:555、SEQ IDNO:314和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:314和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:315和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:315和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:315和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:316和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:316和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:316和SEQ ID NO:561、SEQID NO:317和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:317和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:317和SEQ IDNO:561、SEQ ID NO:318和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:318和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:318和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:319和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:319和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:319和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:320和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:320和SEQID NO:558、SEQ ID NO:320和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:321和SEQ ID NO:555、SEQ IDNO:321和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:321和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:322和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:322和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:322和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:323和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:323和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:323和SEQ ID NO:561、SEQID NO:324和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:324和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:324和SEQ IDNO:561、SEQ ID NO:325和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:325和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:325和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:326和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:326和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:326和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:327和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:327和SEQID NO:558、SEQ ID NO:327和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:328和SEQ ID NO:555、SEQ IDNO:328和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:328和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:329和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:329和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:329和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:330和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:330和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:330和SEQ ID NO:561、SEQID NO:331和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:331和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:331和SEQ IDNO:561、SEQ ID NO:332和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:332和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:332和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:333和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:333和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:333和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:334和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:334和SEQID NO:558、SEQ ID NO:334和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:335和SEQ ID NO:555、SEQ IDNO:335和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:335和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:336和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:336和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:336和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:337和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:337和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:337和SEQ ID NO:561、SEQID NO:338和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:338和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:338和SEQ IDNO:561、SEQ ID NO:339和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:339和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:339和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:581和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:581和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:581和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:583和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:583和SEQID NO:558、SEQ ID NO:583和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:585和SEQ ID NO:555、SEQ IDNO:585和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:585和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:587和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:587和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:587和SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:589和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:589和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:589和SEQ ID NO:561、SEQID NO:591和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:591和SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:591和SEQ IDNO:561、SEQ ID NO:593和SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:593和SEQ ID NO:558，或SEQ ID NO:593和SEQ ID NO:561。

在另一方面中，本发明的特征在于一种特异性结合到转铁蛋白受体的多肽，其包含SEQ ID NO:609-614中任一个的第一序列和独立地选自由SEQ ID NO:615-620组成的组的第二序列。

在另一方面中，本发明的特征在于一种特异性结合到转铁蛋白受体的多肽，其包含SEQ ID NO:303、312、315-318和328中任一个的第一序列和独立地选自由SEQ ID NO:135、340和341组成的组的第二序列。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:303和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:316和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:317和SEQ ID NO:340、SEQID NO:318和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:328和SEQ ID NO:341、SEQ ID NO:318和SEQ IDNO:340、SEQ ID NO:312和SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:303和SEQ ID NO:341、SEQ ID NO:316和SEQ ID NO:135，或SEQ ID NO:315和SEQ ID NO:341。

在另一方面中，本发明的特征在于一种特异性结合到转铁蛋白受体的多肽，其包含SEQ ID NO:595、597、599、601、603、605和607中任一个的第一序列和独立地选自由SEQID NO:596、598、600、602、604、606和608组成的组的第二序列。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:595和SEQ ID NO:596、SEQ ID NO:597和SEQ ID NO:598、SEQ ID NO:599和SEQ ID NO:600、SEQ ID NO:601和SEQ ID NO:602、SEQ ID NO:603和SEQ ID NO:604、SEQID NO:605和SEQ ID NO:606，或SEQ ID NO:607和SEQ ID NO:608。

在另一方面中，本发明的特征在于一种特异性结合到转铁蛋白受体的多肽，其包含SEQ ID NO:575和578中任一个的第一序列和独立地选自由SEQ ID NO:576和579组成的组的第二序列。在特定实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:575和SEQ ID NO:576，或SEQID NO:578和SEQ ID NO:579。

在另一方面中，本发明的特征在于一种特异性结合到转铁蛋白受体的多肽，其包含SEQ ID NO:575和578中任一个的第一序列和独立地选自由SEQ ID NO:136、138和340-345组成的组的第二序列。

在另一方面中，本发明的特征在于一种特异性结合到转铁蛋白受体的多肽，其包含SEQ ID NO:303-339中任一个的第一序列和独立地选自由SEQ ID NO:576和579组成的组的第二序列。

在一些实施方案中，提供特异性结合到转铁蛋白受体的多肽，其包含SEQ ID NO:140-153中任一个的第一序列和独立地选自由SEQ ID NO:154-157组成的组的第二序列。在一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:140和SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:141和SEQ IDNO:154、SEQ ID NO:142和SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:143和SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:144和SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:145和SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:146和SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:147和SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:148和SEQ ID NO:155、SEQ ID NO:149和SEQID NO:154、SEQ ID NO:140和SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:150和SEQ ID NO:156、SEQ IDNO:151和SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:155，或SEQ ID NO:153和SEQ IDNO:154。

在一些实施方案中，提供特异性结合到转铁蛋白受体的多肽，其包含SEQ ID NO:158-171中任一个的第一序列和独立地选自由SEQ ID NO:172-186组成的组的第二序列。在一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:158和SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:158和SEQ IDNO:179、SEQ ID NO:159和SEQ ID NO:173、SEQ ID NO:159、和SEQ ID NO:181、SEQ ID NO:160和SEQ ID NO:174、SEQ ID NO:161和SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:162和SEQ ID NO:176、SEQ ID NO:163和SEQ ID NO:177、SEQ ID NO:164和SEQ ID NO:178、SEQ ID NO:165和SEQID NO:180、SEQ ID NO:166和SEQ ID NO:182、SEQ ID NO:167和SEQ ID NO:183、SEQ IDNO:168和SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:169和SEQ ID NO:185、SEQ ID NO:170和SEQ ID NO:174，或SEQ ID NO:171和SEQ ID NO:186。

在一些实施方案中，提供特异性结合转铁蛋白受体的多肽，其包含SEQ ID NO:187-204中任一个的第一序列和独立地选自由SEQ ID NO:205-215组成的组的第二序列。在一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:187和SEQ ID NO:205、SEQ ID NO:187和SEQ IDNO:206、SEQ ID NO:188和SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:189和SEQ ID NO:207、SEQ ID NO:190和SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:191和SEQ ID NO:205、SEQ ID NO:192和SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:193和SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:194和SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:195和SEQID NO:209、SEQ ID NO:196和SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:197和SEQ ID NO:205、SEQ IDNO:198和SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:199和SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:200和SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:201和SEQ ID NO:210、SEQ ID NO:201和SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:201和SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:203和SEQ ID NO:213、SEQID NO:203和SEQ ID NO:214，或SEQ ID NO:204和SEQ ID NO:215。

在一些实施方案中，提供特异性结合到转铁蛋白受体的多肽，其包含SEQ ID NO:216-220中任一个的第一序列和独立地选自由SEQ ID NO:221-224组成的组的第二序列。在一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:216和SEQ ID NO:221、SEQ ID NO:217和SEQ IDNO:221、SEQ ID NO:218和SEQ ID NO:222、SEQ ID NO:219和SEQ ID NO:223，或SEQ ID NO:220和SEQ ID NO:224。

在一些实施方案中，提供特异性结合到转铁蛋白受体的多肽，其包含SEQ ID NO:225-228中任一个的第一序列和独立地选自由SEQ ID NO:229-233组成的组的第二序列。在一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:225和229、SEQ ID NO:226和SEQ ID NO:230、SEQ ID NO:226和SEQ ID NO:231、SEQ ID NO:227和SEQ ID NO:232，或SEQ ID NO:228和SEQ ID NO:233。

在以上实施方案中的任一个中，所述多肽还可包含在7位和8位的Leu变为Ala的取代(L7A和L8A)。在一些实施方案中，在7位和8位的Ala取代(L7A和L8A)是与在102位的Pro变为Gly的取代(P102G)组合。

在又一方面中，提供聚核苷酸，其包含编码如本文所述的特异性结合到转铁蛋白受体的多肽的核酸序列。

在另一方面中，提供载体，其包括含编码如本文所述的特异性结合到转铁蛋白受体的多肽的核酸序列的聚核苷酸。

在又一方面中，提供宿主细胞，其包括含编码如本文所述的特异性结合到转铁蛋白受体的多肽的核酸序列的聚核苷酸。

在又一方面中，提供用于产生包含修饰的CH3结构域或修饰的CH2结构域的多肽的方法，其包括在表达由本文所述的聚核苷酸编码的多肽的条件下培养宿主细胞。

在另一方面中，提供药物组合物，其包含如本文所述的特异性结合到转铁蛋白受体的多肽和药学上可接受的载体。

在又一方面中，提供用于跨内皮穿胞运输组合物的方法，所述方法包括使内皮与包含如本文所述的特异性结合到转铁蛋白受体的多肽的组合物接触。在一些实施方案中，所述内皮是血脑屏障(BBB)。

在又一方面中，提供用于将CH3结构域工程改造成特异性结合到转铁蛋白受体的方法，所述方法包括：

(a)将编码所述CH3结构域的聚核苷酸修饰成在包含以下的一组氨基酸位置处具有至少五个氨基酸取代：

(i)157、159、160、161、162、163、186、189和194；或

(ii)118、119、120、122、210、211、212和213，

其中所述取代和位置是参照SEQ ID NO:1的氨基酸114-220确定；

(b)表达包含所述修饰的CH3结构域的多肽；和

(c)确定所述修饰的CH3结构域是否结合到所述转铁蛋白受体。

在另一方面中，本文提供一种用于将CH3结构域工程改造成特异性结合到转铁蛋白受体的方法，所述方法包括(a)将编码CH3结构域的聚核苷酸修饰成在所述CH3结构域中具有至少五个如描述CH3结构域取代的先前段落中的任一个中所描述的氨基酸取代；和(b)表达并回收包含所述修饰的CH3结构域的多肽。

在一些实施方案中，所述表达包含所述修饰的CH3结构域的多肽和确定所述修饰的CH3结构域是否结合到所述转铁蛋白受体的步骤是使用展示系统进行。在一些实施方案中，所述展示系统是细胞表面展示系统、病毒展示系统、mRNA展示系统、聚核糖体展示系统或核糖体展示系统。在一些实施方案中，包含修饰的CH3结构域的多肽是表达为可溶性蛋白质的形式。

在另一方面中，提供用于将CH2结构域工程改造成特异性结合到转铁蛋白受体的方法，所述方法包括：

(a)将编码所述CH2结构域的聚核苷酸修饰成在包含以下的一组氨基酸位置处具有至少五个氨基酸取代：

(i)47、49、56、58、59、60、61、62和63；

(ii)39、40、41、42、43、44、68、70、71和72；

(iii)41、42、43、44、45、65、66、67、69和73；或

(iv)45、47、49、95、97、99、102、103和104；

其中所述取代和所述位置是参照SEQ ID NO:1的氨基酸4-113确定；

(b)表达包含所述修饰的CH2结构域的多肽；和

(c)确定所述修饰的CH2结构域是否结合到所述转铁蛋白受体。

在另一方面中，本文提供一种用于将CH2结构域工程改造成特异性结合到转铁蛋白受体的方法，所述方法包括(a)将编码CH2结构域的聚核苷酸修饰成在所述CH2结构域中具有至少五个如描述CH2结构域取代的先前段落中的任一个中所描述的氨基酸取代；和(b)表达并回收包含所述修饰的CH2结构域的多肽。

在一些实施方案中，所述表达包含所述修饰的CH2结构域的多肽和确定所述修饰的CH2结构域是否结合到所述转铁蛋白受体的步骤是使用展示系统进行。在一些实施方案中，所述展示系统是细胞表面展示系统、病毒展示系统、mRNA展示系统、聚核糖体展示系统或核糖体展示系统。在一些实施方案中，包含修饰的CH2结构域的多肽是表达为可溶性蛋白质的形式。

在另一方面中，本发明的特征在于一种用于增强包含非天然结合位点的修饰的Fc多肽与靶(例如转铁蛋白受体)的结合的方法，所述方法包括：(a)在所述非天然结合位点的内(例如在 或内)的一个或多个位置处引入一个或多个取代；和(b)测试所述修饰的Fc多肽与所述靶的结合。

在一些实施方案中，所述非天然结合位点在以下位置中的一个或多个处包含取代：157、159、160、161、162、163、186、189和194。

在一些实施方案中，参照SEQ ID NO:1，在所述非天然结合位点的内的一个或多个位置处的所述一个或多个取代是选自由以下组成的组：K21、R28、Q115、R117、E118、Q120、T132、K133、N134、Q135、S137、K143、E153、E155、S156、G158、Y164、K165、T166、D172、S173、D174、S176、K182、L183、T184、V185、K187、S188、Q191、Q192、G193、V195、F196、S197、S199、Q211、S213、S215、L216、S217、P218、G219和K220。

附图说明

图1A-图1D显示四个CH2A2克隆的噬菌体ELISA结果。CH2A2Fc变体是在噬菌体表面上表达且测试其与板上涂布的抗c-Myc抗体9E10(表达对照)、阴性对照、人类转铁蛋白受体(TfR)和食蟹猕猴(cyno)TfR的结合。x轴显示噬菌体溶液的OD₂₆₈，其是噬菌体浓度的量度。图1A显示克隆CH2A2.5的ELISA结果。图1B显示克隆CH2A2.1的ELISA结果。图1C显示克隆CH2A2.4的ELISA结果。图1D显示克隆CH2A2.16的ELISA结果。

图2A和图2B显示结合到人类TfR的CH2A2克隆的噬菌体ELISA结果。将噬菌体以近似结合EC₅₀添加到涂有TfR的ELISA板上，并添加不同浓度的可溶性铁饱和Tf或可溶性TfR。数据显示CH2A2克隆与可溶性TfR竞争结合到板上涂布的TfR，但不与铁饱和Tf竞争。图2A显示添加可溶性铁饱和Tf的实验的结果。图2B显示添加可溶性TfR的实验的结果。

图3A-图3D显示在存在或不存在铁饱和Tf下CH2C克隆与TfR的结合。图3A显示噬菌体ELISA的结果，其中将TfR涂布于ELISA板上并在存在或不存在大量过量的铁饱和Tf(5μM)下添加展示于噬菌体上的克隆CH2C.23。图3B显示呈Fc-Fab融合物形式的CH2C克隆与涂有人类或食蟹猕猴TfR的ELISA板的结合。图3C显示噬菌体ELISA的结果，其中将人类TfR、食蟹猕猴TfR、铁饱和Tf、抗Myc或抗生蛋白链菌素涂布于ELISA板上并在不存在或存在铁饱和Tf下，添加各种稀释度的噬菌体展示的克隆CH2C.17和CH2C.22。这些数据显示，这些克隆不与铁饱和Tf竞争结合到TfR。图3D显示在5μM铁饱和Tf存在下并减去单独铁饱和Tf结合背景的结合到抗-抗生蛋白链菌素传感器上的TfR-生物素的克隆CH2C.7的(即，生物膜层干涉术)动力学迹线，表明不与Tf竞争结合。

图4A和图4B显示在存在或不存在铁饱和Tf下CH3B克隆与TfR的结合。图4A显示噬菌体ELISA的结果，其中将人类TfR、食蟹猕猴TfR、铁饱和Tf、抗Myc或抗生蛋白链菌素涂布于ELISA板上并在不存在或存在铁饱和Tf下，添加各种稀释度的噬菌体展示的克隆CH3B.11和CH3B.12。这些数据显示，这些克隆不与铁饱和Tf竞争结合到TfR。图4B显示CH3B克隆结合到人类或食蟹猕猴TfR涂布的ELISA板。将包含CH3B克隆序列的Fc区与Fab片段融合并以二聚体形式进行测定。

图5显示有关CH3B克隆成熟的NNK补丁(patch)文库。各条带显示CH3结构域的主链，其中深色表面表示原始CH3B定位区(register)且浅色表面补丁表示扩展的谱系。

图6显示在酵母上CH3C克隆选择的FACS图，显示在3轮分选后结合群的富集。在第1轮和第2轮分选中，将生物素化TfR预先装载于抗生蛋白链菌素-Alexa647上，随后与酵母一起培育。在第3轮分选中，先将生物素化TfR与酵母一起培育，并添加抗生蛋白链菌素-Alexa647进行二次侦测。在所有数轮分选中，均使用针对酵母展示构建体上的C末端Myc标签的鸡抗c-Myc抗体(从Thermo Fisher获得)监测表达。

图7A-图7C显示在存在或不存在铁饱和Tf下CH3C克隆与TfR的结合。各克隆是以Fc-Fab融合物形式测定。在本测定中使用Ab204作为阳性对照，其是具有结合到TfR的可变区的标准抗体。图7A显示CH3C变体与涂布于ELISA板上的人类TfR的结合。图7B显示在5μM铁饱和Tf存在下，CH3C变体与涂布于ELISA板上的人类TfR的结合。图7C显示CH3C变体与涂布于ELISA板上的食蟹猕猴TfR的结合。

图8显示CH3C克隆与内源性表达人类TfR的293F细胞的结合。将细胞分配于96孔V形底培养板上，并添加不同浓度的呈Fc-Fab融合结合蛋白形式的CH3C克隆。在4℃下培育1小时后，对各培养板离心并洗涤，并且然后与山羊抗人类IgG-Alexa647二级抗体一起在4℃下培育30分钟。再洗涤细胞后，在FACSCanto^TMII流式细胞仪上读取培养板，并使用软件确定APC(647nm)通道中的中值荧光度值。

图9A和图9B显示在内源性表达人类TfR的HEK293细胞中CH3C.3的内化情况。在37℃和8％CO₂浓度下，添加1μM浓度的CH3C.3或对照物，保持30分钟，然后洗涤细胞，使其渗透化并用抗人类IgG-Alexa488二级抗体染色。再次洗涤后，利用荧光显微镜获取细胞图像并定量斑点的数量。图9A显示显微镜检查数据。图9B显示每孔斑点的数量的图。

图10显示CH3C软文库(soft library)的选择方案。利用MACS针对人类(H)或食蟹猕猴(C)TfR分选初始文库。然后将所得酵母汇集物分离并如第一轮FACS分选中一般针对人类或食蟹猕猴TfR分别进行分选。再次将所得汇集物分离以进行另一轮FACS分选。最后，将HHH和CCC汇集物保持分离并最终汇集同时具有两个靶物种的其它汇集物。

图11A和图11B显示从第一软随机突变文库鉴别的CH3C克隆与人类和食蟹猕猴TfR的结合。阳性对照是高亲和力抗TfR抗体Ab204和低亲和力抗TfR抗体Ab084。图11A显示与人类TfR的结合。图11B显示与食蟹猕猴TfR的结合。

图12A和图12B显示在存在或不存在铁饱和Tf下，从第一软随机突变文库鉴别的CH3C克隆与人类TfR的结合。各克隆是呈Fc-Fab融合物形式。在本测定中使用高亲和力抗TfR抗体Ab204作为阳性对照。图12A显示CH3C变体与涂布于ELISA板上的人类TfR的结合。图12B显示在5μM铁饱和Tf存在下，CH3C变体与涂布于ELISA板上的人类TfR的结合。

图13显示从第一软随机突变文库鉴别的CH3C克隆与293F细胞的结合。将细胞分配于96孔V形底培养板上，并添加不同浓度的呈Fc-Fab融合蛋白形式的CH3C克隆。在4℃下培育1小时后，对各培养板离心并洗涤，并且然后与山羊抗人类IgG-Alexa647二级抗体一起在4℃下培育30分钟。再洗涤细胞后，在FACSCanto^TMII流式细胞仪上读取培养板，并使用软件确定APC(647nm)通道中的中值荧光度值。

图14A-图14C显示从第一软随机突变文库鉴别的CH3C克隆与CHO-K1细胞的结合。将细胞分配于96孔V形底培养板上，并添加不同浓度的呈Fc-Fab融合物形式的CH3C克隆。在4℃下培育1小时后，对各培养板离心并洗涤，并且然后与山羊抗人类IgG-Alexa647二级抗体一起在4℃下培育30分钟。再洗涤细胞后，在FACSCanto^TMII流式细胞仪上读取培养板，并使用软件确定APC(647nm)通道中的中值荧光度值。图14A显示过度表达人类TfR的CHO-K1细胞。图14B显示过度表达食蟹猕猴TfR的CHO-K1细胞。图14C显示不表达人类TfR的CHO-K1亲本细胞。

图15A和图15B显示TfR顶端结构域。图15A显示顶端结构域在人类TfR蛋白质上的位置。插图显示人类与食蟹猕猴TfR之间不同的七个残基的近视图。图15B显示含有人类(SEQ ID NO:107)与食蟹猕猴(SEQ ID NO:108)TfR之间不同的七个残基的序列比对。共同序列是SEQ ID NO:622。

图16A-图16E显示CH3C克隆与展示于噬菌体上的顶端结构域的结合。图16A显示各种TfR顶端结构域突变体的Myc表达，显示所述突变体的表达量类似且经正规化。图16B显示CH3C.18与野生型和突变人类TfR顶端结构域的结合，显示与R208G突变体的结合减少。图16C显示CH3C.35与野生型和突变人类TfR顶端结构域的结合，显示与R208G突变体的结合减少。图16D显示CH3C.18与野生型人类和食蟹猕猴TfR顶端结构域以及G208R突变食蟹猕猴顶端结构域的结合，显示与所述突变体的结合恢复。图16E显示CH3C.35与野生型人类和食蟹猕猴TfR顶端结构域以及G208R突变食蟹猕猴顶端结构域的结合，显示与所述突变体的结合恢复。

图17A-图17D显示通过将突变位置复原成野生型残基进行的CH3C变体的互补位定位。图17A显示利用ELISA进行的结合到人类TfR的CH3C.35的回复突变体的互补位定位。图17B显示利用ELISA进行的结合到食蟹猕猴TfR的CH3C.35的回复突变体的互补位定位。图17C显示利用ELISA进行的结合到人类TfR的CH3C.18的回复突变体的互补位定位。图17D显示利用ELISA进行的结合到食蟹猕猴TfR的CH3C.18的回复突变体的互补位定位。

图18A-图18D显示CH3C共同成熟文库的设计。图18A显示基于CH3C.35样序列的共同文库。图18B显示基于CH3C.18样序列的共同文库。图18C显示基于CH3C.18和CH3C.35的空位文库。图18D显示基于CH3C.18芳族化合物文库。

图19A-图19E显示来自共同成熟文库的CH3C变体与人类或食蟹猕猴TfR的结合ELISA。新变体(即，CH3C.3.2-1、CH3C.3.2-5和CH3C.3.2-19)对于食蟹猕猴和人类TfR具有类似结合EC₅₀值，而亲本克隆CH3C.18和CH3C.35对人类TfR的EC₅₀值明显优于对食蟹猕猴TfR的EC₅₀值。图19A显示CH3C.3.2-1的数据。图19B显示CH3C.3.2-19的数据。图19C显示CH3C.3.2-5的数据。图19D显示CH3C.18的数据。图19E显示CH3C.35的数据。

图20显示在人类(HEK293)和猴(LLC-MK2)细胞中来自共同成熟文库的CH3C变体的内化情况。相较于与人类TfR的结合优选的克隆CH3C.35，具有类似人类和食蟹猕猴TfR亲和力的克隆CH3C.3.2-5和CH3C3.2-19在猴细胞中的吸收明显改良。使用抗BACE1抗体Ab107作为阴性对照。(BACE1在HEK293或MK2细胞上不表达)。使用抗TfR抗体Ab204作为阳性对照。

图21显示描绘于CH3结构(改编自PDB 4W4O)上的NNK步行残基的图谱。黑色表面显示原始CH3C定位区，灰色表面显示并入NNK步行结构中的44个残基，并且条带显示野生型主链。

图22显示在三轮分选NNK步行文库之后富集的酵母群。酵母用抗c-Myc染色以监测表达(x轴)和与TfR顶端结构域(200nM食蟹猕猴或200nM人类)的结合(y轴)。此处呈现的数据显示与两种TfR顶端结构域直系同源物的结合增强。

图23A和图23B显示CH3C.35.21突变体的FACS数据。酵母用抗c-Myc染色以监测表达(x轴)和与人类TfR顶端结构域(200nM)的结合(y轴)。图23A显示克隆CH3C.35.21的FACS数据。图23B显示突变体的FACS数据，其中克隆CH3C.35.21中的11个位置回复突变成野生型(FACS图的上面一列)或表达为全部20个氨基酸的NNK文库(FACS图的下面一列，在任何分选之前)。

图24A-图24D显示二价和单价CH3C多肽与人类和食蟹猕猴TfR的结合的ELISA比较。图24A显示二价CH3C多肽与人类TfR的结合。图24B显示二价CH3C多肽与食蟹猕猴TfR的结合。图24C显示单价CH3C多肽与人类TfR的结合。图24D显示单价CH3C多肽与食蟹猕猴TfR的结合。

图25A-25E显示单价CH3C多肽的细胞结合。图25A显示293F细胞。图25B显示与图25A中所描绘的293F细胞的结合的放大。图25C显示经人类TfR稳定转染的CHO-K1细胞。图25D显示与图25C中所描绘的经人类TfR稳定转染的CHO-K1细胞的结合的放大。图25E显示经食蟹猕猴TfR稳定转染的CHO-K1细胞。

图26显示在HEK293细胞中单价和二价CH3C多肽的内化情况。

图27A-图27H显示CH3C多肽的结合动力学。图27A显示CH3C.35.N163与人类TfR的结合的数据。图27B显示CHC3.35与人类TfR的结合的数据。图27C显示CHC3.35.N163与人类TfR单价结合的数据。图27D显示CHC3.35与人类TfR单价结合的数据。图27E显示CH3C.35.N163与食蟹猕猴TfR的结合的数据。图27F显示CHC3.35与食蟹猕猴TfR的结合的数据。图27G显示CHC3.35.N163与食蟹猕猴TfR单价结合的数据。图27H显示CHC3.35与食蟹猕猴TfR单价结合的数据。

图28A-图28F显示CH3C多肽的结合动力学。图28A显示CH3C.3.2-1与人类TfR的结合的数据。图28B显示CH3C.3.2-5与人类TfR的结合的数据。图28C显示CH3C.3.2-19与人类TfR的结合的数据。图28D显示CH3C.3.2-1与食蟹猕猴TfR的结合的数据。图28E显示CH3C.3.2-5与食蟹猕猴TfR的结合的数据。图28F显示CH3C.3.2-19与食蟹猕猴TfR的结合的数据。

图29A-图29E显示在存在(下部迹线)或不存在(上部迹线)人类TfR细胞外结构域下，在pH 5.5下多肽-Fab融合物与FcRn的结合。

图29A显示CH3C.35的数据。图29B显示CH3C.35.19的数据。图29C显示CH3C.35.20的数据。图29D显示CH3C.35.21的数据。图29E显示CH3C.35.24的数据。

图30显示在野生型小鼠中CH3C多肽的药物代谢动力学(PK)测定。除CH3C.3.2-5具有较快清除率外，所有多肽-Fab融合物均具有与野生型Fc-Fab融合物(即，抗RSV抗体Ab122和抗BACE1抗体Ab153)相当的清除率。

图31显示在小鼠脑组织中的脑药物代谢动力学/药效学(PK/PD)数据。对嵌合huTfR杂合小鼠(n＝4只/组)静脉内给予42mg/kg Ab153或单价CH3C.35.N163(标为“CH3C.35.N163_mono”)，并且野生型小鼠(n＝3)静脉内给予50mg/kg对照人类IgG1(标为“huIgG1”)。条形图表示平均值+/-SD。

图32A和32B显示在用50mg/kg多肽治疗之后24小时，hTfR^{顶端结构域+/+}小鼠中所发现的IgG的浓度。图32A显示血浆中的IgG浓度。图32B显示脑组织中的IgG浓度。

图33A和图33B显示如通过淀粉样β-蛋白40(Aβ40)减少所测量，在24小时后hTfR^{顶端结构域+/+}小鼠中给予的多肽的靶接合。图33A显示血浆中的Aβ40浓度。图33B显示脑组织中的Aβ40浓度。

图34显示CH3C.18Fc和TfR顶端结构域(AD)复合物的不同大小部分的SDS-PAGE凝胶。泳道1：分子量标记物。泳道2：在尺寸排阻色谱法后减少的CH3C.18Fc-AD复合物。

图35A和图35B描绘本发明多肽与转铁蛋白受体之间的结合。图35A描绘克隆CH3C.18与转铁蛋白受体顶端结构域之间的结合界面。图35B显示图35A中所描绘的结合界面的放大图。

图36A和图36B描绘CH3C.18与TfR顶端结构域之间的相互作用。图36A描绘TfR顶端结构域和CH3C.18Fc的结构架构(顶图)以及TfR顶端结构域与CH3C.18Fc的结合表面(在5埃内)(底图)。共复合物结构以分辨率解析。所述结构披露在TfR顶端结构域上结合到CH3C.18的表位。详言之，所述顶端结构域的N末端区参与CH3C Fc结合，并且所述结构与CH3C.18Fc和TfR顶端结构域诱变数据相符。另外，CH3C.18文库侧链还均接触TfR(在内)。CH3C.18文库残基：L157、H159、V160、W161、A162、V163、P186、T189和W194。非文库残基：F196和S156。图36B描绘CH3C.18Fc与TfR顶端结构域的关键相互作用。CH3C.18Fc上的W161与顶端结构域上的R208之间的阳离子-π相互作用是重要的结合相互作用。CH3C.18W388或顶端结构域R208突变会破坏CH3C.18Fc与顶端结构域的结合。与此相符，从人类到食蟹猕猴的R208G突变解释了食蟹猕猴亲和力减小的原因。此外，人类顶端结构域中的非保守残基(N292和E294(食蟹猕猴中的K292和D294))是邻近的。因此，CH3C.18中的Q192可以突变以相对于人类结合选择性改善食蟹猕猴结合。

图37A和图37B描绘本发明多肽与转铁蛋白受体之间的结合。图37A描绘克隆CH3C.18(A链)中的残基与转铁蛋白受体(D链)顶端结构域之间的氢键和非键结接触。图37B描绘克隆CH3C.18(B链)中的残基与转铁蛋白受体(C链)顶端结构域之间的氢键和非键结接触。

图38显示人类IgG1、IgG2、IgG3和IgG4氨基酸序列(SEQ ID NO:623-626)的比对。

图39A-图39C描绘本发明多肽与转铁蛋白受体之间的结合。图39A描绘TfR顶端结构域和CH3C.35Fc的结构架构(顶图)以及TfR顶端结构域与CH3C.35Fc的结合表面(在内)(底图)。共复合物结构以分辨率解析。所述结构披露在TfR顶端结构域上结合到CH3C.35的表位。CH3C.35文库侧链均接触TfR(在内)。CH3C.35文库残基：Y157、T159、E160、W161、S162、T186、E189和W194。非文库残基：F196、S156、Q192。图39B和39C显示图39A中所描绘的克隆CH3C.35与转铁蛋白受体顶端结构域之间的结合界面的放大图。

图40A描绘CH3C.35Fc与TfR-AD复合物以及CH3C.18Fc与TfR-AD复合物之间的覆盖结构。

图40B描绘图40A中的覆盖结构的放大图。

图41A和图41B描绘本发明多肽与转铁蛋白受体之间的结合。图41A描绘克隆CH3C.35(A链)中的残基与转铁蛋白受体(D链)顶端结构域之间的氢键和非键结接触。图41B描绘克隆CH3C.35(B链)中的残基与转铁蛋白受体(C链)顶端结构域之间的氢键和非键结接触。

图42A和图42B描绘食蟹猕猴中包含CH3C变体融合到Ab153Fab结构域的Fc-Fab融合多肽的血浆PK和Aβ40减少。图42A显示，Ab210和CH3C.35.9:Ab153由于TfR介导的清除而展现比对照IgG(Ab122)和Ab153快的清除率。图42B显示，各自结合并抑制BACE1的Ab153、Ab210和CH3C.35.9:Ab153展现血浆中的显著Aβ40减少。

图43A和图43B描绘在食蟹猕猴中利用包含CH3C变体融合到Ab153 Fab结构域的Fc-Fab融合多肽使脑脊髓液(CSF)Aβ和sAPPβ/sAPPα显著减少。图43A显示，给予Ab210和CH3C.35.9:Ab153的动物显示CSF Aβ40相较于Ab153和对照IgG(Ab122)减少约70％。图43B显示，给予Ab210和CH3C.35.9:Ab153的动物显示sAPPβ/sAPPα比率相较于Ab153和对照IgG(Ab122)减少约75％。n＝4只/组。线图表示平均值±SEM。

图44A和图44B描绘在单次全身注射50mg/kg抗BACE1_Ab153、CH3C35.21:Ab153、CH3C35.20:Ab153或CH3C35:Ab153多肽融合物之后hTfR顶端结构域^+/+基因敲入(KI)小鼠的血浆(图44A)和脑溶解产物(图44B)中的huIgG1浓度(平均值±SEM，n＝5只/组)。

图44C描绘在单次全身注射50mg/kg抗BACE1_Ab153、CH3C35.21:Ab153、CH3C35.20:Ab153或CH3C35:Ab153多肽融合物之后hTfR顶端结构域^+/+KI小鼠的脑溶解产物中的内源性小鼠Aβ浓度(平均值±SEM，n＝5只/组)。

图44D描绘在单次全身注射50mg/kg抗BACE1_Ab153、CH3C35.21:Ab153、CH3C35.20:Ab153或CH3C35:Ab153多肽融合物之后hTfR顶端结构域^+/+KI小鼠的脑溶解产物中针对肌动蛋白正规化的脑TfR蛋白质的西方墨点法(Western blot)定量(平均值±SEM，n＝5只/组)。

图45A和图45B描绘在单次全身注射50mg/kg抗BACE1_Ab153、CH3C.35.23:Ab153或CH3C.35.23.3:Ab153多肽融合物之后hTfR^{顶端结构域+/+}KI小鼠的血浆(图45A)和脑溶解产物(图45B)中的huIgG1浓度(平均值±SEM，n＝5只/组)。

图45C描绘在单次全身注射50mg/kg抗BACE1_Ab153、CH3C.35.23:Ab153或CH3C.35.23.3:Ab153多肽融合物之后hTfR^{顶端结构域+/+}KI小鼠的脑溶解产物中的内源性小鼠Aβ浓度(平均值±SEM，n＝5只/组)。

图45D描绘在单次全身注射50mg/kg抗BACE1_Ab153、CH3C.35.23:Ab153或CH3C.35.23.3:Ab153多肽融合物之后hTfR^{顶端结构域+/+}KI小鼠的脑溶解产物中针对肌动蛋白正规化的脑TfR蛋白质的西方墨点法定量(平均值±SEM，n＝4只/组)。

图46A-图46D描绘在给予单剂30mg/kg的指定蛋白质之后在食蟹猕猴中进行的28天PKPD研究。图46A和图46B描绘血清中的血清huIgG1和血浆中的血浆Aβ浓度，显示所给予的化合物的周围暴露和由此引起的随时间对血浆Aβ含量的影响。图46C和图46D描绘在给药后食蟹猕猴的CSF中的Aβ和sAPPβ/sAPPα(平均值±SEM，n＝4-5只/组)。

图47A-图47C描绘在单剂30mg/kg指定蛋白质之后食蟹猕猴的末梢血液中的血液网状红血细胞相对于给药前的量(图47A)、绝对血清铁含量(图47B)和绝对红血细胞计数(图47C)(平均值±SEM，n＝4-5只/组)。

图48A和图48B描绘在14天的单剂10mg/kg静脉内注射之后hFcRn基因敲入小鼠中指定蛋白质的周围PK测定(血浆huIgG1浓度(图48A)和清除率值(图48B))(平均值±SEM，n＝3只/组)。

图49描绘TfR结合CH3C.18变体的中值荧光强度。

具体实施方式

I.引言

本文描述结合转铁蛋白受体(TfR)的多肽。本发明是部分基于发现Fc区中的某些氨基酸可被修饰以在Fc多肽中产生对TfR具有特异性的新颖结合位点。利用TfR在血脑屏障(BBB)上大量表达和TfR天然地将转铁蛋白从血液移动至脑中的事实，这些多肽可以用于跨BBB转运治疗剂(例如治疗性多肽、抗体可变区诸如Fab，和小分子)。此方法可以大体上改良治疗剂的脑吸收且因此特别适用于治疗得益于脑递送的病症和疾病。

在一个方面中，本发明是部分基于发现CH3或CH2结构域多肽中的几组氨基酸可以被取代以产生结合转铁蛋白受体的多肽。因此，在一个方面中，本文提供转铁蛋白受体结合多肽，其在如参照SEQ ID NO:1编号的一组氨基酸(i)157、159、160、161、162、163、186、189和194；或(ii)118、119、120、122、210、211、212和213处具有多个取代。在一些实施方案中，本发明的转铁蛋白受体结合多肽在如参照SEQ ID NO:1编号的一组氨基酸(iii)47、49、56、58、59、60、61、62和63；(iv)39、40、41、42、43、44、68、70、71和72；(v)41、42、43、44、45、65、66、67、69和73；或(vi)45、47、49、95、97、99、102、103和104处具有多个取代。一组中约四个至全部氨基酸位置可以被取代。出于本发明的目的，取代是参照SEQ ID NO:1确定。因此，如果一个氨基酸不同于SEQ ID NO:1位置中的相应氨基酸，那么认为所述氨基酸为取代，即使所述氨基酸是存在于天然存在的CH3或CH2结构域多肽中所述位置处。

本文还提供产生转铁蛋白受体结合多肽的方法，所述方法是通过产生在(i)组、(ii)组、(iii)组、(iv)组、(v)组或(vi)组的多个位置处具有取代的变体多肽实现。可以测定所述变体的转铁蛋白受体结合且如本文所描述，使其进一步突变以增强结合。

在另一方面中，本文提供治疗方法和使用转铁蛋白受体结合多肽使组合物靶向转铁蛋白受体表达细胞，例如将所述组合物递送到所述细胞，或跨内皮，诸如跨血脑屏障递送组合物的方法。

II.定义

除非上下文另作清楚规定，否则如本文所使用，单数形式“一个(种)”和“所述”包括多个(种)指示物。因此，例如，提到“一多肽”可以包括两个或两个以上此类分子，和类似表述。

如本文所使用，术语“约”和“大约”当用于修饰以数字值或范围指定的量时指示，所述数字值以及所属领域技术人员已知的与所述值的合理偏差，例如±20％、±10％或±5％是在所述值的预定含义内。

如本发明上下文中所使用，术语“转铁蛋白受体”或“TfR”是指转铁蛋白受体蛋白质1。人类转铁蛋白受体1多肽序列陈述于SEQ ID NO:235中。还已知来自其它物种的转铁蛋白受体蛋白质1(例如，黑猩猩，寄存编号XP_003310238.1；猕猴，NP_001244232.1；狗，NP_001003111.1；牛，NP_001193506.1；小鼠，NP_035768.1；大鼠，NP_073203.1；和鸡，NP_990587.1)。术语“转铁蛋白受体”还涵盖由位于转铁蛋白受体蛋白质1染色体基因座处的基因编码的示例性参考序列，例如人类序列的等位基因变体。全长转铁蛋白受体蛋白质包括短N末端细胞内区域、跨膜区和大细胞外结构域。所述细胞外结构域是以三个结构域表征：蛋白酶样结构域、螺旋结构域和顶端结构域。人类转铁蛋白受体1的顶端结构域序列陈述于SEQ ID NO:107中。

如本文所使用，术语“CH3结构域”和“CH2结构域”是指免疫球蛋白恒定区结构域多肽。在IgG抗体的情况下，CH3结构域多肽是指如根据EU编号方案编号由从约341位至约447位的氨基酸构成的区段，并且CH2结构域多肽是指如根据EU编号方案编号由从约231位至约340位的氨基酸构成的区段。CH2和CH3结构域多肽还可利用IMGT(ImMunoGeneTics)编号方案编号，其中根据IMGT Scientific图表编号(IMGT网站)，CH2结构域编号是1-110且CH3结构域编号是1-107。CH2和CH3结构域是免疫球蛋白Fc区的一部分。在IgG抗体的情况下，Fc区是指如根据EU编号方案编号，由从约231位至约447位的氨基酸构成的区段。如本文所使用，术语“Fc区”还可包括抗体铰链区的至少一部分。示例性铰链区序列陈述于SEQ ID NO:234中。

关于CH3或CH2结构域的术语“野生型”、“天然”和“天然存在”在本文中用于指具有自然界中存在的序列的结构域。

在本发明的上下文中，关于突变多肽或突变聚核苷酸的术语“突变体”与“变体”可互换使用。关于给定野生型CH3或CH2结构域参考序列的变体可以包括天然存在的等位基因变体。“非天然”存在的CH3或CH2结构域是指在自然界中不存在于细胞中且由例如使用基因工程技术或诱变技术基因修饰天然CH3结构域或CH2结构域聚核苷酸或多肽产生的变异或突变结构域。“变体”包括相对于野生型含有至少一个氨基酸突变的任何结构域。突变可以包括取代、***和缺失。

术语“氨基酸”是指天然存在和合成的氨基酸以及以类似于天然存在氨基酸的方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。

天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的氨基酸，以及随后修饰的氨基酸，例如羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。“氨基酸类似物”是指具有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构(即，α碳结合到氢、羧基、氨基和R基团)的化合物，例如高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。所述类似物具有修饰的R基团(例如正亮氨酸)或修饰的肽主链，但保留与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。“氨基酸模拟物”是指具有不同于氨基酸的一般化学结构的结构但以类似于天然存在氨基酸的方式作用的化合物。

天然存在的α-氨基酸包括但不限于，丙氨酸(Ala)、半胱氨酸(Cys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、精氨酸(Arg)、赖氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、天冬酰胺(Asn)、脯氨酸(Pro)、谷氨酰胺(Gln)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、缬氨酸(Val)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)和它们的组合。天然存在的α-氨基酸的立体异构体包括但不限于，D-丙氨酸(D-Ala)、D-半胱氨酸(D-Cys)、D-天冬氨酸(D-Asp)、D-谷氨酸(D-Glu)、D-苯丙氨酸(D-Phe)、D-组氨酸(D-His)、D-异亮氨酸(D-Ile)、D-精氨酸(D-Arg)、D-赖氨酸(D-Lys)、D-亮氨酸(D-Leu)、D-甲硫氨酸(D-Met)、D-天冬酰胺(D-Asn)、D-脯氨酸(D-Pro)、D-谷氨酰胺(D-Gln)、D-丝氨酸(D-Ser)、D-苏氨酸(D-Thr)、D-缬氨酸(D-Val)、D-色氨酸(D-Trp)、D-酪氨酸(D-Tyr)和它们的组合。

氨基酸在本文中可以其通常已知的三字母符号或由IUPAC-IUB生物化学命名委员会(IUPAC-IUB Biochemical Nomenclature Commission)所推荐的单字母符号提到。

术语“多肽”、“肽”与“蛋白质”在本文中可互换使用，指氨基酸残基的聚合物。所述术语适用于一个或多个氨基酸残基是相应天然存在氨基酸的人造化学模拟物的氨基酸聚合物，并且还适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。氨基酸聚合物可以仅包含L-氨基酸、仅包含D-氨基酸，或包含L和D氨基酸的混合物。

术语“保守取代”、“保守突变”或“保守修饰的变体”是指用可以归类为具有类似特征的一个氨基酸取代另一氨基酸的改变。以此方式界定的保守氨基酸群组的类别的实例可以包括：“带电/极性组”，包括Glu(谷氨酸或E)、Asp(天冬氨酸或D)、Asn(天冬酰胺或N)、Gln(谷氨酰胺或Q)、Lys(赖氨酸或K)、Arg(精氨酸或R)和His(组氨酸或H)；“芳族氨基酸组”，包括Phe(苯丙氨酸或F)、Tyr(酪氨酸或Y)、Trp(色氨酸或W)和(组氨酸或H)；和“脂族氨基酸组”，包括Gly(甘氨酸或G)、Ala(丙氨酸或A)、Val(缬氨酸或V)、Leu(亮氨酸或L)、Ile(异亮氨酸或I)、Met(甲硫氨酸或M)、Ser(丝氨酸或S)、Thr(苏氨酸或T)和Cys(半胱氨酸或C)。在各组内，还可鉴别出亚组。举例来说，带电或极性氨基酸组可以细分成数个亚组，包括：“带正电亚组”，包含Lys、Arg和His；“带负电亚组”，包含Glu和Asp；和“极性亚组”，包含Asn和Gln。在另一实例中，芳族或环状氨基酸组可以细分成包括以下亚组：“氮环亚组”，包含Pro、His和Trp；和“苯基亚组”，包含Phe和Tyr。在又一实例中，脂族氨基酸组可以细分成数个亚组，例如“脂族非极性亚组”，包含Val、Leu、Gly和Ala；和“脂族低极性亚组”，包含Met、Ser、Thr和Cys。保守突变的类别的实例包括在以上亚组内的氨基酸的氨基酸取代，诸如但不限于：Lys取代Arg或反之亦然，由此可以维持正电荷；Glu取代Asp或反之亦然，由此可以维持负电荷；Ser取代Thr或反之亦然，由此可以维持游离-OH；和Gln取代Asn或反之亦然，由此可以维持游离-NH₂。在一些实施方案中，用疏水性氨基酸取代例如活性位点中的天然存在的疏水性氨基酸，以保持疏水性。

在两个或两个以上多肽序列的情形中，术语“同一”或“同一性”百分比是指当在比较窗或指定区域内比较和比对以达到最大对应性时，如使用序列比较演算法或通过手动比对和目测检查所测量的相同或在指定区域内具有指定百分比的氨基酸残基同一性，例如至少60％同一性、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％或更高百分比同一性的两个或两个以上序列或子序列。

对于多肽的序列比较，典型地一个序列充当参考序列，用以与候选序列相比较。比对可以使用所属领域技术人员可用的各种方法，例如目测比对或使用公开可用的软件，使用已知演算法进行，以实现最大比对性。此类程序包括BLAST程序、ALIGN、ALIGN-2(Genentech,South San Francisco,Calif.)或Megalign(DNASTAR)。用于比对达到最大比对性的参数可以由所属领域技术人员决定。出于本申请案的目的，对于多肽序列的序列比较，使用以预设参数比对两个蛋白质序列的BLASTP演算法标准蛋白质BLAST。

当用于标识多肽序列中的给定氨基酸残基时，术语“对应于”、“参照……确定”或“参照……编号”是指当将给定氨基酸序列与指定参考序列最大程度地比对并进行比较时，所述参考序列中残基的位置。因此，例如，当与SEQ ID NO:1最优选地比对时，在多肽中的氨基酸残基与SEQ ID NO:1中的氨基酸比对的情况下，所述残基“对应于”SEQ ID NO:1中氨基酸114-220的区域中的氨基酸。与参考序列比对的多肽的长度无需与参考序列相同。

如本文所使用，“结合亲和力”是指两个分子，例如一个多肽上的单一结合位点与其所结合的靶，例如转铁蛋白受体之间的非共价相互作用的强度。因此，除非另外指示或从上下文清楚可见，否则例如，所述术语可以指多肽与其靶之间的1:1相互作用。结合亲和力可以通过测量平衡解离常数(K_D)定量，所述平衡解离常数是指解离速率常数(k_d，时间^-1)除以缔合速率常数(k_a，时间^-1M^-1)。K_D可以通过例如使用表面等离子体共振(SPR)法，例如Biacore^TM系统；动力学排除测定，诸如和生物膜层干涉法(例如使用平台)测量复合物形成和解离的动力学确定。如本文所使用，“结合亲和力”不仅包括形式上的结合亲和力，诸如反映多肽与其靶之间的1:1相互作用的结合亲和力，而且还包括表观亲和力，对于表观亲和力，计算的K_D可以反映所希望的结合。

当提到如本文所描述的包含修饰的CH3和/或修饰的CH2结构域的多肽时，词组“特异性结合”或“选择性结合”至靶，例如转铁蛋白受体是指使所述多肽以比其结合到结构不同的靶，例如不存在于转铁蛋白受体家族中的靶更高的亲和力、更高的亲合力和/或更长的持续时间结合到所述靶的结合反应。在典型实施方案中，当在相同亲和力测定条件下测定时，所述多肽对转铁蛋白受体的亲和力是对不相关靶的亲和力的至少5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、25倍、50倍或100倍，或更高倍数。在一些实施方案中，修饰的CH3和/或修饰的CH2结构域多肽特异性结合到转铁蛋白受体上各物种间保守，例如在非人类灵长类动物与人类物种之间保守的表位。在一些实施方案中，多肽只能结合到人类转铁蛋白受体。

术语“受试者”、“个体”和“患者”在本文中可互换使用，意思指哺乳动物，包括但不限于人类、非人类灵长类动物、啮齿动物(例如大鼠、小鼠和天竺鼠)、兔、牛、猪、马和其它哺乳动物物种。在一个实施方案中，患者是人类。

术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”和类似表述在本文中一般用于指获得所需药理学和/或生理学作用。“治疗”可以指在治疗或改善损伤、疾病或病症方面的任何成功指标，包括任何客观或主观参数，诸如消除、缓解、患者存活期的延长、存活时间或存活率增加、减轻症状或使患者更易忍受所述损伤、疾病或病症、减慢退化或减退的速率，或改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数。治疗效果可以与未接受所述治疗的一位个体或一组个体，或与同一患者在治疗前或在治疗期间的不同时间的状况相比较。

术语“药学上可接受的赋形剂”是指在生物学上或药理学上适合用于人类或动物的非活性医药成分，诸如但不限于缓冲剂、载体或防腐剂。

如本文所使用，一种药剂的“治疗量”或“治疗有效量”是治疗、减轻、消除受试者疾病，或降低疾病症状的严重程度的药剂量。“治疗量”或“治疗有效量”的药剂可以改善患者存活状况；增加存活时间或存活率；减轻症状；使损伤、疾病或病症更易忍受；减慢退化或减退的速率；或改善患者的身体或精神健康。

术语“施用”是指将药剂、化合物或组合物递送到所希望的生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于，表面递送、非经肠递送、静脉内递送、皮内递送、肌肉内递送、鞘内递送、结肠递送、直肠递送或腹膜内递送。在一个实施方案中，本文所描述的多肽是经静脉内施用。

III.转铁蛋白受体结合多肽

本节描述结合到转铁蛋白受体且能够跨血脑屏障(BBB)转运的根据本发明的多肽的产生。

在一个方面中，提供包含CH3或CH2结构域的多肽，所述CH3或CH2结构域具有允许所述多肽特异性结合到转铁蛋白受体的修饰。所述修饰是引入在CH3或CH2结构域的表面处存在的指定组的氨基酸。在一些实施方案中，包含修饰的CH3或CH2结构域的多肽特异性结合到转铁蛋白受体的顶端结构域中的表位。

所属领域技术人员应理解，可以通过鉴别其它免疫球蛋白同型，例如IgM、IgA、IgE、IgD等的CH2和CH3结构域中对应于本文所述(i)-(vi)组的氨基酸，以类似方式修饰所述结构域。还可对来自其它物种，例如非人类灵长类动物、猴、小鼠、大鼠、兔、狗、猪、鸡和类似物种的免疫球蛋白中的相应结构域进行修饰。

CH3转铁蛋白受体结合多肽

在一些实施方案中，修饰的结构域是人类Ig CH3结构域，诸如IgG CH3结构域。所述CH3结构域可以属于任何IgG亚型，即，来自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。在IgG抗体的情况下，CH3结构域是指如根据EU编号方案编号，由从约341位至约447位的氨基酸构成的区段。除非另作说明，否则出于鉴别用于转铁蛋白受体结合的相应氨基酸位置组的目的，CH3结构域中的位置是参照SEQ ID NO:3确定或参照SEQ ID NO:1的氨基酸114-220确定。取代还是参照SEQ ID NO:1确定，即，相对于在SEQ ID NO:1中相应位置处的氨基酸，考虑待取代的氨基酸。SEQ ID NO:1包括部分铰链区序列，即PCP，作为氨基酸1-3。参照SEQ ID NO:1进行的CH3结构域中各位置的编号包括前三个氨基酸。

如以上所指示，CH3结构域中可以根据本发明修饰的残基组在本文中是参照SEQID NO:1编号。任何CH3结构域，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 CH3结构域可以在对应于SEQID NO:1中所述位置处的残基的一或多组残基中具有修饰，例如氨基酸取代。SEQ ID NO:1的人类IgG1氨基酸序列与人类IgG2、IgG3和IgG4的比对显示于图38中。所述IgG2、IgG3和IgG4序列中的每一序列中对应于SEQ ID NO:1的任何给定位置的位置可以容易地确定。

在一个实施方案中，特异性结合转铁蛋白受体的修饰的CH3结构域多肽结合到所述转铁蛋白受体的顶端结构域中包含全长人类转铁蛋白受体序列(SEQ ID NO:235)的208位的表位，所述位置对应于SEQ ID NO:107中所陈述的人类转铁蛋白受体顶端结构域序列的11位。SEQ ID NO:107对应于人类转铁蛋白受体-1uniprotein序列P02786(SEQ ID NO:235)的氨基酸198-378。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽结合到转铁蛋白受体的顶端结构域中包含全长人类转铁蛋白受体序列(SEQ ID NO:235)的位置158、188、199、207、208、209、210、211、212、213、214、215和/或294的表位。所述修饰的CH3结构域多肽可以结合到转铁蛋白受体，同时不阻断或以其它方式抑制转铁蛋白与所述受体的结合。在一些实施方案中，转铁蛋白与TfR的结合大体上不受抑制。在一些实施方案中，对于转铁蛋白与TfR的结合的抑制作用低于约50％(例如低于约45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％)。在一些实施方案中，对于转铁蛋白与TfR的结合的抑制作用低于约20％(例如低于约19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％)。展现此结合特异性的示例性CH3结构域多肽包括在如参照SEQ ID NO:1的氨基酸114-220所确定的位置157、159、160、161、162、163、186、189和194处具有氨基酸取代的多肽。

CH3转铁蛋白受体结合组(i)：157、159、160、161、162、163、186、189和194

在一些实施方案中，根据本发明的修饰的CH3结构域多肽在包含157、159、160、161、162、163、186、189和194的一组氨基酸位置(i组)中包含至少三个或至少四个，并且典型地五个、六个、七个、八个或九个取代。可以在这些位置处引入的示例性取代显示于表6中。在一些实施方案中，161位和/或194位的氨基酸是芳族氨基酸，例如Trp、Phe或Tyr。在一些实施方案中，161位的氨基酸是Trp。在一些实施方案中，161位的氨基酸是Gly。在一些实施方案中，194位的芳族氨基酸是Trp或Phe。

在一些实施方案中，特异性结合转铁蛋白受体的修饰的CH3结构域多肽相对于SEQID NO:1，包含如下所示的至少一个具有取代的位置：在157位的Leu、Tyr、Met或Val；在159位的Leu、Thr、His或Pro；在160位的Val、Pro或酸性氨基酸；在161位的芳族氨基酸，例如Trp或Gly(例如Trp)；在162位的Val、Ser或Ala；在186位的酸性氨基酸、Ala、Ser、Leu、Thr或Pro；在189位的Thr或酸性氨基酸；或在194位的Trp、Tyr、His或Phe。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽可以在所述组的一个或多个位置处包含特定氨基酸的保守取代，例如在同一带电分组、疏水性分组、侧链环结构分组(例如芳族氨基酸)或大小分组，和/或极性或非极性分组中的氨基酸。因此，例如，Ile可以存在于157位、159位和/或186位。在一些实施方案中，在位置160、186和189中的一个、两个或所有位置处的酸性氨基酸是Glu。在其它实施方案中，在位置160、186和189中的一个、两个或所有位置处的酸性氨基酸是Asp。在一些实施方案中，在位置157、159、160、161、162、186、189和194中的两个、三个、四个、五个、六个、七个或全部八个位置具有如本段中所说明的氨基酸取代。

在一些实施方案中，在(i)组中具有修饰的CH3结构域多肽包含163位的天然Asn。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽在163位包含Gly、His、Gln、Leu、Lys、Val、Phe、Ser、Ala或Asp。在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域多肽还在包含153、164、165和188的位置处包含一个、两个、三个或四个取代。在一些实施方案中，Trp、Tyr、Leu或Gln可以存在于153位。在一些实施方案中，Ser、Thr、Gln或Phe可以存在于164位。在一些实施方案中，Gln、Phe或His可以存在于165位。在一些实施方案中，Glu可以存在于188位。

在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽包含选自以下的两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个位置：在153位的Trp、Leu或Glu；在157位的Tyr或Phe；在159位的Thr；在160位的Glu；在161位的Trp；在162位的Ser、Ala、Val或Asn；在163位的Ser或Asn；在186位的Thr或Ser；在188位的Glu或Ser；在189位的Glu；和/或在194位的Phe。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽包含如下全部十一个位置：在153位的Trp、Leu或Glu；在157位的Tyr或Phe；在159位的Thr；在160位的Glu；在161位的Trp；在162位的Ser、Ala、Val或Asn；在163位的Ser或Asn；在186位的Thr或Ser；在188位的Glu或Ser；在189位的Glu；和/或在194位的Phe。

在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽包含在157位的Leu或Met；在159位的Leu、His或Pro；在160位的Val；在161位的Trp；在162位的Val或Ala；在186位的Pro；在189位的Thr；和/或在194位的Trp。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽还包含在164位的Ser、Thr、Gln或Phe。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽还包含在153位的Trp、Tyr、Leu或Gln和/或在165位的Gln、Phe或His。在一些实施方案中，Trp存在于153位和/或Gln存在于165位。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽在153位不具有Trp。

在其它实施方案中，修饰的CH3结构域多肽包含在157位的Tyr；在159位的Thr；在160位的Glu或Val；在161位的Trp；在162位的Ser；在186位的Ser或Thr；在189位的Glu；和/或在194位的Phe。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽包含在163位的天然Asn。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽还包含在153位的Trp、Tyr、Leu或Gln；和/或在188位的Glu。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽还包含在153位的Trp和/或在188位的Glu。

在一些实施方案中，修饰的CH3结构域包含以下取代中的一个或多个：在153位的Trp；在159位的Thr；在161位的Trp；在162位的Val；在186位的Ser或Thr；在188位的Glu；和/或在194位的Phe。

在另外的实施方案中，所述修饰的CH3结构域还包含选自以下的一个、两个或三个位置：187位是Lys、Arg、Gly或Pro；197位是Ser、Thr、Glu或Lys；和199位是Ser、Trp或Gly。

在一些实施方案中，特异性结合转铁蛋白受体的修饰的CH3结构域多肽与SEQ IDNO:4-29、236-299和422-435中任一个的氨基酸114-220具有至少70％同一性、至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，此类修饰的CH3结构域多肽包含SEQ ID NO:4-29、236-299和422-435中任一个的氨基酸157-163和/或186-194。在一些实施方案中，此类修饰的CH3结构域多肽包含SEQ IDNO:4-29、236-299和422-435中任一个的氨基酸153-163和/或186-194。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽包含SEQ ID NO:4-29、236-299和422-435中任一个的氨基酸153-163和/或186-199。

在一些实施方案中，特异性结合转铁蛋白受体的修饰的CH3结构域多肽与SEQ IDNO:1的氨基酸114-220具有至少70％同一性、至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性，其限制条件为同一性百分比不包括所述组位置157、159、160、161、162、163、186、189和194。在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域多肽包含如SEQ ID NO:4-29、236-299和422-435中任一个所陈述的氨基酸157-163和/或氨基酸186-194。

在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽与SEQ ID NO:4-29、236-299和422-435中的任一个具有至少70％同一性、至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性，其限制条件为对应于SEQ ID NO:4-29、236-299和422-435中的任一个的位置153、157、159、160、161、162、163、164、165、186、187、188、189、194、197和199的位置中有至少五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个或十六个未缺失或未被取代。

在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽与SEQ ID NO:4-29、236-299和422-435中的任一个具有至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性，并且还包含如下位置中的至少五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个或十六个：在153位的Trp、Tyr、Leu、Gln或Glu；在157位的Leu、Tyr、Met或Val；在159位的Leu、Thr、His或Pro；在160位的Val、Pro或酸性氨基酸；在161位的芳族氨基酸，例如Trp；在162位的Val、Ser或Ala；在163位的Ser或Asn；在164位的Ser、Thr、Gln或Phe；在165位的Gln、Phe或His；在186位的酸性氨基酸、Ala、Ser、Leu、Thr或Pro；在187位的Lys、Arg、Gly或Pro；在188位的Glu或Ser；在189位的Thr或酸性氨基酸；在194位的Trp、Tyr、His或Phe；在197位的Ser、Thr、Glu或Lys；和在199位的Ser、Trp或Gly。

在一些实施方案中，根据本发明的修饰的CH3结构域多肽在包含153、157、159、160、162、163、186、188、189、194、197和199的一组氨基酸位置处包含一个或多个取代；并且其中所述取代和所述位置是参照SEQ ID NO:13的序列确定。在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域包含在153位的Glu、Leu、Ser、Val、Trp或Tyr；在157位的芳族氨基酸(例如Tyr、Phe或Trp)、Met、Pro或Val；在159位的Thr、Asn或Val；在160位的Glu、Ile、Pro或Val；在162位的脂族氨基酸(例如Ala、Ile或Val)、Ser或Thr；在163位的Ser、Asn、Arg或Thr；在186位的Thr、His或Ser；在188位的Glu、Ser、Asp、Gly、Thr、Pro、Gln或Arg；在189位的Glu或Arg；在194位的Phe、His、Lys、Tyr或Trp；在197位的Ser、Thr或Trp；和在199位的Ser、Cys、Pro、Met或Trp。修饰的CH3结构域多肽可以具有序列：GQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVX₁WESX₂GX₃X₄WX₅X₆YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVX₇KX₈X₉WQQGX₁₀VFX₁₁CX₁₂VMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:556)，其中X₁是E、L、S、V、W或Y；X₂是芳族氨基酸(例如Y、F或W)、M、P或V；X₃是T、N或V；X₄是E、I、P或V；X₅是脂族氨基酸(例如A、I或V)、S或T；X₆是S、N、R或T；X₇是T、H或S；X₈是E、S、D、G、T、P、Q或R；X₉是E或R；X₁₀是F、H、K、Y或W；X₁₁是S、T或W；并且X₁₂是S、C、P、M或W。在某些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽可以包含序列：X₁WESX₂GX₃X₄WX₅X₆(SEQ ID NO:554)，其中X₁是E、L、S、V、W或Y；X₂是芳族氨基酸(例如Y、F或W)、M、P或V；X₃是T、N或V；X₄是E、I、P或V；X₅是脂族氨基酸(例如A、I或V)、S或T；并且X₆是S、N、R或T。在某些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽可以包含序列：X₁KX₂X₃WQQGX₄VFX₅CX₆(SEQ ID NO:555)，其中X₁是T、H或S；X₂是E、S、D、G、T、P、Q或R；X₃是E或R；X₄是F、H、K、Y或W；X₅是S、T或W；并且X₆是S、C、P、M或W。

在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域多肽包含在153位的Glu、Leu或Trp；在157位的芳族氨基酸；在159位的Thr；在160位的Glu；在162位的脂族氨基酸或Ser；在163位的Ser或Asn；在186位的Thr或Ser；在188位的Glu或Ser；在189位的Glu；在194位的Phe、His、Tyr或Trp；在197位的Ser；和在199位的Ser，其中所述取代和所述位置是参照SEQ ID NO:13的序列确定。在特定实施方案中，所述在157位的芳族氨基酸是Tyr或Phe且所述在162位的脂族氨基酸是Ala或Val。修饰的CH3结构域多肽可以具有序列：GQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVX₁WESX₂GX₃X₄WX₅X₆YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVX₇KX₈X₉WQQGX₁₀VFX₁₁CX₁₂VMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:559)，其中X₁是E、L或W；X₂是芳族氨基酸(例如Y或F)；X₃是T；X₄是E；X₅是脂族氨基酸(例如A或V)或S；X₆是S或N；X₇是T或S；X₈是E或S；X₉是E；X₁₀是F、H、Y或W；X₁₁是S；并且X₁₂是S。在某些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽可以包含序列：X₁WESX₂GX₃X₄WX₅X₆(SEQ ID NO:557)，其中X₁是E、L或W；X₂是芳族氨基酸(例如Y或F)；X₃是T；X₄是E；X₅是脂族氨基酸(例如A或V)或S；并且X₆是S或N。在某些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽可以包含序列：X₁KX₂X₃WQQGX₄VFX₅CX₆(SEQ ID NO:558)，其中X₁是T或S；X₂是E或S；X₃是E；X₄是F、H、Y或W；X₅是S；并且X₆是S。

在另外的实施方案中，所述修饰的CH3结构域多肽可以包含在153位的Glu、Leu或Trp；在157位的Tyr或Phe；在159位的Thr；在160位的Glu；在162位的Ala、Val或Ser；在163位的Ser或As n；在186位的Thr或Ser；在188位的Glu或Ser；在189位的Glu；在194位的Phe；在197位的Ser；和在199位的Ser，其中所述取代和所述位置是参照SEQ ID NO:13的序列确定。修饰的CH3结构域多肽可以具有序列：GQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVX₁WESX₂GX₃X₄WX₅X₆YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVX₇KX₈X₉WQQGX₁₀VFX₁₁CX₁₂VMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQID NO:562)，其中X₁是E、L或W；X₂是Y或F；X₃是T；X₄是E；X₅是S、A或V；X₆是S或N；X₇是T或S；X₈是E或S；X₉是E；X₁₀是F；X₁₁是S；并且X₁₂是S。在某些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽可以包含序列：X₁WESX₂GX₃X₄WX₅X₆(SEQ ID NO:560)，其中X₁是E、L或W；X₂是Y或F；X₃是T；X₄是E；X₅是S、A或V；并且X₆是S或N。在某些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽可以包含序列：X₁KX₂X₃WQQGX₄VFX₅CX₆(SEQ ID NO:561)，其中X₁是T或S；X₂是E或S；X₃是E；X₄是F；X₅是S；并且X₆是S。

在一些实施方案中，根据本发明的修饰的CH3结构域多肽在包含153、157、159、160、162、163、186、188、189、194、197和199的一组氨基酸位置中仅包含一个取代；并且其中所述取代和所述位置是参照SEQ ID NO:238的序列确定。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽包含在153位的Glu、Leu、Ser、Val、Trp或Tyr。修饰的CH3结构域多肽可以包含在153位的Glu。修饰的CH3结构域多肽可以包含在153位的Leu。修饰的CH3结构域多肽可以包含在153位的Ser。修饰的CH3结构域多肽可以包含在153位的Val。修饰的CH3结构域多肽可以包含在153位的Trp。修饰的CH3结构域多肽可以包含在153位的Tyr。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽包含在157位的Tyr、Phe、Trp、Met、Pro或Val。修饰的CH3结构域多肽可以包含在157位的Tyr。修饰的CH3结构域多肽可以包含在157位的Phe。修饰的CH3结构域多肽可以包含在157位的Trp。修饰的CH3结构域多肽可以包含在157位的Met。修饰的CH3结构域多肽可以包含在157位的Pro。修饰的CH3结构域多肽可以包含在157位的Val。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽包含在159位的Thr、Asn或Val。修饰的CH3结构域多肽可以包含在159位的Thr。修饰的CH3结构域多肽可以包含在159位的Asn。修饰的CH3结构域多肽可以包含在159位的Val。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽包含在160位的Glu、Ile、Pro或Val。修饰的CH3结构域多肽可以包含在160位的Glu。修饰的CH3结构域多肽可以包含在160位的Ile。修饰的CH3结构域多肽可以包含在160位的Pro。修饰的CH3结构域多肽可以包含在160位的Val。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽包含在162位的Ala、Ile、Val、Ser或Thr。修饰的CH3结构域多肽可以包含在162位的Ala。修饰的CH3结构域多肽可以包含在162位的Ile。修饰的CH3结构域多肽可以包含在162位的Val。修饰的CH3结构域多肽可以包含在162位的Ser。修饰的CH3结构域多肽可以包含在162位的Thr。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽包含在163位的Ser、Asn、Arg或Thr。修饰的CH3结构域多肽可以包含在163位的Ser。修饰的CH3结构域多肽可以包含在163位的Asn。修饰的CH3结构域多肽可以包含在163位的Arg。修饰的CH3结构域多肽可以包含在163位的Thr。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽包含在186位的Thr、His或Ser。修饰的CH3结构域多肽可以包含在186位的Thr。修饰的CH3结构域多肽可以包含在186位的His。修饰的CH3结构域多肽可以包含在186位的Ser。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽包含在188位的Glu、Ser、Asp、Gly、Thr、Pro、Gln或Arg。修饰的CH3结构域多肽可以包含在188位的Glu。修饰的CH3结构域多肽可以包含在188位的Ser。修饰的CH3结构域多肽可以包含在188位的Asp。修饰的CH3结构域多肽可以包含在188位的Gly。修饰的CH3结构域多肽可以包含在188位的Thr。修饰的CH3结构域多肽可以包含在188位的Pro。修饰的CH3结构域多肽可以包含在188位的Gln。修饰的CH3结构域多肽可以包含在188位的Arg。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽包含在189位的Glu或Arg。修饰的CH3结构域多肽可以包含在189位的Glu。修饰的CH3结构域多肽可以包含在189位的Arg。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽包含在194位的Phe、His、Lys、Tyr或Trp。修饰的CH3结构域多肽可以包含在194位的Phe。修饰的CH3结构域多肽可以包含在194位的His。修饰的CH3结构域多肽可以包含在194位的Lys。修饰的CH3结构域多肽可以包含在194位的Tyr。修饰的CH3结构域多肽可以包含在194位的Trp。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽包含在197位的Ser、Thr或Trp。修饰的CH3结构域多肽可以包含在197位的Ser。修饰的CH3结构域多肽可以包含在197位的Thr。修饰的CH3结构域多肽可以包含在197位的Trp。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽包含在199位的Ser、Cys、Pro、Met或Trp。修饰的CH3结构域多肽可以包含在199位的Ser。修饰的CH3结构域多肽可以包含在199位的Cys。修饰的CH3结构域多肽可以包含在199位的Pro。修饰的CH3结构域多肽可以包含在199位的Met。修饰的CH3结构域多肽可以包含在199位的Trp。修饰的CH3结构域多肽可以具有SEQ ID NO:563-574中任一个的序列。

在一些实施方案中，根据本发明的修饰的CH3结构域多肽在包含153、157、159、160、162、163、164、186、189和194的一组氨基酸位置处包含一个或多个取代；并且其中所述取代和所述位置是参照SEQ ID NO:9的序列确定。在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域包含在153位的Glu或Trp；在157位的Val、Trp、Leu或Tyr；在159位的Leu、Pro、Phe、Thr或His；在160位的Pro、Val或Glu；在162位的Ala、Ser、Val或Gly；在163位的Leu、His、Gln、Gly、Val、Ala、Asn、Asp、Thr或Glu；在164位的Thr、Phe、Gln、Val或Tyr；在186位的Leu、Ser、Glu、Ala或Pro；在189位的Glu、Asp、Thr或Asn；和在194位的Trp、Tyr、Phe或His。修饰的CH3结构域多肽可以具有序列：GQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVX₁WESX₂GX₃X₄WX₅X₆X₇KTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVX₈KSX₉WQQGX₁₀VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:577)，其中X₁是E或W；X₂是V、W、L或Y；X₃是L、P、F、T或H；X₄是P、V或E；X₅是A、S、V或G；X₆是L、H、Q、G、V、AN、D、T或E；X₇是T、F、Q、V或Y；X₈是L、S、E、A或P；X₉是E、D、T或N；并且X₁₀是W、Y、H或F。在某些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽可以包含序列：X₁WESX₂GX₃X₄WX₅X₆X₇(SEQ ID NO:575)，其中X₁是E或W；X₂是V、W、L或Y；X₃是L、P、F、T或H；X₄是P、V或E；X₅是A、S、V或G；X₆是L、H、Q、G、V、A、N、D、T或E；并且X₇是T、F、Q、V或Y。在某些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽可以包含序列：X₁KSX₂WQQGX₃(SEQ ID NO:576)，其中X₈是L、S、E、A或P；X₉是E、D、T或N；并且X₁₀是W、Y、H或F。

在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域多肽包含在153位的Glu或Trp；在157位的Trp、Leu或Tyr；在159位的Thr或His；在160位的Val；在162位的Ala、Ser或Val；在163位的Val、Asn或Thr；在164位的Gln或Tyr；在186位的Pro；在189位的Thr或Asn；和在194位的Trp、Tyr、Phe或His，其中所述取代和所述位置是参照SEQ ID NO:9的序列确定。修饰的CH3结构域多肽可以具有序列：GQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVX₁WESX₂GX₃X₄WX₅X₆X₇KTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVX₈KSX₉WQQGX₁₀VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:580)，其中X₁是E或W；X₂是W、L或Y；X₃是T或H；X₄是V；X₅是A、S或V；X₆是V、T或N；X₇是Y或Q；X₈是P；X₉是T或N；并且X₁₀是W、Y、H或F。在某些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽可以包含序列：X₁WESX₂GX₃X₄WX₅X₆X₇(SEQ ID NO:578)，其中X₁是E或W；X₂是W、L或Y；X₃是T或H；X₄是V；X₅是A、S或V；X₆是V、T或N；并且X₇是Y或Q。在某些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽可以包含序列：X₁KSX₂WQQGX₃(SEQ ID NO:579)，其中X₁是P；X₂是T或N；并且X₃是W、Y、H或F。

在一些实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:116-130中任一个的氨基酸序列。在其它实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:116-130中任一个的氨基酸序列，但其中有一个或两个氨基酸被取代。在一些实施方案中，所述多肽包含SEQID NO:116-130中任一个的氨基酸序列，但其中有三个氨基酸被取代。

在一些实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:131-139中任一个的氨基酸序列。在其它实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:131-139中任一个的氨基酸序列，但其中有一个或两个氨基酸被取代。在一些实施方案中，所述多肽包含SEQID NO:131-139中任一个的氨基酸序列，但其中有三个或四个氨基酸被取代。

在一些实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:303-339中任一个的氨基酸序列。在其它实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:303-339中任一个的氨基酸序列，但其中有一个或两个氨基酸被取代。在一些实施方案中，所述多肽包含SEQID NO:303-339中任一个的氨基酸序列，但其中有三个氨基酸被取代。

在一些实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:136、138和340-345中任一个的氨基酸序列。在其它实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:136、138和340-345中任一个的氨基酸序列，但其中有一个或两个氨基酸被取代。在一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:136、138和340-345中任一个的氨基酸序列，但其中有三个或四个氨基酸被取代。

在另外的实施方案中，转铁蛋白结合多肽包含SEQ ID NO:4-29、236-299和422-435中任一个的氨基酸157-194、氨基酸153-194或氨基酸153-199。在另外的实施方案中，所述多肽包含与SEQ ID NO:4-29、236-299和422-435中任一个的氨基酸157-194，或与SEQ IDNO:4-29、236-299和422-435中任一个的氨基酸153-194或氨基酸153-199具有至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:4-29、236-299和422-435中的任一个。在另外的实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:4-29、236-299和422-435中的任一个，但无氨基末端处的前三个氨基酸“PCP”。在另外的实施方案中，所述多肽可以与如在无氨基末端处的前三个氨基酸“PCP”情况下所确定的SEQ ID NO:4-29、236-299和422-435中的任一个具有至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。

CH3转铁蛋白受体结合组(ii)：118、119、120、122、210、211、212和213

在一些实施方案中，根据本发明的修饰的CH3结构域多肽在包含118、119、120、122、210、211、212和213的一组氨基酸位置(ii组)中包含至少三个或至少四个，并且典型地五个、六个、七个或八个取代。可以在这些位置处引入的示例性取代显示于表5中。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽包含在210位的Gly；在211位的Phe；和/或在213位的Asp。在一些实施方案中，Glu是存在于213位。在某些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽包含在如下位置处的至少一个取代：在118位的Phe或Ile；在119位的Asp、Glu、Gly、Ala或Lys；在120位的Tyr、Met、Leu、Ile或Asp；在122位的Thr或Ala；在210位的Gly；在211位的Phe；在212位的His、Tyr、Ser或Phe；或在213位的Asp。在一些实施方案中，在位置118、119、120、122、210、211、212和213中的两个、三个、四个、五个、六个、七个或全部八个位置具有如本段中所说明的取代。在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽可以在所述组的一个或多个位置处包含特定氨基酸的保守取代，例如在同一带电分组、疏水性分组、侧链环结构分组(例如芳族氨基酸)或大小分组，和/或极性或非极性分组中的氨基酸。

在一些实施方案中，特异性结合转铁蛋白受体的修饰的CH3结构域多肽与SEQ IDNO:30-46中任一个的氨基酸114-220具有至少70％同一性、至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，此类修饰的CH3结构域多肽包含SEQ ID NO:30-46中任一个的氨基酸118-122和/或氨基酸210-213。

在一些实施方案中，修饰的CH3结构域多肽与SEQ ID NO:1的氨基酸114-220具有至少70％同一性、至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性，其限制条件为同一性百分比不包括所述组位置118、119、120、122、210、211、212和213。在一些实施方案中，所述修饰的CH3结构域多肽包含如SEQ ID NO:30-46中任一个中所陈述的氨基酸118-122和/或氨基酸210-213。

在一些实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:140-153中任一个的氨基酸序列。在其它实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:140-153中任一个的氨基酸序列，但其中有一个或两个氨基酸被取代。

在一些实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:154-157中任一个的氨基酸序列。在其它实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:154-157中任一个的氨基酸序列，但其中有一个氨基酸被取代或其中有两个氨基酸被取代。

在另外的实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:30-46中任一个的氨基酸118-213。在一些实施方案中，所述多肽可以包含与SEQ ID NO:30-46中任一个的氨基酸118-213具有至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:30-46中的任一个。在另外的实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:30-46中的任一个，但无氨基末端处的前三个氨基酸“PCP”。在另外的实施方案中，所述多肽可以与SEQ ID NO:30-46中的任一个或与如在无氨基末端处的前三个氨基酸“PCP”情况下所确定的SEQ ID NO:30-46中的任一个具有至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。

CH2转铁蛋白受体结合多肽

在一些实施方案中，修饰的结构域是人类Ig CH2结构域，诸如IgG CH2结构域。所述CH2结构域可以属于任何IgG亚型，即，来自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。在IgG抗体的情况下，CH2结构域是指如根据EU编号方案编号，由从约231位至约340位的氨基酸构成的区段。出于鉴别用于转铁蛋白受体结合的相应氨基酸位置组的目的，CH2结构域中的位置是参照SEQID NO:2确定或参照SEQ ID NO:1的氨基酸4-113确定。取代还是参照SEQ ID NO:1确定，即，相对于在SEQ ID NO:1中相应位置处的氨基酸，考虑待取代的氨基酸。SEQ ID NO:1包括部分铰链区序列，即PCP，作为氨基酸1-3。所述三个残基并非Fc区的一部分；然而，参照SEQ IDNO:1进行的CH2结构域中各位置的编号包括所述前三个氨基酸。

如以上所指示，CH2结构域中可以根据本发明修饰的残基组在本文中是参照SEQID NO:1编号。任何CH2结构域，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 CH2结构域可以在对应于SEQID NO:1中所述位置处的残基的一或多组残基中具有修饰，例如氨基酸取代。SEQ ID NO:1的人类IgG1氨基酸序列与人类IgG2、IgG3和IgG4的比对显示于图38中。所述IgG2、IgG3和IgG4序列中的每一序列中对应于SEQ ID NO:1的任何给定位置的位置可以容易地确定。

在一个实施方案中，特异性结合转铁蛋白受体的修饰的CH2结构域结合到转铁蛋白受体顶端结构域中的表位。人类转铁蛋白受体顶端结构域陈述于SEQ ID NO:107中，其对应于人类转铁蛋白受体-1uniprotein序列P02786的氨基酸198-378。所述修饰的CH2结构域多肽可以结合到转铁蛋白受体，同时不阻断或以其它方式抑制转铁蛋白与所述受体的结合。在一些实施方案中，转铁蛋白与TfR的结合大体上不受抑制。在一些实施方案中，对于转铁蛋白与TfR的结合的抑制作用低于约50％(例如低于约45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％)。在一些实施方案中，对于转铁蛋白与TfR的结合的抑制作用低于约20％(例如低于约19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％)。

CH2转铁蛋白受体结合组(iii)：47、49、56、58、59、60、61、62和63

在一些实施方案中，根据本发明的修饰的CH2结构域多肽在包含47、49、56、58、59、60、61、62和63的一组氨基酸位置(iii组)中包含至少三个或至少四个，并且典型地五个、六个、七个、八个或九个取代。可以在这些位置处引入的示例性取代显示于表1中。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域多肽包含在60位的Glu和/或在61位的Trp。在一些实施方案中，修饰的CH2结构域多肽包含在如下位置处的至少一个取代：在47位的Glu、Gly、Gln、Ser、Ala、Asn、Tyr或Trp；在49位的Ile、Val、Asp、Glu、Thr、Ala或Tyr；在56位的Asp、Pro、Met、Leu、Ala、Asn或Phe；在58位的Arg、Ser、Ala或Gly；在59位的Tyr、Trp、Arg或Val；在60位的Glu；在61位的Trp或Tyr；在62位的Gln、Tyr、His、Ile、Phe、Val或Asp；或在63位的Leu、Trp、Arg、Asn、Tyr或Val。在一些实施方案中，在位置47、49、56、58、59、60、61、62和63中的两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或全部九个位置具有如本段中所说明的取代。在一些实施方案中，修饰的CH2结构域多肽可以在所述组的一个或多个位置处包含特定氨基酸的保守取代，例如在同一带电分组、疏水性分组、侧链环结构分组(例如芳族氨基酸)或大小分组，和/或极性或非极性分组中的氨基酸。

在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域多肽包含在47位的Glu、Gly、Gln、Ser、Ala、Asn或Tyr；在49位的Ile、Val、Asp、Glu、Thr、Ala或Tyr；在56位的Asp、Pro、Met、Leu、Ala或Asn；在58位的Arg、Ser或Ala；在59位的Tyr、Trp、Arg或Val；在60位的Glu；在61位的Trp；在62位的Gln、Tyr、His、Ile、Phe或Val；和/或在63位的Leu、Trp、Arg、Asn或Tyr。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域多肽包含在58位的Arg；在59位的Tyr或Trp；在60位的Glu；在61位的Trp；和/或在63位的Arg或Trp。

在一些实施方案中，特异性结合转铁蛋白受体的修饰的CH2结构域多肽与SEQ IDNO:47-62中任一个的氨基酸4-113具有至少70％同一性、至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，此类修饰的CH2结构域多肽包含SEQ ID NO:47-62中任一个的氨基酸47-49和/或氨基酸56-63。

在一些实施方案中，本发明的修饰的CH2结构域多肽与SEQ ID NO:1的氨基酸4-113具有至少70％同一性、至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性，其限制条件为同一性百分比不包括所述组位置47、49、56、58、59、60、61、62和63。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域多肽包含如SEQ ID NO:47-62中任一个中所陈述的氨基酸47-49和/或氨基酸56-63。

在一些实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:158-171中任一个的氨基酸序列。在其它实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:158-171中任一个的氨基酸序列，但其中有一个氨基酸被取代。

在一些实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:172-186中任一个的氨基酸序列。在其它实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:172-186中任一个的氨基酸序列，但其中有一个氨基酸被取代或其中有两个氨基酸被取代。在其它实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:172-186中任一个的氨基酸序列，但其中有三个或四个氨基酸被取代。

在另外的实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:47-62中任一个的氨基酸47-63。在一些实施方案中，所述多肽可以包含与SEQ ID NO:47-62中任一个的氨基酸47-63具有至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:47-62中的任一个。在另外的实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:47-62中的任一个，但无氨基末端处的前三个氨基酸“PCP”。在另外的实施方案中，所述多肽可以与SEQ ID NO:47-62中的任一个或与如在无氨基末端处的前三个氨基酸“PCP”情况下所确定的SEQ ID NO:47-62中的任一个具有至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。

CH2转铁蛋白受体结合组(iv)：39、40、41、42、43、44、68、70、71和72

在一些实施方案中，根据本发明的修饰的CH2结构域多肽在包含39、40、41、42、43、44、68、70、71和72的一组氨基酸位置(iv组)中包含至少三个或至少四个，并且典型地五个、六个、七个、八个、九个或十个取代。可以在这些位置处引入的示例性取代显示于表2中。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域多肽包含在43位的Pro、在68位的Glu和/或在70位的Tyr。在一些实施方案中，修饰的CH2结构域多肽包含在如下位置处的至少一个取代：在39位的Pro、Phe、Ala、Met或Asp；在40位的Gln、Pro、Arg、Lys、Ala、Ile、Leu、Glu、Asp或Tyr；在41位的Thr、Ser、Gly、Met、Val、Phe、Trp或Leu；在42位的Pro、Val、Ala、Thr或Asp；在43位的Pro、Val或Phe；在44位的Trp、Gln、Thr或Glu；在68位的Glu、Val、Thr、Leu或Trp；在70位的Tyr、His、Val或Asp；在71位的Thr、His、Gln、Arg、Asn或Val；或在72位的Tyr、Asn、Asp、Ser或Pro。在一些实施方案中，在位置39、40、41、42、43、44、68、70、71和72中的两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或全部十个位置具有如本段中所说明的取代。在一些实施方案中，修饰的CH2结构域多肽可以在所述组的一个或多个位置处包含特定氨基酸的保守取代，例如在同一带电分组、疏水性分组、侧链环结构分组(例如芳族氨基酸)或大小分组，和/或极性或非极性分组中的氨基酸。

在一些实施方案中，修饰的CH2结构域多肽包含在39位的Pro、Phe或Ala；在40位的Gln、Pro、Arg、Lys、Ala或Ile；在41位的Thr、Ser、Gly、Met、Val、Phe或Trp；在42位的Pro、Val或Ala；在43位的Pro；在44位的Trp或Gln；在68位的Glu；在70位的Tyr；在71位的Thr、His或Gln；和/或在72位的Tyr、Asn、Asp或Ser。

在一些实施方案中，修饰的CH2结构域多肽包含在39位的Met；在40位的Leu或Glu；在41位的Trp；在42位的Pro；在43位的Val；在44位的Thr；在68位的Val或Thr；在70位的His；在71位的His、Arg或Asn；和/或在72位的Pro。

在一些实施方案中，修饰的CH2结构域多肽包含在39位的Asp；在40位的Asp；在41位的Leu；在42位的Thr；在43位的Phe；在44位的Gln；在68位的Val或Leu；在70位的Val；在71位的Thr；和/或在72位的Pro。

在一些实施方案中，特异性结合转铁蛋白受体的修饰的CH2结构域多肽与SEQ IDNO:63-85中任一个的氨基酸4-113具有至少70％同一性、至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，此类修饰的CH2结构域多肽包含SEQ ID NO:63-85中任一个的氨基酸39-44和/或氨基酸68-72。

在一些实施方案中，本发明的修饰的CH2结构域多肽与SEQ ID NO:1的氨基酸4-113具有至少70％同一性、至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性，其限制条件为同一性百分比不包括所述组位置39、40、41、42、43、44、68、70、71和72。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域多肽包含如SEQ ID NO:63-85中任一个中所陈述的氨基酸39-44和/或氨基酸68-72。

在一些实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:187-204中任一个的氨基酸序列。在其它实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:187-204中任一个的氨基酸序列，但其中有一个或两个氨基酸被取代。在其它实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:187-204中任一个的氨基酸序列，但其中有三个氨基酸被取代。

在一些实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:205-215中任一个的氨基酸序列。在其它实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:205-215中任一个的氨基酸序列，但其中有一个氨基酸被取代或其中有两个氨基酸被取代。

在另外的实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:63-85中任一个的氨基酸39-72。在一些实施方案中，所述多肽包含与SEQ ID NO:63-85中任一个的氨基酸39-72具有至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:63-85中的任一个。在另外的实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:63-85中的任一个，但无氨基末端处的前三个氨基酸“PCP”。在另外的实施方案中，所述多肽可以与SEQ ID NO:63-85中的任一个或与如在无氨基末端处的前三个氨基酸“PCP”情况下所确定的SEQ ID NO:63-85中的任一个具有至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。

CH2转铁蛋白受体结合组(v)：41、42、43、44、45、65、66、67、69和73

在一些实施方案中，根据本发明的修饰的CH2结构域多肽在包含41、42、43、44、45、65、66、67、69和73的一组氨基酸位置(v组)中包含至少三个或至少四个，并且典型地五个、六个、七个、八个、九个或十个取代。可以在这些位置处引入的示例性取代显示于表3中。在一些实施方案中，修饰的CH2结构域多肽包含在如下位置处的至少一个取代：在41位的Val或Asp；在42位的Pro、Met或Asp；在43位的Pro或Trp；在44位的Arg、Trp、Glu或Thr；在45位的Met、Tyr或Trp；在65位的Leu或Trp；在66位的Thr、Val、Ile或Lys；在67位的Ser、Lys、Ala或Leu；在69位的His、Leu或Pro；或在73位的Val或Trp。在一些实施方案中，在位置41、42、43、44、45、65、66、67、69和73中的两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或全部十个位置具有如本段中所说明的取代。在一些实施方案中，修饰的CH2结构域多肽可以在所述组的一个或多个位置处包含特定氨基酸的保守取代，例如在同一带电分组、疏水性分组、侧链环结构分组(例如芳族氨基酸)或大小分组，和/或极性或非极性分组中的氨基酸。

在一些实施方案中，修饰的CH2结构域多肽包含在41位的Val；在42位的Pro；在43位的Pro；在44位的Arg或Trp；在45位的Met；在65位的Leu；在66位的Thr；在67位的Ser；在69位的His；和/或在73位的Val。

在一些实施方案中，修饰的CH2结构域多肽包含在41位的Asp；在42位的Met或Asp；在43位的Trp；在44位的Glu或Thr；在45位的Tyr或Trp；在65位的Trp；在66位的Val、Ile或Lys；在67位的Lys、Ala或Leu；在69位的Leu或Pro；和/或在73位的Trp。

在一些实施方案中，特异性结合转铁蛋白受体的修饰的CH2结构域多肽与SEQ IDNO:86-90中任一个的氨基酸4-113具有至少70％同一性、至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，此类修饰的CH3结构域多肽包含SEQ ID NO:86-90中任一个的氨基酸41-45和/或氨基酸65-73。

在一些实施方案中，本发明的修饰的CH2结构域多肽与SEQ ID NO:1的氨基酸4-113具有至少70％同一性、至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性，其限制条件为同一性百分比不包括所述组位置41、42、43、44、45、65、66、67、69和73。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域多肽包含如SEQ ID NO:86-90中任一个中所陈述的氨基酸41-45和/或氨基酸65-73。

在一些实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:216-220中任一个的氨基酸序列。在其它实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:216-220中任一个的氨基酸序列，但其中有一个或两个氨基酸被取代。

在一些实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:221-224中任一个的氨基酸序列。在其它实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:221-224中任一个的氨基酸序列，但其中有一个氨基酸被取代或其中有两个氨基酸被取代。在其它实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:221-224中任一个的氨基酸序列，但其中有三个或四个氨基酸被取代。

在另外的实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:86-90中任一个的氨基酸41-73。在另外的实施方案中，所述多肽可以包含与SEQ ID NO:86-90中任一个的氨基酸41-73具有至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的氨基酸序列。

在一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:86-90中的任一个。在另外的实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:86-90中的任一个，但无氨基末端处的前三个氨基酸“PCP”。在另外的实施方案中，所述多肽可以与SEQ ID NO:86-90中的任一个或与如在无氨基末端处的前三个氨基酸“PCP”情况下所确定的SEQ ID NO:86-90中的任一个具有至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。

CH2转铁蛋白受体结合组(vi)：45、47、49、95、97、99、102、103和104

在一些实施方案中，根据本发明的修饰的CH2结构域多肽在包含45、47、49、95、97、99、102、103和104的一组氨基酸位置(vi组)中包含至少三个或至少四个，并且典型地五个、六个、七个、八个或九个取代。可以在这些位置处引入的示例性取代显示于表4中。在一些实施方案中，修饰的CH2结构域多肽在103位包含Trp。在一些实施方案中，修饰的CH2结构域多肽包含在如下位置处的至少一个取代：在45位的Trp、Val、Ile或Ala；在47位的Trp或Gly；在49位的Tyr、Arg或Glu；在95位的Ser、Arg或Gln；在97位的Val、Ser或Phe；在99位的Ile、Ser或Trp；在102位的Trp、Thr、Ser、Arg或Asp；在103位的Trp；或在104位的Ser、Lys、Arg或Val。在一些实施方案中，在位置45、47、49、95、97、99、102、103和104中的两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或全部九个位置具有如本段中所说明的取代。在一些实施方案中，修饰的CH2结构域多肽可以在所述组的一个或多个位置处包含特定氨基酸的保守取代，例如在同一带电分组、疏水性分组、侧链环结构分组(例如芳族氨基酸)或大小分组，和/或极性或非极性分组中的氨基酸。

在一些实施方案中，修饰的CH2结构域多肽包含选自以下的两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或九个位置：45位是Trp、Val、Ile或Ala；47位是Trp或Gly；49位是Tyr、Arg或Glu；95位是Ser、Arg或Gln；97位是Val、Ser或Phe；99位是Ile、Ser或Trp；102位是Trp、Thr、Ser、Arg或Asp；103位是Trp；和104位是Ser、Lys、Arg或Val。

在一些实施方案中，修饰的CH2结构域多肽包含在45位的Val或Ile；在47位的Gly；在49位的Arg；在95位的Arg；在97位的Ser；在99位的Ser；在102位的Thr、Ser或Arg；在103位的Trp；和/或在104位的Lys或Arg。

在一些实施方案中，特异性结合转铁蛋白受体的修饰的CH2结构域多肽与SEQ IDNO:91-95中任一个的氨基酸4-113具有至少70％同一性、至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，此类修饰的CH3结构域多肽包含SEQ ID NO:91-95中任一个的氨基酸45-49和/或氨基酸95-104。

在一些实施方案中，本发明的修饰的CH2结构域多肽与SEQ ID NO:1的氨基酸4-113具有至少70％同一性、至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性，其限制条件为同一性百分比不包括所述组位置45、47、49、95、97、99、102、103和104。在一些实施方案中，所述修饰的CH2结构域多肽包含如SEQ ID NO:91-95中任一个中所陈述的氨基酸45-49和/或氨基酸95-104。

在一些实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:225-228中任一个的氨基酸序列。在其它实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:225-228中任一个的氨基酸序列，但其中有一个或两个氨基酸被取代。

在一些实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:229-233中任一个的氨基酸序列。在其它实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:229-223中任一个的氨基酸序列，但其中有一个氨基酸被取代或其中有两个氨基酸被取代。在其它实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:229-233中任一个的氨基酸序列，但其中有三个、四个或五个氨基酸被取代。

在另外的实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽包含SEQ ID NO:91-95中任一个的氨基酸45-104。在另外的实施方案中，所述多肽可以与SEQ ID NO:91-95中任一个的氨基酸45-104具有至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。

在一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:91-95中的任一个。在另外的实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:91-95中的任一个，但无氨基末端处的前三个氨基酸“PCP”。在另外的实施方案中，所述多肽可以与SEQ ID NO:91-95中的任一个或与如在无氨基末端处的前三个氨基酸“PCP”情况下所确定的SEQ ID NO:91-95中的任一个具有至少75％同一性、至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。

包含修饰的CH3或CH2结构域的示例性多肽

本发明的修饰的CH3或CH2结构域多肽可以接合到Fc区的另一结构域。在一些实施方案中，本发明的修饰的CH3结构域多肽接合到CH2结构域，所述CH2结构域可以为天然存在的CH2结构域或变体CH2结构域，典型地在所述CH2结构域的C末端处。在一些实施方案中，本发明的修饰的CH2结构域多肽接合到CH3结构域，所述CH3结构域可以为天然存在的CH3结构域或CH3变体结构域，典型地在所述CH3结构域的N末端处。在一些实施方案中，包含修饰的CH2结构域接合到CH3结构域的多肽，或包含修饰的CH3结构域接合到CH2结构域的多肽还包含抗体的部分或完整铰链区，由此产生修饰的CH3结构域多肽或修饰的CH2结构域多肽作为具有部分或完整铰链区的Fc区的一部分的形式。所述铰链区可以来自任何免疫球蛋白亚类或同型。示例性免疫球蛋白铰链是IgG铰链区，诸如IgG1铰链区，例如人类IgG1铰链区氨基酸序列EPKSCDKTHTCPPCP(SEQ ID NO:234)。在另外的实施方案中，可以呈含有铰链区或部分铰链区的Fc形式的多肽进一步接合到另一部分，例如Fab片段，由此产生转铁蛋白受体结合Fc-Fab融合物。在一些实施方案中，所述转铁蛋白受体结合Fc-Fab融合物包含修饰的CH3结构域多肽或修饰的CH2结构域多肽、铰链区和Fab片段。Fab片段可以针对任何所关注靶，例如治疗性神经靶，在这种情况下，通过修饰的CH3结构域多肽或修饰的CH2结构域多肽结合到转铁蛋白受体所介导的跨血脑屏障穿胞运输将Fab递送到靶。

在一些实施方案中，接合到转铁蛋白受体结合多肽的Fab片段可以结合到τ蛋白(例如人类τ蛋白)或其片段。在一些实施方案中，Fab片段可以结合到磷酸化τ蛋白、未磷酸化的τ蛋白、τ蛋白的剪接同功型、N末端截短的τ蛋白、C末端截短的τ蛋白和/或其片段。

在一些实施方案中，接合到转铁蛋白受体结合多肽的Fab片段可以结合到β-分泌酶1(BACE1)蛋白(例如人类BACE1蛋白)或其片段。在一些实施方案中，Fab片段可以结合到BACE1蛋白的一种或多种同功型，或其片段。

在一些实施方案中，接合到转铁蛋白受体结合多肽的Fab片段可以结合到骨髓细胞上表达的触发受体2(TREM2)蛋白(例如人类TREM2蛋白)或其片段。

在一些实施方案中，接合到转铁蛋白受体结合多肽的Fab片段可以结合到α-突触核蛋白(例如人类α-突触核蛋白)或其片段。在一些实施方案中，Fab片段可以结合到单体α-突触核蛋白、低聚α-突触核蛋白、α-突触核蛋白原纤维、可溶性α-突触核蛋白和/或其片段。

在一些实施方案中，包含本发明的修饰的CH2或CH3结构域多肽的Fc-Fab融合物是二聚体的次单元。在一些实施方案中，二聚体是异二聚体。在一些实施方案中，二聚体是同二聚体。在一些实施方案中，二聚体包含结合到转铁蛋白受体的单一多肽，即，对于转铁蛋白受体结合为单价的。在一些实施方案中，二聚体包含结合到转铁蛋白受体的第二多肽。所述第二多肽可以包含所述Fc-Fab融合物中存在的相同修饰的CH3结构域多肽(或修饰的CH2结构域多肽)以提供二价结合同二聚体，或本发明的第二修饰的CH3结构域多肽(或修饰的CH2结构域多肽)可以提供第二转铁蛋白受体结合位点。在一些实施方案中，二聚体包括含修饰的CH3结构域多肽或修饰的CH2结构域多肽的第一次单元，和含CH2和CH3结构域的第二次单元，所述CH2和CH3结构域均不结合转铁蛋白受体。

转铁蛋白受体结合多肽还可与除Fab外的不同所关注多肽融合。举例来说，在一些实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽可以与不同多肽融合，所述不同多肽是靶向转铁蛋白受体表达细胞或通过穿胞运输跨内皮，例如血脑屏障递送所需的。在一些实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽与可溶性蛋白质，例如受体或生长因子、细胞因子或酶的细胞外结构域融合。

在又其它实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽可以与可用于蛋白质纯化的肽或蛋白质(例如聚组氨酸)、表位标签(例如FLAG、c-Myc、血凝素标签和类似物)、谷胱甘肽S转移酶(GST)、硫氧还蛋白、蛋白质A、蛋白质G或麦芽糖结合蛋白(MBP)融合。在一些情况下，与转铁蛋白受体结合多肽融合的肽或蛋白质可以包含蛋白酶裂解位点，诸如因子Xa或凝血酶裂解位点。

本发明的转铁蛋白受体结合多肽例如基于多肽的形式，可以具有较宽范围的结合亲和力。举例来说，在一些实施方案中，包含修饰的CH3结构域或修饰的CH2结构域的多肽对转铁蛋白受体的结合亲和力在1pM至10μM的范围内。在一些实施方案中，亲和力可以按单价形式测量。在其它实施方案中，亲和力可以按二价形式，例如以包含多肽-Fab融合蛋白的二聚体形式测量。

用于测定结合亲和力、结合动力学和交叉反应性的方法是此项技术中所知的。这些方法包括但不限于，固相结合测定(例如ELISA测定)、免疫沉淀法、表面等离子体子共振(例如Biacore^TM(GE Healthcare,Piscataway,NJ))、动力学排除测定(例如)、流式细胞测量术、荧光活化细胞分选(FACS)、生物膜层干涉法(例如(FortéBio,Inc.,Menlo Park,CA))和西方墨点测定。在一些实施方案中，使用ELISA确定结合亲和力和/或交叉反应性。用于进行ELISA测定的方法是此项技术中所知的，并且在以下实施例部分中还有描述。在一些实施方案中，使用表面等离子体子共振(SPR)确定结合亲和力、结合动力学和/或交叉反应性。在一些实施方案中，使用动力学排除测定确定结合亲和力、结合动力学和/或交叉反应性。在一些实施方案中，使用生物膜层干涉测定确定结合亲和力、结合动力学和/或交叉反应性。

包含修饰的CH3或CH2结构域多肽的Fc区中的另外的突变

本文所提供的被修饰成结合转铁蛋白受体且起始跨BBB转运的多肽还可包含另外的突变，例如以增加血清稳定性、调节效应功能、影响糖基化、降低在人体中的免疫原性，和/或提供多肽的节和孔异二聚化。

在一些实施方案中，根据本发明的多肽与相应的野生型Fc区(例如人类IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区)具有至少约75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％氨基酸序列同一性。

根据本发明的多肽还可引入在指定氨基酸组范围外的其它突变，例如以影响糖基化、增加血清半衰期，或对于CH3结构域，提供包含修饰的CH3结构域的多肽的节和孔异二聚化。一般来说，所述方法涉及在第一多肽的界面处引入突起(“节”)且在第二多肽界面中引入相应空腔(“孔”)，由此所述突起可以安置于空腔中以促进异二聚体形成且阻碍同二聚体形成。突起是通过用较大侧链(例如酪氨酸或色氨酸)替代来自第一多肽的界面的小氨基酸侧链来构建。通过用较小氨基酸侧链(例如丙氨酸或苏氨酸)替代较大氨基酸侧链，在第二多肽的界面中产生与所述突起相同或类似大小的补偿性空腔。此类另外的突变是在多肽中对修饰的CH3或CH2结构域与转铁蛋白受体的结合不具有负面影响的位置。

在节和孔二聚化方法的一个示例性实施方案中，待二聚化的第一Fc多肽次单元中对应于SEQ ID NO:1的139位的位置具有色氨酸替代天然苏氨酸，并且二聚体的第二Fc多肽在对应于SEQ ID NO:1的180位处具有缬氨酸替代天然酪氨酸。Fc多肽的第二次单元可以还包含取代，其中在对应于SEQ ID NO:1的139位的位置处的天然苏氨酸经丝氨酸取代且在对应于SEQ ID NO:1的141位的位置处的天然亮氨酸经丙氨酸取代。

本文所描述的多肽还可被工程改造成含有针对异二聚化的其它修饰，例如CH3-CH3界面内接触残基的静电工程改造，所述接触残基是天然地带电或疏水补丁修饰。

在一些实施方案中，可以引入增加血清半衰期的修饰。举例来说，在一些实施方案中，Fc区包括在对应于SEQ ID NO:1的25位的位置处包含Tyr、在对应于SEQ ID NO:1的27位的位置处包含Thr且在对应于SEQ ID NO:1的29位的位置处包含Glu的CH2结构域。

在一些实施方案中，如参照SEQ ID NO:1所确定，在位置17-30、52-57、80-90、156-163和201-208中的一个或多个位置处引入突变，例如取代。在一些实施方案中，如参照SEQID NO:1所确定，在位置24、25、27、28、29、80、81、82、84、85、87、158、159、160、162、201、206、207或209处引入一个或多个突变。在一些实施方案中，如参照SEQ ID NO:1所确定，在25位、27位和29位中的一个、两个或三个中引入突变。在一些实施方案中，如参照SEQ ID NO:1所编号，所述突变是M25Y、S27T和T29E。在一些实施方案中，本文所述的多肽还包含突变M25Y、S27T和T29E。在一些实施方案中，如参照SEQ ID NO:1所确定，在201位和207位中的一个或两个中引入突变。在一些实施方案中，如参照SEQ ID NO:1所编号，所述突变是M201L和N207S。在一些实施方案中，本文所述的多肽还包含N207S且存在或不存在M201L。在一些实施方案中，如参照SEQ ID NO:1所编号，本文所述的多肽在位置T80、E153和N207中的一个、两个或全部三个处包含取代。在一些实施方案中，突变是T80Q和N207A。在一些实施方案中，本文所述的多肽包含突变T80A、E153A和N207A。在一些实施方案中，如参照SEQ ID NO:1所编号，本文所述的多肽在位置T23和M201处包含取代。在一些实施方案中，本文所述的多肽包含突变T23Q和M201L。在一些实施方案中，如参照SEQ ID NO:1所编号，本文所述的多肽在位置M201和N207处包含取代。在一些实施方案中，本文所述的多肽包含取代M201L和N207S。在一些实施方案中，本文所述的多肽包含N207S或N207A取代。

Fc效应功能

在一些实施方案中，包含修饰的CH2或CH3结构域的Fc区具有效应功能，即，其能够在结合到介导效应功能的效应细胞上表达的Fc受体时诱导某些生物功能。效应细胞包括但不限于，单核细胞、巨噬细胞、嗜中性细胞、树突状细胞、嗜伊红血细胞、肥大细胞、血小板、B细胞、大颗粒淋巴细胞、郎格罕氏细胞(Langerhans'cell)、自然杀手(NK)细胞和细胞毒性T细胞。

抗体效应功能的实例包括但不限于，C1q结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)、Fc受体结合、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)、细胞表面受体(例如B细胞受体)下调和B细胞活化。效应功能可以随抗体类别而变化。举例来说，天然人类IgG1和IgG3抗体在结合到免疫系统细胞上存在的适当Fc受体时能够引起ADCC和CDC活性；并且天然人类IgG1、IgG2、IgG3和IgG4在结合到免疫细胞上存在的适当Fc受体时能够引起ADCP功能。

在一些实施方案中，本文所述的多肽可以包括调节效应功能的另外的修饰。或者，在一些实施方案中，本发明的包含修饰的CH2或CH3结构域的多肽可以包括增强效应功能的另外的修饰。

调节效应功能的示例性Fc多肽突变包括但不限于，在CH2结构域中，例如对应于SEQ ID NO:1的7位和8位处的取代。在一些实施方案中，在所述修饰的CH2结构域中的取代包含在SEQ ID NO:1的7位和8位处Ala。在一些实施方案中，在所述修饰的CH2结构域中的取代包含在SEQ ID NO:1的7位和8位处Ala和在102位处的Gly。

调节效应功能的另外的Fc多肽突变包括但不限于，在位置238、265、269、270、297、327和329(EU编号方案，对应于如参照SEQ ID NO:1所编号的位置11、38、42、43、70、100和102)处的一个或多个取代。示例性取代(如根据EU编号方案编号)包括以下：329位可以具有脯氨酸被甘氨酸或精氨酸或足够大以破坏Fc/Fcγ受体界面的氨基酸残基取代的突变，所述Fc/Fcγ受体界面是形成于Fc的脯氨酸329与FcγRIII的色氨酸残基Trp 87和Trp 110之间。另外的示例性取代包括S228P、E233P、L235E、N297A、N297D和P331S。还可能存在多个取代，例如人类IgG1 Fc区的L234A和L235A；人类IgG1Fc区的L234A、L235A和P329G；人类IgG4Fc区的S228P和L235E；人类IgG1 Fc区的L234A和G237A；人类IgG1 Fc区的L234A、L235A和G237A；人类IgG2 Fc区的V234A和G237A；人类IgG4 Fc区的L235A、G237A和E318A；以及人类IgG4 Fc区的S228P和L236E。在一些实施方案中，本发明的多肽可以具有一个或多个调节ADCC的氨基酸取代，例如根据EU编号方案，在位置298、333和/或334处的取代。

在一些实施方案中，本文所述的多肽可以具有一个或多个增加或减弱ADCC的氨基酸取代或者可以具有改变C1q结合和/或CDC的突变。

包含另外的突变的示例性多肽

本文所述的多肽(例如克隆CH3C.35.20.1、CH3C.35.23.2、CH3C.35.23.3、CH3C.35.23.4、CH3C.35.21.17.2、CH3C.35.23、CH3C.35.21、CH3C.35.20.1.1、CH3C.23.2.1和CH3C.35.23.1.1中的任一个)可以包含另外的突变，包括节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)、孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))，和/或增加血清稳定性的突变(例如，(i)如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E，或(ii)如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)。

在一些实施方案中，本文所述的多肽(例如克隆CH3C.35.20.1、CH3C.35.23.2、CH3C.35.23.3、CH3C.35.23.4、CH3C.35.21.17.2、CH3C.35.23、CH3C.35.21、CH3C.35.20.1.1、CH3C.23.2.1和CH3C.35.23.1.1中的任一个)可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)且与SEQ ID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有SEQ IDNO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列的多肽可被修饰成具有节突变。

在一些实施方案中，本文所述的多肽(例如克隆CH3C.35.20.1、CH3C.35.23.2、CH3C.35.23.3、CH3C.35.23.4、CH3C.35.21.17.2、CH3C.35.23、CH3C.35.21、CH3C.35.20.1.1、CH3C.23.2.1和CH3C.35.23.1.1中的任一个)可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有SEQ IDNO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列的多肽可被修饰成具有节突变和调节效应功能的突变。

在一些实施方案中，本文所述的多肽(例如克隆CH3C.35.20.1、CH3C.35.23.2、CH3C.35.23.3、CH3C.35.23.4、CH3C.35.21.17.2、CH3C.35.23、CH3C.35.21、CH3C.35.20.1.1、CH3C.23.2.1和CH3C.35.23.1.1中的任一个)可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、增加血清稳定性的突变(例如，(i)如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E，或(ii)如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有SEQ ID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列的多肽可被修饰成具有节突变和增加血清稳定性的突变。

在一些实施方案中，本文所述的多肽(例如克隆CH3C.35.20.1、CH3C.35.23.2、CH3C.35.23.3、CH3C.35.23.4、CH3C.35.21.17.2、CH3C.35.23、CH3C.35.21、CH3C.35.20.1.1、CH3C.23.2.1和CH3C.35.23.1.1中的任一个)可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，(i)如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E，或(ii)如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有SEQ ID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列的多肽可被修饰成具有节突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变。

在一些实施方案中，本文所述的多肽(例如克隆CH3C.35.20.1、CH3C.35.23.2、CH3C.35.23.3、CH3C.35.23.4、CH3C.35.21.17.2、CH3C.35.23、CH3C.35.21、CH3C.35.20.1.1、CH3C.23.2.1和CH3C.35.23.1.1中的任一个)可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)且与SEQ ID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有SEQ ID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列的多肽可被修饰成具有孔突变。

在一些实施方案中，本文所述的多肽(例如克隆CH3C.35.20.1、CH3C.35.23.2、CH3C.35.23.3、CH3C.35.23.4、CH3C.35.21.17.2、CH3C.35.23、CH3C.35.21、CH3C.35.20.1.1、CH3C.23.2.1和CH3C.35.23.1.1中的任一个)可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有SEQ ID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列的多肽可被修饰成具有孔突变和调节效应功能的突变。

在一些实施方案中，本文所述的多肽(例如克隆CH3C.35.20.1、CH3C.35.23.2、CH3C.35.23.3、CH3C.35.23.4、CH3C.35.21.17.2、CH3C.35.23、CH3C.35.21、CH3C.35.20.1.1、CH3C.23.2.1和CH3C.35.23.1.1中的任一个)可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、增加血清稳定性的突变(例如，(i)如参照SEQID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E，或(ii)如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有SEQ ID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列的多肽可被修饰成具有孔突变和增加血清稳定性的突变。

在一些实施方案中，本文所述的多肽(例如克隆CH3C.35.20.1、CH3C.35.23.2、CH3C.35.23.3、CH3C.35.23.4、CH3C.35.21.17.2、CH3C.35.23、CH3C.35.21、CH3C.35.20.1.1、CH3C.23.2.1和CH3C.35.23.1.1中的任一个)可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，(i)如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E，或(ii)如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有SEQ ID NO:4-95、236-299和422-435中任一个的序列的多肽可被修饰成具有孔突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变。

克隆CH3C.35.20.1

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)且与SEQ ID NO:349的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变的克隆CH3C.35.20.1具有SEQ ID NO:349的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:350或351的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和调节效应功能的突变的克隆CH3C.35.20.1具有SEQ ID NO:350或351的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:352的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.20.1具有SEQID NO:352的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:485的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.20.1具有SEQ ID NO:485的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:353或354的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.20.1具有SEQ ID NO:353或354的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:486或487的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.20.1具有SEQ ID NO:486或487的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)且与SEQ ID NO:355的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变的克隆CH3C.35.20.1具有SEQID NO:355的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:356或357的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和调节效应功能的突变的克隆CH3C.35.20.1具有SEQ ID NO:356或357的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:358的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.20.1具有SEQ ID NO:358的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:488的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.20.1具有SEQ ID NO:488的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:359或360的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.20.1具有SEQ ID NO:359或360的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:489或490的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.20.1具有SEQ ID NO:489或490的序列。

克隆CH3C.35.23.2

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)且与SEQ ID NO:361的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变的克隆CH3C.35.23.2具有SEQ ID NO:361的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:362或363的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和调节效应功能的突变的克隆CH3C.35.23.2具有SEQ ID NO:362或363的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:364的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.2具有SEQID NO:364的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:492的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.2具有SEQ ID NO:492的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:365或366的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.2具有SEQ ID NO:365或366的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:493或494的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.2具有SEQ ID NO:493或494的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)且与SEQ ID NO:367的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变的克隆CH3C.35.23.2具有SEQID NO:367的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:368或369的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和调节效应功能的突变的克隆CH3C.35.23.2具有SEQ ID NO:368或369的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:370的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.2具有SEQ ID NO:370的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:495的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.2具有SEQ ID NO:495的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:371或372的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.2具有SEQ ID NO:371或372的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:496或497的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.2具有SEQ ID NO:496或497的序列。

克隆CH3C.35.23.3

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.3可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)且与SEQ ID NO:373的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变的克隆CH3C.35.23.3具有SEQ ID NO:373的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.3可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:374或375的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和调节效应功能的突变的克隆CH3C.35.23.3具有SEQ ID NO:374或375的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.3可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:376的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.3具有SEQID NO:376的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.3可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:499的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.3具有SEQ ID NO:499的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.3可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:377或378的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.3具有SEQ ID NO:377或378的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.3可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:500或501的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.3具有SEQ ID NO:500或501的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.3可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)且与SEQ ID NO:379的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变的克隆CH3C.35.23.3具有SEQID NO:379的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.3可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:380或381的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和调节效应功能的突变的克隆CH3C.35.23.3具有SEQ ID NO:380或381的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.3可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:382的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.3具有SEQ ID NO:382的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.3可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:502的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.3具有SEQ ID NO:502的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.3可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:383或384的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.3具有SEQ ID NO:383或384的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.3可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:503或504的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.3具有SEQ ID NO:503或504的序列。

克隆CH3C.35.23.4

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.4可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)且与SEQ ID NO:385的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变的克隆CH3C.35.23.4具有SEQ ID NO:385的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.4可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:386或387的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和调节效应功能的突变的克隆CH3C.35.23.4具有SEQ ID NO:386或387的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.4可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:388的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.4具有SEQID NO:388的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.4可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:506的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.4具有SEQ ID NO:506的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.4可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:389或390的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.4具有SEQ ID NO:389或390的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.4可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:507或508的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.4具有SEQ ID NO:507或508的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.4可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)且与SEQ ID NO:391的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变的克隆CH3C.35.23.4具有SEQID NO:391的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.4可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:392或393的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和调节效应功能的突变的克隆CH3C.35.23.4具有SEQ ID NO:392或393的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.4可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:394的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.4具有SEQ ID NO:394的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.4可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:509的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.4具有SEQ ID NO:509的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.4可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:395或396的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.4具有SEQ ID NO:395或396的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.4可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:510或511的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.4具有SEQ ID NO:510或511的序列。

克隆CH3C.35.21.17.2

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21.17.2可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)且与SEQ ID NO:397的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变的克隆CH3C.35.21.17.2具有SEQ ID NO:397的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21.17.2可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:398或399的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和调节效应功能的突变的克隆CH3C.35.21.17.2具有SEQ ID NO:398或399的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21.17.2可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:400的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.21.17.2具有SEQ ID NO:400的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21.17.2可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:513的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.21.17.2具有SEQ ID NO:513的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21.17.2可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:401或402的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.21.17.2具有SEQ ID NO:401或402的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21.17.2可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:514或515的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.21.17.2具有SEQ ID NO:514或515的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21.17.2可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)且与SEQ ID NO:403的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变的克隆CH3C.35.21.17.2具有SEQ ID NO:403的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21.17.2可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:404或405的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和调节效应功能的突变的克隆CH3C.35.21.17.2具有SEQ ID NO:404或405的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21.17.2可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:406的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.21.17.2具有SEQ ID NO:406的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21.17.2可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:516的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.21.17.2具有SEQ ID NO:516的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21.17.2可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:407或408的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.21.17.2具有SEQ ID NO:407或408的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21.17.2可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:517或518的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.21.17.2具有SEQ ID NO:517或518的序列。

克隆CH3C.35.23

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)且与SEQ ID NO:409的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变的克隆CH3C.35.23具有SEQ ID NO:409的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:410或411的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和调节效应功能的突变的克隆CH3C.35.23具有SEQ ID NO:410或411的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:412的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23具有SEQID NO:412的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:520的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23具有SEQ ID NO:520的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:413或414的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23具有SEQ ID NO:413或414的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:521或522的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23具有SEQ ID NO:521或522的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)且与SEQ ID NO:415的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变的克隆CH3C.35.23具有SEQ IDNO:415的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:416或417的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和调节效应功能的突变的克隆CH3C.35.23具有SEQ ID NO:416或417的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:418的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23具有SEQ ID NO:418的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:523的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23具有SEQ ID NO:523的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:419或420的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23具有SEQ ID NO:419或420的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:524或525的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23具有SEQ ID NO:524或525的序列。

克隆CH3C.35.21

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)且与SEQ ID NO:436的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变的克隆CH3C.35.21具有SEQ ID NO:436的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:437或438的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和调节效应功能的突变的克隆CH3C.35.21具有SEQ ID NO:437或438的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:439的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.21具有SEQID NO:439的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:527的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.21具有SEQ ID NO:527的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:440或441的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.21具有SEQ ID NO:440或441的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21可以具有节突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:528或529的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.21具有SEQ ID NO:528或529的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)且与SEQ ID NO:442的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变的克隆CH3C.35.21具有SEQ IDNO:442的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:443或444的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和调节效应功能的突变的克隆CH3C.35.21具有SEQ ID NO:443或444的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:445的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.21具有SEQ ID NO:445的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:530的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.21具有SEQ ID NO:530的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:446或447的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.21具有SEQ ID NO:446或447的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.21可以具有孔突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:531或532的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.21具有SEQ ID NO:531或532的序列。

克隆CH3C.35.20.1.1

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)且与SEQ ID NO:448的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变的克隆CH3C.35.20.1.1具有SEQ ID NO:448的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:449或450的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和调节效应功能的突变的克隆CH3C.35.20.1.1具有SEQ ID NO:449或450的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:451的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.20.1.1具有SEQ ID NO:451的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:534的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.20.1.1具有SEQ ID NO:534的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:452或453的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.20.1.1具有SEQ ID NO:452或453的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:535或536的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.20.1.1具有SEQ ID NO:535或536的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)且与SEQ ID NO:454的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变的克隆CH3C.35.20.1.1具有SEQ ID NO:454的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:455或456的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和调节效应功能的突变的克隆CH3C.35.20.1.1具有SEQ ID NO:455或456的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:457的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.20.1.1具有SEQ ID NO:457的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:537的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.20.1.1具有SEQ ID NO:537的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:458或459的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.20.1.1具有SEQ ID NO:458或459的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.20.1.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:538或539的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.20.1.1具有SEQ ID NO:538或539的序列。

克隆CH3C.35.23.2.1

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)且与SEQ ID NO:460的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变的克隆CH3C.35.23.2.1具有SEQ ID NO:460的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:461或462的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和调节效应功能的突变的克隆CH3C.35.23.2.1具有SEQ ID NO:461或462的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:463的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.2.1具有SEQ ID NO:463的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:541的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.2.1具有SEQ ID NO:541的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:464或465的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.2.1具有SEQ ID NO:464或465的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:542或543的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.2.1具有SEQ ID NO:542或543的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)且与SEQ ID NO:466的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变的克隆CH3C.35.23.2.1具有SEQ ID NO:466的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:467或468的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和调节效应功能的突变的克隆CH3C.35.23.2.1具有SEQ ID NO:467或468的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:469的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.2.1具有SEQ ID NO:469的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:544的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.2.1具有SEQ ID NO:544的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:470或471的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.2.1具有SEQ ID NO:470或471的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.2.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:545或546的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.2.1具有SEQ ID NO:545或546的序列。

克隆CH3C.35.23.1.1

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.1.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)且与SEQ ID NO:472的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变的克隆CH3C.35.23.1.1具有SEQ ID NO:472的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.1.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:473或474的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和调节效应功能的突变的克隆CH3C.35.23.1.1具有SEQ ID NO:473或474的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.1.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:475的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.1.1具有SEQ ID NO:475的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.1.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:548的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.1.1具有SEQ ID NO:548的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.1.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:476或477的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.1.1具有SEQ ID NO:476或477的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.1.1可以具有节突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139W)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:549或550的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有节突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.1.1具有SEQ ID NO:549或550的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.1.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)且与SEQ ID NO:478的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变的克隆CH3C.35.23.1.1具有SEQ ID NO:478的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.1.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))且与SEQ ID NO:479或480的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和调节效应功能的突变的克隆CH3C.35.23.1.1具有SEQ ID NO:479或480的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.1.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:481的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.1.1具有SEQ ID NO:481的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.1.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:551的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.1.1具有SEQ ID NO:551的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.1.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的M25Y、S27T和T29E)且与SEQ ID NO:482或483的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.1.1具有SEQ ID NO:482或483的序列。

在一些实施方案中，克隆CH3C.35.23.1.1可以具有孔突变(例如，如参照SEQ IDNO:1编号的T139S、L141A和Y180V)、调节效应功能的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的L7A、L8A和/或P102G(例如L7A和L8A))、增加血清稳定性的突变(例如，如参照SEQ ID NO:1编号的N207S且存在或不存在M201L)且与SEQ ID NO:552或553的序列具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性。在一些实施方案中，具有孔突变、调节效应功能的突变和增加血清稳定性的突变的克隆CH3C.35.23.1.1具有SEQ ID NO:552或553的序列。

VI.缀合物

在一些实施方案中，根据本发明的包含修饰的CH2或CH3结构域的转铁蛋白受体结合多肽是经由连接子连接到药剂，例如内化至细胞中和/或跨内皮，诸如血脑屏障穿胞运输的药剂。所述连接子可以为适合将药剂接合到多肽的任何连接子。在一些实施方案中，所述连接是酶可裂解的。在某些实施方案中，所述连接可通过中枢神经系统中存在的酶裂解。

在一些实施方案中，连接子是肽连接子。肽连接子可以配置成使其允许所述药剂和转铁蛋白受体结合多肽相对于彼此旋转，和/或对蛋白酶消化具有抗性。在一些实施方案中，所述连接子可以为柔性连接子，例如含有诸如Gly、Asn、Ser、Thr、Ala和类似物的氨基酸。此类连接子是使用已知参数设计。举例来说，所述连接子可以具有重复序列，诸如Gly-Ser重复序列。

在各种实施方案中，缀合物可以使用熟知的化学交联试剂和方案产生。举例来说，所属领域技术人员已知众多化学交联剂且可用于使多肽与所关注药剂交联。举例来说，交联剂是异双官能交联剂，其可用于以逐步方式连接分子。异双官能交联剂使得能够设计出更偏向用于缀合蛋白质的缀合方法，由此减少不想要的副反应，诸如同源蛋白质聚合物的发生。此项技术中已知多种异双官能交联剂，包括N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或其水溶性类似物N-羟基磺基琥珀酰亚胺(磺基-NHS)、4-(N-顺丁烯二酰亚氨基甲基)环己烷-1-甲酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)、间顺丁烯二酰亚氨基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯(MBS)；(4-碘代乙酰基)氨基苯甲酸N-琥珀酰亚胺酯(SIAB)、4-(对顺丁烯二酰亚氨基苯基)丁酸琥珀酰亚胺酯(SMPB)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)；4-琥珀酰亚氨基氧基羰基-a-甲基-a-(2-吡啶基二硫基)-甲苯(SMPT)、3-(2-吡啶基二硫基)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDP)和6-[3-(2-吡啶基二硫基)丙酰氨基]己酸琥珀酰亚胺酯(LC-SPDP)。具有N-羟基琥珀酰亚胺部分的所述交联剂可以呈N-羟基磺基琥珀酰亚胺类似物形式获得，其一般具有较高水溶性。此外，在连接链中具有二硫桥的所述交联剂可转而以烷基衍生物形式获得以便减少体内连接子裂解的量。除异双官能交联剂外，还存在多种其它交联剂，包括同双官能交联剂和光反应***联剂。辛二酸双琥珀酰亚胺酯(DSS)、双顺丁烯二酰亚氨基己烷(BMH)和二甲基庚二酰亚胺酯.2HCl(DMP)是有用同双官能交联剂的实例，并且双-[B-(4-叠氮基水杨基酰氨基)乙基]二硫化物(BASED)和6(4'-叠氮基-2'-硝基苯基氨基)己酸N-琥珀酰亚胺酯(SANPAH)是有用的光反应***联剂的实例。

所关注试剂可以为治疗剂，包括细胞毒性剂、DNA或RNA分子、化学部分和类似物。在一些实施方案中，所述试剂可以为肽或小分子治疗剂或显影剂。在一些实施方案中，所述小分子小于1000Da、小于750Da或小于500Da。

所关注试剂可以连接到转铁蛋白受体结合多肽的N末端或C末端区，或连接到多肽的任何区域，只要所述试剂不干扰转铁蛋白受体结合多肽与转铁蛋白受体的结合即可。

V.将FC多肽工程改造成结合转铁蛋白受体的方法

在另一方面中，提供将CH2或CH3结构域多肽工程改造成具有转铁蛋白受体结合特异性的方法。在一些实施方案中，CH3结构域多肽的修饰包含取代如本文所述的(i)组和/或(ii)组中的各种氨基酸。在一些实施方案中，所述方法包括修饰编码CH3结构域多肽的聚核苷酸以在CH3结构域(i)组中的三个、四个、五个、六个、七个、八个或全部九个位置处并入氨基酸变化。在一些实施方案中，所述方法包括修饰编码CH3结构域多肽的聚核苷酸以在CH3结构域(ii)组中的三个、四个、五个、六个、七个或全部八个位置处并入氨基酸变化。引入所需位置的氨基酸可以通过随机突变或部分随机突变以产生在所述组各种位置处具有氨基酸取代的CH3结构域多肽文库来产生。在一些实施方案中，CH3结构域多肽在Fc区的情况下经历突变，所述Fc区可以含有或可以不含完整铰链区的一部分或全部。

在一个方面中，CH3结构域通过以下方式工程改造成特异性结合到转铁蛋白受体：(a)将编码CH3结构域的聚核苷酸修饰成在如参照SEQ ID NO:1的氨基酸114-220编号的位置153、157、159、160、161、162、163、164、165、186、187、188、189、194、197或199处具有至少五个氨基酸取代；和(b)表达并回收包含修饰的CH3结构域的多肽。在一些实施方案中，CH3结构域修饰成在位置153、157、159、160、161、162、163、164、165、186、187、188、189、194、197或199处具有至少5个取代，其中所述取代是选自以下：在153位的Trp、Tyr、Leu或Gln；在157位的Leu、Tyr、Met或Val；在159位的Leu、Thr、His或Pro；在160位的Val或酸性氨基酸；在161位的芳族氨基酸，例如Trp；在162位的Val、Ser或Ala；在163位的Ser；在164位的Ser、Thr、Gln或Phe；在165位的Gln、Phe或His；在186位的Glu、Ala、Ser、Leu、Thr或Pro；在187位的Arg、Gly或Pro；在188位的Glu；在189位的Thr或酸性氨基酸；在194位的Trp、Tyr、His或Phe；在197位的Thr、Glu或Lys；和在199位的Trp或Gly。

在另一方面中，CH3结构域通过以下方式工程改造成特异性结合到转铁蛋白受体：(a)将编码CH3结构域的聚核苷酸修饰成在如参照SEQ ID NO:1的氨基酸114-220编号的位置118、119、120、122、210、211、212和213处具有至少五个氨基酸取代；和(b)表达并回收包含修饰的CH3结构域的多肽。在一些实施方案中，CH3结构域修饰成在位置118、119、120、122、210、211、212和213处具有至少5个取代，其中所述取代是选自以下：在118位的Phe或Ile；在119位的Asp、Glu、Gly、Ala,或Lys；在120位的Tyr、Met、Leu、Ile或Asp；在122位的Thr或Ala；在210位的Gly；在211位的Phe；在212位的；和在213位的Asp。

CH2结构域多肽可以按类似方式，通过在CH2结构域(iii)组、(iv)组、(v)组或(vi)组的三个至所有位置中任一个中引入突变，工程改造成结合转铁蛋白受体。因此，在一些实施方案中，CH2结构域多肽的修饰包含取代如本文所述的(iii)组、(iv)组、(v)组和/或(vi)组中的各种氨基酸。在一些实施方案中，所述方法包括修饰编码CH2结构域多肽的聚核苷酸以在CH2结构域(iii)组中的三个、四个、五个、六个、七个、八个或全部九个位置处并入氨基酸变化。在一些实施方案中，所述方法包括修饰编码CH2结构域多肽的聚核苷酸以在CH2结构域(iv)组中的三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或全部十个位置处并入氨基酸变化。在一些实施方案中，所述方法包括修饰编码CH2结构域多肽的聚核苷酸以在CH2结构域(v)组中的三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或全部十个位置处并入氨基酸变化。在一些实施方案中，所述方法包括修饰编码CH2结构域多肽的聚核苷酸以在CH2结构域(vi)组中的三个、四个、五个、六个、七个、八个或全部九个位置处并入氨基酸变化。引入所需位置的氨基酸可以通过随机突变或部分随机突变以产生在所述组各种位置处具有氨基酸取代的CH2结构域多肽文库来产生。在一些实施方案中，CH2结构域多肽在Fc区的情况下经历突变，所述Fc区可以含有或可以不含完整铰链区的一部分或全部。

在一个方面中，CH2结构域通过以下方式工程改造成特异性结合到转铁蛋白受体：(a)将编码CH2结构域的聚核苷酸修饰成在如参照SEQ ID NO:1的氨基酸4-113编号的位置47、49、56、58、59、60、61、62和63处具有至少五个氨基酸取代；和(b)表达并回收包含修饰的CH2结构域的多肽。在一些实施方案中，CH2结构域修饰成在位置47、49、56、58、59、60、61、62和63处具有至少5个取代，其中所述取代是选自以下：在47位的Glu、Gly、Gln、Ser、Ala、Asn、Tyr或Trp；在49位的Ile、Val、Asp、Glu、Thr、Ala或Tyr；在56位的Asp、Pro、Met、Leu、Ala、Asn或Phe；在58位的Arg、Ser、Ala或Gly；在59位的Tyr、Trp、Arg或Val；在60位的Glu；在61位的Trp或Tyr；在62位的Gln、Tyr、His、Ile、Phe、Val或Asp；和在63位的Leu、Trp、Arg、Asn、Tyr或Val。

在另一方面中，CH2结构域通过以下方式工程改造成特异性结合到转铁蛋白受体：(a)将编码CH2结构域的聚核苷酸修饰成在如参照SEQ ID NO:1的氨基酸4-113编号的位置39、40、41、42、43、44、68、70、71和72处具有至少五个氨基酸取代；和(b)表达并回收包含修饰的CH2结构域的多肽。在一些实施方案中，CH2结构域修饰成在位置39、40、41、42、43、44、68、70、71和72处具有至少5个取代，其中所述取代是选自以下：在39位的Pro、Phe、Ala、Met或Asp；在40位的Gln、Pro、Arg、Lys、Ala、Ile、Leu、Glu、Asp或Tyr；在41位的Thr、Ser、Gly、Met、Val、Phe、Trp或Leu；在42位的Pro、Val、Ala、Thr或Asp；在43位的Pro、Val或Phe；在44位的Trp、Gln、Thr或Glu；在68位的Glu、Val、Thr、Leu或Trp；在70位的Tyr、His、Val或Asp；在71位的Thr、His、Gln、Arg、Asn或Val；和在72位的Tyr、Asn、Asp、Ser或Pro。

在又一方面中，CH2结构域通过以下方式工程改造成特异性结合到转铁蛋白受体：(a)将编码CH2结构域的聚核苷酸修饰成在如参照SEQ ID NO:1的氨基酸4-113编号的位置41、42、43、44、45、65、66、67、69和73处具有至少五个氨基酸取代；和(b)表达并回收包含修饰的CH2结构域的多肽。在一些实施方案中，CH2结构域修饰成在位置41、42、43、44、45、65、66、67、69和73处具有至少5个取代，其中所述取代是选自以下：在41位的Val或Asp；在42位的Pro、Met或Asp；在43位的Pro或Trp；在44位的Arg、Trp、Glu或Thr；在45位的Met、Tyr或Trp；在65位的Leu或Trp；在66位的Thr、Val、Ile或Lys；在67位的Ser、Lys、Ala或Leu；在69位的His、Leu或Pro；和在73位的Val或Trp。

在另一方面中，CH2结构域通过以下方式工程改造成特异性结合到转铁蛋白受体：(a)将编码CH2结构域的聚核苷酸修饰成在如参照SEQ ID NO:1的氨基酸4-113编号的位置45、47、49、95、97、99、102、103和104处具有至少五个氨基酸取代；和(b)表达并回收包含修饰的CH2结构域的多肽。在一些实施方案中，CH2结构域修饰成在位置45、47、49、95、97、99、102、103和104处具有至少5个取代，其中所述取代是选自以下：在45位的Trp、Val、Ile或Ala；在47位的Trp或Gly；在49位的Tyr、Arg或Glu；在95位的Ser、Arg或Gln；在97位的Val、Ser或Phe；在99位的Ile、Ser或Trp；在102位的Trp、Thr、Ser、Arg或Asp；103位的Trp；和在104位的Ser、Lys、Arg或Val。

包含突变的CH3和/或CH2结构域的多肽可以使用多种系统表达。举例来说，在一些实施方案中，突变多肽是在展示系统中表达。在其它示例性实施方案中，突变多肽是以宿主细胞分泌的可溶性多肽形式表达。在一些实施方案中，表达系统是展示系统，例如病毒展示系统、细胞表面展示系统诸如酵母展示系统、mRNA展示系统或聚核糖体展示系统。使用已知方法筛选文库以鉴别转铁蛋白受体结合物，所述结合物可以进一步表征以确定结合动力学。另外的突变则可以引入所选克隆中初始氨基酸组((i)组或(ii)组)中各位置；或在所述组范围外的同样存在于所选克隆的结合区中的其它位置。

VI.核酸、载体和宿主细胞

本文所描述的修饰的转铁蛋白受体结合多肽典型地使用重组方法制备。因此，在一些方面中，本发明提供分离的核酸，其包含编码含本文所描述的多肽的任一多肽的核酸序列；和宿主细胞，所述核酸是引入所述宿主细胞中以用于复制多肽编码核酸和/或表达所述多肽。在一些实施方案中，宿主细胞是真核细胞，例如人类细胞。

在另一方面中，提供包含编码本文所述多肽的核苷酸的聚核苷酸。所述聚核苷酸可以为单股或双股的。在一些实施方案中，所述聚核苷酸是DNA。在特定实施方案中，所述聚核苷酸是cDNA。在一些实施方案中，所述聚核苷酸是RNA。

在一些实施方案中，所述聚核苷酸是包括在核酸构建体内。在一些实施方案中，所述构建体是可复制的载体。在一些实施方案中，所述载体是选自质粒、病毒载体、噬菌粒、酵母染色体载体和非游离型哺乳动物载体。

在一些实施方案中，所述聚核苷酸在表达构建体中可操作地连接到一个或多个调控核苷酸序列。在一系列实施方案中，核酸表达构建体适合用作表面表达文库。在一些实施方案中，所述文库适于在酵母中表面表达。在一些实施方案中，所述文库适于在噬菌体中表面表达。在另一系列实施方案中，核酸表达构建体适于在允许分离毫克量或克量多肽的系统中表达多肽。在一些实施方案中，所述系统是哺乳动物细胞表达系统。在一些实施方案中，所述系统是酵母细胞表达系统。

用于产生重组多肽的表达媒介包括质粒和其它载体。例如，适合载体包括以下类型的质粒：用于在原核细胞，诸如大肠杆菌中表达的pBR322源性质粒、pEMBL源性质粒、pEX源性质粒、pBTac源性质粒和pUC源性质粒。pcDNAI/amp、pcDNAI/neo、pRc/CMV、pSV2gpt、pSV2neo、pSV2-dhfr、pTk2、pRSVneo、pMSG、pSVT7、pko-neo和pHyg源性载体是适于转染真核细胞的哺乳动物表达载体的实例。或者，可以使用病毒衍生物，诸如牛***瘤病毒(BPV-1)或艾-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)(pHEBo、pREP源性和p205)在真核细胞中短暂表达多肽。在一些实施方案中，利用杆状病毒表达系统表达重组多肽可能为合乎需要的。此类杆状病毒表达系统的实例包括pVL源性载体(诸如pVL1392、pVL1393和pVL941)、pAcUW源性载体(诸如pAcUW1)和pBlueBac源性载体。另外的表达系统包括腺病毒、腺相关病毒和其它病毒表达系统。

载体可以转变至任何适合宿主细胞中。在一些实施方案中，宿主细胞，例如细菌或酵母细胞，可能适于用作表面表达文库。在一些细胞中，载体在宿主细胞中表达以表达相对较大量的多肽。此类宿主细胞包括哺乳动物细胞、酵母细胞、昆虫细胞和原核细胞。在一些实施方案中，细胞是哺乳动物细胞，诸如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、幼仓鼠肾(BHK)细胞、NS0细胞、Y0细胞、HEK293细胞、COS细胞、Vero细胞或HeLa细胞。

用编码转铁蛋白受体结合多肽的表达载体转染的宿主细胞可以在允许多肽表达的适当条件下培养。所述多肽可以从细胞分泌并从含有所述多肽的细胞和培养基混合物分离。或者，所述多肽可以保留在细胞质中或膜部分中并使用所需方法收集细胞、溶解并分离出多肽。

VII.治疗方法

根据本发明的转铁蛋白受体结合多肽可以用于治疗许多适应症。在一些实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽是用于将治疗剂递送到表达转铁蛋白受体的靶细胞。在一些实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽可用于跨内皮，例如血脑屏障转运治疗部分以经脑吸收。

在一些实施方案中，本发明的转铁蛋白受体结合多肽可以用于，例如缀合至治疗剂，递送治疗剂以治疗神经病症，诸如脑或中枢神经系统(CNS)的疾病。示例性疾病包括阿兹海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、额颞叶痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆(Lewybody dementia)、皮克氏病(Pick's disease)、原发性年龄相关τ蛋白病或进行性核上麻痹。在一些实施方案中，所述疾病可以为τ蛋白病、朊病毒病(诸如牛海绵状脑病、痒病、克-雅二氏综合征(Creutzfeldt-Jakob syndrome)、库鲁病(kuru)、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、慢性消耗性疾病和致死性家族性失眠症)、延髓麻痹、运动神经元疾病或神经系统异变性病症(诸如卡那凡氏病(Canavandisease)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、神经元蜡样脂褐质沉积症、亚历山大氏病(Alexander's disease)、妥瑞氏综合征(Tourette's syndrome)、蒙氏卷发综合征(Menkeskinky hair syndrome)、科凯恩氏综合征(Cockayne syndrome)、哈-斯二氏综合征(Halervorden-Spatz syndrome)、拉福拉氏病(lafora disease)、瑞特氏综合征(Rettsyndrome)、肝豆状核变性、雷-纳二氏综合征(Lesch-Nyhan syndrome)、弗雷德里希氏共济失调(Friedreich's ataxia)、脊髓性肌肉萎缩症和尤-兰二氏综合征(Unverricht-Lundborg syndrome))。在一些实施方案中，所述疾病是中风或多发性硬化。在一些实施方案中，患者可以为无症状的，但具有与脑或CNS疾病相关的标记物。在一些实施方案中，提供本发明的转铁蛋白受体结合多肽于制造用于治疗神经病症的药物中的用途。

在一些实施方案中，本发明的转铁蛋白受体结合多肽用于治疗癌症。在一些实施方案中，所述癌症是原发性CNS癌症，诸如神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、脑膜瘤、星形细胞瘤、听神经瘤、软骨瘤、寡树突胶质细胞瘤、髓母细胞瘤、节细胞胶质瘤、许旺氏瘤(Schwannoma)、神经纤维瘤、神经母细胞瘤，或硬膜外、髓鞘内或硬膜内肿瘤。在一些实施方案中，所述癌症是实体肿瘤，或在其它实施方案中，所述癌症是非实体肿瘤。实体肿瘤癌症包括中枢神经系统肿瘤、乳癌、***癌、皮肤癌(包括基底细胞癌、细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤)、子***、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睪丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、神经胶质瘤、胰脏癌、间皮瘤、胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、肾癌(包括肾母细胞瘤)、膀胱癌、食道癌、喉癌、腮腺癌、胆道癌、子宫内膜癌、腺癌、小细胞癌、神经母细胞瘤、肾上腺皮质癌、上皮癌、韧带样瘤、促纤维增生性小圆细胞肿瘤、内分泌肿瘤、尤文氏肉瘤家族肿瘤(Ewing sarcomafamily tumor)、生殖细胞肿瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤、骨肉瘤、外周原始神经外胚层肿瘤、视网膜母细胞瘤和横纹肌肉瘤。在一些实施方案中，提供本发明的转铁蛋白受体结合多肽于制造用于治疗癌症的药物中的用途。

在一些实施方案中，本发明的转铁蛋白受体结合多肽可用于治疗自身免疫性或炎性疾病。此类疾病的实例包括但不限于，强直性脊柱炎、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、气喘、硬皮病、中风、动脉粥样硬化、克罗恩氏病(Crohn's disease)、结肠炎、溃疡性结肠炎、皮肤炎、憩室炎、纤维化、特发性肺纤维化、纤维肌痛、肝炎、肠易激综合征(IBS)、狼疮、全身性红斑狼疮(SLE)、肾炎、多发性硬化和溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，提供本发明的转铁蛋白受体结合多肽于制造用于治疗自身免疫性或炎性疾病的药物中的用途。

在一些实施方案中，本发明的转铁蛋白受体结合多肽可用于治疗心血管疾病，诸如冠状动脉疾病、心脏病发作、心律失常或心律不齐、心脏衰竭、心脏瓣膜病、充血性心脏病、心肌疾病、心肌病、心包疾病、主动脉疾病、马凡氏综合征(marfan syndrome)、血管疾病(vascular disease)和血管疾病(blood vessel disease)。在一些实施方案中，提供本发明的转铁蛋白受体结合多肽于制造用于治疗心血管疾病的药物中的用途。

在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用一种或多种其它治疗剂。例如，在用于治疗脑或中枢神经系统疾病的一些实施方案中，所述方法可以包括向受试者施用神经保护剂，例如抗胆碱剂、多巴胺剂、谷氨酸能剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、***碱、半胱天冬酶抑制剂、褪黑激素、抗炎剂、激素(例如***或孕酮)或维生素。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用用于治疗神经病症的认知或行为症状的药剂(例如抗抑郁剂、多巴胺促效剂或抗精神病剂)。

本发明的转铁蛋白受体结合多肽是以治疗有效量或剂量施用受试者。可用的示例性剂量包括约0.01mg/kg至约500mg/kg，或约0.1mg/kg至约200mg/kg，或约1mg/kg至约100mg/kg，或约10mg/kg至约50mg/kg的日剂量范围。然而，剂量可能根据若干因素而变化，包括所选投药途径、所述组合物的配制物、患者反应、病况的严重程度、受试者的体重和处方医师的判断。根据个别患者的要求，所述剂量可以随时间增加或减少。在一些实施方案中，患者最初给予较低剂量，然后将剂量增加到患者耐受的有效剂量。有效剂量的确定是在所属领域技术人员的能力范围内。

在各种实施方案中，本发明的转铁蛋白受体结合多肽是非经肠施用。在一些实施方案中，所述多肽是经静脉内施用。静脉内施用可以通过例如经约10至约30分钟时间，或经至少1小时、2小时或3小时的时间输注进行。在一些实施方案中，所述多肽是经静脉内推注施用。还可使用输注与推注投药的组合。

在一些非经肠实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽是经腹膜内、皮下、皮内或肌肉内施用。在一些实施方案中，所述多肽是经皮内或肌肉内施用。在一些实施方案中，所述多肽是经鞘内，诸如通过硬膜外投药或脑室内施用。

在其它实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽可以经口施用、经肺施用、鼻内施用、眼内施用或经表面施用。还可采用肺施用，例如通过使用吸入器或雾化器施用，并与气雾剂一起配制。

VIII.药物组合物和试剂盒

在另一方面中，提供包含根据本发明的转铁蛋白受体结合多肽的药物组合物和试剂盒。

药物组合物

有关制备用于本发明中的配制物的指导可以见于所属领域技术人员已知的有关医药制备和配制的多种手册中。

在一些实施方案中，药物组合物包含如本文所描述的转铁蛋白受体结合多肽且还包含一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。药学上可接受的载体包括在生理上相容且优选不干扰或以其它方式抑制活性剂的活性的任何溶剂、分散介质或包衣剂。各种药学上可接受的赋形剂是熟知的。

在一些实施方案中，所述载体适于静脉内、鞘内、脑室内、肌肉内、经口、腹膜内、经皮、表面或皮下施用。药学上可接受的载体可以含有一种或多种用于例如使组合物稳定，或者增加或减少多肽的吸收的生理上可接受的化合物。生理上可接受的化合物可以包括例如碳水化合物，诸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质；减少活性剂的清除或水解的组合物；或者赋形剂，或其它稳定剂和/或缓冲剂。其它药学上可接受的载体和其配制物还可用于此项技术中。

本文所描述的药物组合物可以所属领域技术人员已知的方式，例如借助于习知混合、溶解、制粒、制糖衣丸、乳化、囊封、包封或冻干方法制造。以下方法和赋形剂仅为示例性的且决不作为限制。

对于经口施用，转铁蛋白受体结合多肽可以通过与此项技术中熟知的药学上可接受的载体组合来配制。所述载体能够将所述化合物配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、乳液、亲脂性和亲水性悬浮液、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液和类似物，以便供待治疗的患者口服。可以通过将多肽与固体赋形剂混合，任选地研磨所得混合物，并且必要时，在添加适合的佐剂后处理颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸核心，来得到口服医药制剂。适合的赋形剂包括例如填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮。必要时，可添加崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂，或者海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。

如上文所公开，本文所描述的转铁蛋白受体结合多肽可以配制用于通过注射，例如通过推注或连续输注非经肠施用。对于注射，可以通过在水性或非水性溶剂，诸如植物油或其它类似油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸或丙二醇酯中溶解、悬浮或乳化所述多肽；并且必要时，添加习知添加剂，诸如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂，将其配制成制剂。在一些实施方案中，可以在水溶液中，优选在生理上相容的缓冲液，诸如汉氏溶液(Hanks's solution)、林格氏溶液或生理食盐水缓冲液中配制多肽。注射用配制物可以单位剂型提供于例如加有防腐剂的安瓿或多剂量容器中。所述组合物可以呈诸如于油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且其可含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。

在一些实施方案中，转铁蛋白受体结合多肽是制备成例如于含有活性剂的固体疏水性聚合物的半渗透基质中的持续释放、控制释放、延长释放、定时释放或延迟释放配制物形式递送。已经确定且所属领域技术人员熟知各种类型的持续释放材料。延长释放配制物包括膜包覆的片剂、多颗粒或丸粒系统、使用亲水性或亲脂性材料的基质技术和含有成孔赋形剂的基于蜡的片剂。根据设计，持续释放递送系统可以在数小时或数天时间内，例如经4、6、8、10、12、16、20、24小时或更长时间释放化合物。通常，持续释放配制物可以使用天然存在或合成聚合物，例如聚合乙烯吡咯烷酮，诸如聚乙烯吡咯烷酮；羧基乙烯基亲水性聚合物；疏水性和/或亲水性水胶体，诸如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；和羧基聚甲烯制备。

典型地，用于活体内施用的药物组合物是无菌的。灭菌可以根据此项技术中已知的方法，例如热灭菌、蒸汽灭菌、无菌过滤或照射实现。

本发明的药物组合物的剂量和所需药物浓度可以取决于预期的特定用途而变化。适当施用剂量或途径的确定是在所属领域技术人员的技能范围内。适合剂量于以上第VII部分中还有描述。

试剂盒

在一些实施方案中，提供包含如本文所描述的转铁蛋白受体结合多肽的试剂盒。在一些实施方案中，所述试剂盒是用于预防或治疗神经病症，诸如脑或中枢神经系统(CNS)疾病。

在一些实施方案中，所述试剂盒另外包含一种或多种另外的治疗剂。举例来说，在一些实施方案中，所述试剂盒包含如本文所描述的转铁蛋白受体结合多肽且还包含一种或多种用于治疗神经病症的另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述试剂盒另外包含说明材料，其含有关于实践本文所描述的方法的指导(即，方案)(例如有关使用所述试剂盒跨血脑屏障施用组合物的说明书)。尽管所述说明材料典型地包含书面或印刷材料，但其不限于此。能够储存此类说明书并将其传达给终端用户的任何媒体均涵盖在本发明中。此类媒体包括但不限于，电子存储媒体(例如磁盘、磁带、盒式磁盘、芯片)、光学媒体(例如CD-ROM)和类似物。此类媒体可以包括提供此类说明材料的网际网路站点的位址。

IX.实施例

本发明将借助于具体实施例更详细地描述。提供以下实施例仅用于说明目的，并且不打算以任何方式限制本发明。所属领域技术人员将易于认识到，可以改变或修改多种非关键参数以得到基本上相同的结果。已作出大量努力来确保所用数值(例如量、温度等)的准确性，但仍可能存在一些实验误差和偏差。除非另外指示，否则本发明的实践将采用此项技术的技能范围内的蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的习知方法。所述技术将于文献中完整地阐明。另外，所属领域技术人员应显而易见，适用于某些文库的工程改造方法还可用于本文所述的其它文库。

实施例1.TfR靶的产生

将编码转铁蛋白受体(TfR)胞外结构域(ECD)(人类(SEQ ID NO:235)或食蟹猕猴(SEQ ID NO:300)TfR的残基121-760)的DNA克隆到带有C末端可裂解His和Avi标签的哺乳动物表达载体中。将质粒转染到HEK293细胞中并使其表达。使用Ni-NTA色谱法，随后尺寸排阻色谱法移除任何聚集的蛋白质，从收集的上清液纯化得到胞外结构域。产率为每升培养物约5mg。将蛋白质储存于10mM K₃PO₄(pH 6.7)、100mM KCl、100mM NaCl和20％甘油中并在-20℃下冷冻。

将编码全突变的TfR顶端结构域(SEQ ID NO:301)(人类或食蟹猕猴TfR的残基326-379和194-296)的DNA克隆到带有供纯化的N末端His标签和供活体外生物素化的Avi标签的pET28载体中。将所述质粒与BirA表达载体一起共转变至BL21(DE3)细胞中。在37℃下，使细胞在LB培养基中生长至对数期，并且然后用1mM异丙基1-硫代-β-D-半乳糖哌喃糖苷(IPTG)诱导，随后在18℃下培养隔夜。将细胞溶解并将可溶性部分施加至Ni-NTA管柱上进行亲和纯化，随后进行尺寸排阻色谱以移除任何聚集的蛋白质。产率为每升培养物约10mg。将蛋白质储存于50mM HEPES(pH 7.5)、150mM NaCl和1mM DTT中并在-20℃下冷冻。

使用EZ-link磺基-NHS-LC-生物素试剂盒(从Thermo Scientific获得)使纯化的TfR ECD生物素化。使用五倍摩尔过量的生物素进行反应。通过针对PBS充分透析来移除过量的生物素。

使用BirA-500(来自Avidity有限公司的BirA生物素-蛋白质连接酶标准反应试剂盒)使Avi标记的TfR ECD和顶端结构域生物素化。反应后，通过尺寸排阻色谱法进一步纯化标记的蛋白质以移除过量的BirA酶。将最终的材料储存于10mM K₃PO₄(pH 6.7)、100mM KCl、100mM NaCl和20％甘油中并在-20℃下冷冻。

实施例2.工程改造的转铁蛋白受体结合多肽的设计和表征

本实施例描述本发明多肽的设计、产生和表征。出于本实施例和比较在克隆序列中相同的氨基酸的目的，认为“保守”突变是在所有鉴别的克隆中存在的突变(非保守氨基酸取代)，而“半保守”突变是在>50％克隆中存在的突变。

除非另外指示，否则本节中氨基酸残基的位置是基于SEQ ID NO:1编号，人类IgG1野生型Fc区在氨基末端具有来自铰链的三个残基，即PCP。

多肽Fc区结构域文库的设计

通过选择某些溶剂暴露表面补丁进行修饰，构建所选补丁的氨基酸组成因随机突变而改变的表面展示文库，并且然后使用标准表达展示技术，针对所需功能筛选表面展示的序列变体，将新分子识别位点工程改造至多肽Fc区中。如本文所使用，术语“随机突变”包括部分随机突变以及具有预定核苷酸或氨基酸混合比的序列变化。选择用于随机突变的典型表面暴露补丁具有在600至之间的面积，并且包含约7至15个氨基酸。

克隆定位区

根据本文所述的方法，设计并产生以下定位区。如本文所使用，术语“定位区”是指形成连续表面的一系列表面暴露的氨基酸残基，所述氨基酸残基可以改变(例如通过将突变引入肽编码基因序列中以在定位区中所列位置处产生氨基酸取代、***和/或缺失)。

CH2定位区A2–(iii)组

CH2A2定位区(表1)包括如参照SEQ ID NO:1中所述的人类IgG1Fc区氨基酸序列编号的氨基酸位置47、49、56、58、59、60、61、62和63。CH2A2定位区是设计成沿β折叠、相邻转角和随后的环形成表面。其从FcγR和FcRn结合位点完全移除。

CH2定位区C–(iv)组

CH2C定位区(表2)包括如参照SEQ ID NO:1中所述的人类IgG1Fc区氨基酸序列编号的氨基酸位置39、40、41、42、43、44、68、70、71和72。CH2C定位区利用沿靠近铰链且与CH2区的FcγR结合位点极其接近的一系列环的溶剂暴露残基。

CH2定位区D–(v)组

CH2D定位区(表3)包括如参照SEQ ID NO:1中所述的人类IgG1Fc区氨基酸序列编号的氨基酸位置41、42、43、44、45、65、66、66、69和73。与CH2C类似，CH2D定位区利用沿在CH2区顶部且与FcγR结合位点极其接近的一系列环的溶剂暴露残基。CH2C和CH2D定位区在很大程度上共享一个环且在用于结合的第二环中存在不同。

CH2定位区E3–(vi)组

CH2E3定位区(表4)包括如参照SEQ ID NO:1中所述的人类IgG1Fc区氨基酸序列编号的氨基酸位置45、47、49、95、97、99、102、103和104。CH2E3定位区位置还接近FcγR结合位点，但除利用一些环残基外，还利用在邻近FcγR结合位点附近的环的β折叠上的溶剂暴露残基。

CH3定位区B–(ii)组

CH3B定位区(表5)包括如参照SEQ ID NO:1中所述的人类IgG1Fc区氨基酸序列编号的氨基酸位置118、119、120、122、210、211、212和213。CH3B定位区主要由两个平行β折叠上的溶剂暴露残基以及靠近CH3区C末端的若干较低结构化的残基构成。其远离FcγR和FcRn结合位点。

CH3定位区C–(i)组

CH3C定位区(表6)包括如参照SEQ ID NO:1中所述的人类IgG1Fc区氨基酸序列编号的氨基酸位置157、159、160、161、162、163、186、189和194。CH3C定位区位置通过包括来自远离FcγR和FcRn结合位点的两个环的溶剂暴露残基而形成连续表面。

产生噬菌体展示文库

合成编码野生型人类Fc序列(SEQ ID NO:1)的DNA模板并将其并入噬菌粒载体中。噬菌粒载体含有ompA或pelB前导序列、Fc***序列与c-Myc和6×His表位标签的融合物，以及琥珀终止密码子，后接M13衣壳蛋白pIII。

产生在随机突变的相应位置处含有“NNK”三密码子的引物，其中N是任何DNA碱基(即，A、C、G或T)且K是G或T。或者，使用进行“软”随机突变的引物，其中在每一随机突变位置使用对应于70％野生型碱基和10％其它三个碱基中的每一个的碱基混合物。通过以PCR扩增Fc区中对应于随机突变区域的片段，并且然后使用含SfiI限制性位点的末端引物组装，随后用SfiI消化并连接到噬菌粒载体中来产生文库。或者，使用所述引物进行Kunkel诱变。所属领域技术人员已知进行Kunkel诱变的方法。将连接的产物或Kunkel产物转变至电感受态大肠杆菌TG1细胞系(从获得)中。在回收并生长隔夜后，用M13K07辅助噬菌体感染大肠杆菌细胞，之后用5％PEG/NaCl使文库噬菌体沉淀，将其再悬浮于含15％甘油的PBS中，并冷冻待用。典型文库大小在约10⁹至约10¹¹个转变体范围内。经由pIII融合的Fc与未连接到pIII的可溶性Fc(所述可溶性Fc是由于琥珀终止密码子在pIII之前而产生)之间配对，将Fc二聚体展示于噬菌体上。

产生酵母展示文库

合成编码野生型人类Fc序列的DNA模板并将其并入酵母展示载体中。对于CH2和CH3文库，将Fc多肽展示于Aga2p细胞壁蛋白上。两种载体均含有具有Kex2裂解序列的前原前导肽，和c-Myc表位标签与Fc末端的融合物。

使用与关于噬菌体文库所描述的方法类似的方法，不过用含所述载体同源末端的引物进行片段扩增来组装酵母展示文库。将线性化载体和组装的文库***序列经电穿孔放入新鲜制备的电感受态酵母(即，EBY100菌株)中。电穿孔方法是所属领域技术人员所知的。在选择性SD-CAA培养基中回收之后，使酵母生长至汇合并分离两次，然后通过转移到SG-CAA培养基中诱导蛋白质表达。典型文库大小在约10⁷至约10⁹个转变体范围内。通过相邻展示的Fc单体配对来形成Fc二聚体。

噬菌体选择的通用方法

噬菌体方法改编自Phage Display:A Laboratory Manual(Barbas,2001)。另外的方案详情可从所述参考文献获得。

板分选法

将人类TfR靶涂布于微量滴定板上(典型地1-10μg/mL于PBS中，200μL)，在4℃下保持隔夜。除非另外说明，否则所有结合均在室温下进行。将噬菌体文库添加到各孔中并培育隔夜进行结合。用含0.05％20的PBS(PBST)充分洗涤微量滴定孔并通过将所述孔与酸(典型地为含500mM KCl的50mM HCl，或100mM甘氨酸，pH 2.7)一起培育30分钟来溶离结合的噬菌体。用1M Tris(pH 8)中和溶离的噬菌体，并使用TG1细胞和M13/KO7辅助噬菌体扩增，并使其在37℃下于含50μg/mL羧苄西林和50μg/mL卡那霉素的2YT培养基中生长隔夜。将从含靶的孔溶离的噬菌体的力价与从不含靶的孔回收的噬菌体的力价相比较来评估富集情况。随后通过缩短结合期间的培育时间以及增加洗涤时间和洗涤次数来增加选择严格度。

珠粒分选法

使用NHS-PEG4-生物素(从Pierce^TM获得)，经由游离胺使人类TfR靶生物素化。对于生物素化反应，在PBS中使用3倍至5倍摩尔过量的生物素试剂。用Tris淬灭反应，随后在PBS中充分透析。将生物素化的靶固定于涂有抗生蛋白链菌素的磁珠(即，从Thermo Fisher获得的M280-抗生蛋白链菌素珠粒)上。将噬菌体展示文库与涂有靶的珠粒一起在室温下培育1小时。然后移除未结合的噬菌体并用PBST洗涤珠粒。通过与含500mM KCl的50mM HCl(或0.1M甘氨酸，pH 2.7)一起培育30分钟来溶离结合的噬菌体，并且然后如上文关于板分选所描述进行中和和繁殖。

在三轮至五轮淘选后，通过在噬菌体上表达Fc或在大肠杆菌周质中可溶性表达Fc来筛选单一克隆。所述表达方法是所属领域技术人员所知的。使个别噬菌体上清液或周质提取物暴露于涂有靶或阴性对照的经阻断ELISA板且随后，对于周质提取物使用HRP缀合的山羊抗Fc(从Jackson Immunoresearch获得)或对于噬菌体使用抗M13(GE Healthcare)进行侦测，然后用TMB试剂(从Thermo Fisher获得)显色。将OD₄₅₀值为背景值约5倍的孔视为阳性克隆并测序，之后，将一些克隆表达为可溶性Fc片段或Fc片段与Fab片段的融合物形式。

酵母选择的通用方法

珠粒分选(磁性辅助的细胞分选(Magnetic-assisted cell sorting，MACS))方法

以与Ackerman等,2009Biotechnol.Prog.25(3),774中所描述类似的方法进行MACS和FACS选择。用生物素化靶标记抗生蛋白链菌素磁珠(例如来自ThermoFisher的M-280抗生蛋白链菌素珠粒)并将其与酵母(典型地5-10×文库多样性)一起培育。移除未结合的酵母，洗涤珠粒，并使经结合酵母在选择性培养基中生长并诱导用于后续数轮选择。

荧光活化细胞分选(FACS)方法

用抗c-Myc抗体标记酵母以监测表达和生物素化靶(浓度随分选次数而变化)。在一些实验中，为增强相互作用的亲合力，将靶与抗生蛋白链菌素-Alexa647预混合。在其它实验中，在与抗生蛋白链菌素-Alexa647结合并洗涤后，侦测生物素化靶。使用FACS Aria III细胞分选仪分选具有结合的单一酵母。使分选的酵母在选择性培养基中生长，然后诱导用于后续数轮选择。

在获得富集的酵母群后，将酵母涂铺于SD-CAA琼脂板上并使单一集落生长并诱导表达，然后如上文所描述进行标记以确定其结合到靶的倾向。随后对结合靶的阳性单一克隆进行测序，之后，一些克隆表达为可溶性Fc片段或Fc片段与Fab片段的融合物形式。

通用筛选方法

通过ELISA筛选

从淘选输出物选择克隆且使其在96孔深孔板的各孔中生长。所述克隆使用自动诱导培养基(从EMD Millipore获得)诱导周质表达，或用辅助噬菌体感染以将个别Fc变体经噬菌体展示于噬菌体上。使培养物生长隔夜且离心以使大肠杆菌沉淀。对于噬菌体ELISA，直接使用含噬菌体的上清液。对于周质表达，将沉淀物再悬浮于20％蔗糖中，随后用水以4:1稀释，并在4℃下振荡1小时。对板离心以使固体沉淀且上清液用于ELISA中。

用典型地0.5mg/mL靶涂布ELISA板隔夜，然后用1％BSA阻断，随后添加噬菌体或周质提取物。在培育1小时并洗掉结合的蛋白质之后，添加HRP缀合的二级抗体(即，抗Fc或抗M13，分别针对可溶性Fc或噬菌体展示的Fc)并培育30分钟。再次洗涤板，并且然后用TMB试剂显色并用2N硫酸淬灭。使用酶标仪定量在450nm下的吸光度并在适用时，使用Prism软件绘制结合曲线。将测试克隆的吸光度信号与阴性对照(不含Fc的噬菌体或周质提取物)相比较。在一些测定中，在结合步骤期间添加典型地大量摩尔过量(大于10倍过量)的可溶性铁饱和转铁蛋白。

通过流式细胞测量术筛选

将Fc变体多肽(在噬菌体上、周质提取物中或以与Fab片段的融合物形式可溶地表达)添加到96孔V形底培养板(每孔约100,000个细胞于PBS+1％BSA(PBSA)中)中，并在4℃下培育1小时。随后对板离心并移除培养基，并且然后用PBSA洗涤细胞一次。将细胞再悬浮于含二级抗体(山羊抗人类IgG-Alexa647(从Thermo Fisher获得))的PBSA中。30分钟后，对板离心并移除培养基，用PBSA洗涤细胞1-2次，并且然后在流式细胞仪(即，FACSCanto^TMII流式细胞仪)上读取板。使用FlowJo软件计算各条件下的中值荧光度值并用Prism软件绘制结合曲线。

CH2A2克隆产生和表征

用CH2A2文库针对转铁蛋白受体(TfR)进行选择

如上文所描述，针对TfR淘选和分选有关CH2A2的噬菌体和酵母文库。在四轮噬菌体淘选之后，如以上题为“通过ELISA筛选”的部分中所描述，在ELISA测定中鉴别结合人类和/或食蟹猕猴(cyno)TfR的克隆。代表性克隆的序列分为两组：第1组含有15个独特序列(即，SEQ ID NO:47-61)且第2组含有单一独特序列(即，SEQ ID NO:62)。第1组序列在60-61位具有保守Glu-Trp基元。在任何其它位置未发现共同序列，不过58位偏好Arg且59位偏好Trp或Tyr。

CH2A2克隆的表征

在噬菌体表面上表达个别CH2A2变体且利用ELISA，针对与人类TfR、食蟹猕猴TfR或不相关对照的结合进行测定。利用ELSA，针对结合到C末端c-Myc表位标签的抗Myc抗体9E10确定Fc的表达。图1A-图1D中显示的四个代表性克隆的数据展示，其全部充分表达且结合到人类TfR，但均不结合到不相关对照。第1组的三个克隆还结合到食蟹猕猴TfR，而第2组的一个克隆(即，克隆2A2.16)对人类TfR具有特异性。

在另一测定中，噬菌体的浓度保持恒定(即，为约EC₅₀)且添加不同浓度的可溶性竞争物，即铁饱和转铁蛋白或人类TfR。图2A和图2B显示，添加浓度达5μM的铁饱和转铁蛋白对结合无明显影响。相反，可溶性人类TfR可以竞争结合到表面吸附的人类TfR，表明特异性相互作用。

CH2A2变体通过克隆到含抗BACE1可变区序列的表达载体中而表达为Fc与抗BACE1Fab片段的融合物形式。在293或CHO细胞中表达后，通过蛋白质A和尺寸排阻色谱法纯化所得CH2A2-Fab融合物，并且然后使用ELISA、表面等离子体子共振(SPR；即，使用Biacore^TM仪器)、生物膜层干涉法(即，使用RED系统)、细胞结合(例如流式细胞测量术)和本文所述的其它方法测定结合。另外，通过热解链、冷冻-解冻和热加速变性来表征所得多肽-Fab融合物的稳定性。

CH2A2克隆的额外工程改造

构建两个二级文库以增强初始匹配(hit)针对人类和食蟹猕猴TfR的结合亲和力。第一个文库是基于第1组克隆产生。60位和61位的保守EW基元保持不变，并且使用软随机突变使58位的半保守R突变。其它文库位置(即，位置47、49、56、59、62和63)通过饱和诱变进行突变。第二个文库是基于第2组克隆构建。此文库是通过使原始CH2A2文库位置软随机突变产生，但使用克隆2A2.16(SEQ ID NO:62)作为模板(而非野生型Fc(SEQ ID NO:1))。构建两个文库，使用上文所述的方法进行噬菌体和酵母展示。

使用上述方法筛选所述文库并通过ELISA鉴别出结合人类TfR的若干克隆(表1)。

CH2C克隆产生和表征

用CH2C文库针对转铁蛋白受体(TfR)进行选择

如上文所描述，针对TfR淘选和分选有关CH2C的噬菌体和酵母文库。在四轮噬菌体淘选后，如以上题为“通过ELISA筛选”部分中所述，在ELISA测定中鉴别出结合人类和/或食蟹猕猴(cyno)TfR的克隆(即，第1组和4个克隆)，并且在四轮或五轮酵母分选后，如以上题为“酵母选择的通用方法”部分中所述，通过酵母结合测定鉴别另外的克隆(即，第2组和3个克隆)。代表性克隆的序列分为四组：第1组含有16个独特序列(即，SEQ ID NO:63-78)，第2组含有4个独特序列(即，SEQ ID NO:79-82)，第3组含有2个独特序列(即，SEQ ID NO:83-84)且第4组含有单一序列(即，SEQ ID NO:85)。第1组序列具有在39位的半保守Pro、在42位的半保守Pro、在43位的保守Pro、在44位的半保守Trp、在68位的半保守Glu、在70位的保守Tyr和在其它文库位置的极少特定偏好。第2组序列具有在39位的保守Met、在40位的半保守L、在42位的保守Pro、在43位的保守Val、在44位的半保守Pro、在68位的半保守Thr、在70位的保守His和在72位的保守Pro。第3组2个序列仅68位不同，此处存在Val或Leu。第4组由单一克隆(即，CH2C.23)组成，其序列如SEQ ID NO:85中所示。

CH2C克隆的表征

CH2C变体通过克隆到含抗BACE1可变区序列的表达载体中而表达为Fc与Fab片段的融合物形式。在293或CHO细胞中表达后，通过蛋白质A和尺寸排阻色谱法纯化所得多肽-Fab融合物，然后测定其与人类或食蟹猕猴TfR的结合。如图3A中所示，第4组克隆CH2C.23与铁饱和转铁蛋白竞争。图3B中显示出属于第1组序列的克隆针对人类和食蟹猕猴TfR的结合力价。在存在或不存在铁饱和Tf下，在噬菌体上测试来自其它序列组的代表性克隆的结合(参见图3C)，并且在铁饱和转铁蛋白存在下，通过生物膜层干涉法(即，使用RED系统)测试克隆CH2C.7与人类TfR的结合(参见图3D)。除不与铁饱和Tf竞争的测试克隆CH2C.23外，大多数克隆与食蟹猕猴TfR显示出一定交叉反应性。

CH3B克隆产生和表征

用CH3B文库针对转铁蛋白受体(TfR)进行选择

如上文所描述，针对TfR淘选和分选有关CH3B的噬菌体和酵母文库。在四轮噬菌体淘选后，如以上题为“通过ELISA筛选”部分中所述，在ELISA测定中鉴别出结合人类和/或食蟹猕猴TfR的克隆，并且在四轮或五轮酵母分选后，如以上题为“酵母选择的通用方法”部分中所述，通过酵母结合测定鉴别另外的克隆。从噬菌体和酵母鉴别的全部17个克隆(即，SEQID NO:30-46)具有相关序列；所述序列具有在118位的半保守Phe、在119位的半保守带负电Asp或Glu、在122位的半保守Thr、在210位的保守G、在211位的保守Phe、在212位的半保守His和在213位的保守Asp。若干克隆具有T123I突变，所述突变不在文库设计中有意突变的位置，但可能因重组或PCR错误而引入。

CH3B克隆的表征

在噬菌体表面上表达两个代表性克隆CH3B.11(SEQ ID NO:40)和CH3B.12(SEQ IDNO:41)，并且在存在或不存在铁饱和Tf下，测试其与人类和食蟹猕猴TfR的结合。添加铁饱和Tf对克隆无影响(图4A)。另外，CH3B变体通过克隆到含抗BACE1可变区序列的表达载体中而表达为与Fab片段的融合物形式。在293或CHO细胞中表达后，通过蛋白质A和尺寸排阻色谱法纯化所得多肽-Fab融合物，然后测定其与人类或食蟹猕猴TfR的结合(图4B)。所有克隆显示与两种直系同源物的特异性结合。

CH3B克隆的额外工程改造

使用与以上关于CH2A2的其它文库设计和筛选所述的方法类似的额外工程改造方法改善CH3B克隆的亲和力。详言之，如图5(深色表面表示原始文库定位区；浅色补丁表示新诱变的位置)中所示，选择若干组靠近互补位的四至七个残基补丁进行进一步变化。使用克隆CH3B.12(SEQ ID NO:41)作为起点；选择用于饱和(即，NNK)诱变的残基如下：

CH3B-补丁1(SEQ ID NO:101)：氨基酸位置127、128、129、131、132、133和134；

CH3B-补丁2(SEQ ID NO:102)：氨基酸位置121、206、207和209；

CH3B-补丁3(SEQ ID NO:103)：氨基酸位置125、214、217、218、219和220；

CH3B-补丁4(SEQ ID NO:104)：氨基酸位置115、117、143、174和176；和

CH3B-补丁5(SEQ ID NO:105)：氨基酸位置155、157、158、193、194和195。

使用PCR诱变产生文库且如以上题为“产生噬菌体展示文库”和“产生酵母展示文库”部分中所描述，将其放入酵母和噬菌体中。使用上述方法筛选所述文库并通过ELISA鉴别出结合人类TfR的若干克隆(表5)。

CH2D克隆产生和表征

用CH2D文库针对转铁蛋白受体(TfR)进行选择

如上文所述，针对TfR淘选有关CH2D的噬菌体文库。如以上题为“通过ELISA筛选”的部分中所描述，在ELISA测定中鉴别结合人类和/或食蟹猕猴TfR的克隆。鉴别出五个独特克隆，所述克隆归为分别具有2个和3个序列的两个序列家族(表3)。序列组1(即，克隆CH2D.1(SEQ ID NO:86)和CH2D.2(SEQ ID NO:87))具有在40-45位的保守VPPXM(SEQ IDNO:111)基元、在64-67位的SLTS(SEQ ID NO:112)基元和在73位的V。在40位的突变未包括在设计中且其可能归因于PCR错误或重组。序列组2(即，克隆CH2D.3(SEQ ID NO:88)、CH2D.4(SEQ ID NO:89)和CH2D.5(SEQ ID NO:90))具有在41位的保守D、在42位的半保守D、在43位的保守W、在44位的半保守E、在45位的保守芳族氨基酸(W或Y)、在64-65位的保守PW基元和在73位的保守W。

CH2D克隆的表征和额外工程改造

CH2D变体通过克隆到含抗BACE1可变区序列的表达载体中而表达为与Fab片段的融合物形式。在293或CHO细胞中表达后，通过蛋白质A和尺寸排阻色谱法纯化所得多肽-Fab融合物，然后在存在或不存在铁饱和Tf下，使用本文先前所描述的方法，测定其与食蟹猕猴和人类TfR的结合。

CH2E3克隆产生和表征

用CH2E3文库针对转铁蛋白受体(TfR)进行选择

如上文所述，针对TfR淘选有关CH2E3的噬菌体文库。如以上题为“通过ELISA筛选”的部分中所描述，在ELISA测定中鉴别结合人类和/或食蟹猕猴TfR的克隆。从5个序列鉴别出三个序列组，不过其中两个组各自仅由一个独特序列组成(表4)。序列组2具有3个独特序列(即，克隆CH2E3.2(SEQ ID NO:92)、CH2E3.3(SEQ ID NO:93)和CH2E3.4(SEQ ID NO:94))具有在45位的半保守Val、在47位的保守Gly、在49位的保守Arg、在95位的保守Arg、在97位和99位的保守Ser、在103位的保守Trp和在104位的Arg或Lys。

CH2E3克隆的表征和额外工程改造

CH2E3变体通过克隆到含抗BACE1可变区序列的表达载体中而表达为与Fab片段的融合物形式。在293或CHO细胞中表达后，通过蛋白质A和尺寸排阻色谱法纯化所得多肽-Fab融合物，然后在存在或不存在铁饱和Tf下，使用本文先前所描述的结合方法，测定其与食蟹猕猴和人类TfR的结合。

CH3C克隆产生和表征

用CH3C文库针对转铁蛋白受体(TfR)进行选择

如上文所描述，针对TfR淘选并分选有关CH3C的酵母文库。前三轮分选的群体富集FACS图显示于图6中。在另两轮分选后，对单一克隆测序并鉴别出四个独特序列(即，克隆CH3C.1(SEQ ID NO:4)、CH3C.2(SEQ ID NO:5)、CH3C.3(SEQ ID NO:6)和CH3C.4(SEQ IDNO:7))。这些序列在161位具有保守Trp，并且在194位都具有芳族残基(即，Trp、Tyr或His)。在其它位置存在较大多样性。

第一代CH3C克隆的表征

在CHO或293细胞中将选自CH3C文库的四个克隆表达为Fc与Fab片段的融合物形式，并通过蛋白质A和尺寸排阻色谱法纯化，并且然后在存在或不存在铁饱和Tf下，利用ELISA针对与人类TfR的结合进行筛选。如图7中所示，所述克隆均结合到人类TfR且添加过量(5μM)铁饱和Tf不影响所述结合。然而，所述克隆不明显结合到食蟹猕猴TfR。还测试克隆与内源性表达人类TfR的293F细胞的结合。图8显示，所述克隆结合到293F细胞，但总体结合大体上不如高亲和力阳性对照。

接下来，测试克隆CH3C.3是否能内化于TfR表达细胞中。使粘附HEK 293细胞在96孔板中生长至约80％汇合，移除培养基且添加1μM浓度样品：CH3C.3、抗TfR基准阳性对照抗体(Ab204)、抗BACE1基准阴性对照抗体(Ab107)和人类IgG同型对照(从JacksonImmunoresearch获得)。在37℃和8％CO₂浓度下培育所述细胞30分钟，然后洗涤，用0.1％Triton^TMX-100渗透化，并用抗人类IgG-Alexa488二级抗体染色。再次洗涤后，在高内含物荧光显微镜(即，Opera Phenix^TM系统)下获取细胞图像，并定量每个细胞的斑点数，如图9中所示。在1μM下，克隆CH3C.3显示与阳性抗TfR对照类似的内化倾向，而阴性对照不显示内化作用。

CH3C克隆的二次工程改造

产生其它文库以改善初始CH3C匹配针对人类TfR的亲和力，并尝试引入与食蟹猕猴TfR的结合。使用软随机突变方法，其中基于原始四个匹配中的每一个，产生DNA低聚物以引入软诱变。经由独立片段构建定位区的第一部分(WESXGXXXXXYK；SEQ ID NO:113)和定位区的第二部分(TVXKSXWQQGXV；SEQ ID NO:114)，因此，软随机突变的定位区在PCR扩增期间所述改组(例如，来自克隆CH3C.1的定位区的第一部分与来自克隆CH3C.1、CH3C.2、CH3C.3和CH3C.4的定位区的第二部分混合等等)。混合所有片段且然后将其引入酵母中以实现表面表达和选择。

选择方案显示于图10中。在一轮MACS和三轮FACS后，对个别克隆测序(克隆CH3C.17(SEQ ID NO:8)、CH3C.18(SEQ ID NO:9)、CH3C.21(SEQ ID NO:10)、CH3C.25(SEQID NO:11)、CH3C.34(SEQ ID NO:12)、CH3C.35(SEQ ID NO:13)、CH3C.44(SEQ ID NO:14)和CH3C.51(SEQ ID NO:15))。所选克隆分为两个常见序列组。第1组克隆(即，克隆CH3C.18、CH3C.21、CH3C.25和CH3C.34)分别具有在157位半保守的Leu、在159位的Leu或His以及在160位和162位分别保守和半保守的Val，和在186位、189位和194位半保守的P-T-W基元。第2组克隆分别具有在157位的保守Tyr、在位置159-163处的基元TXWSX(SEQ ID NO:602)以及在186位、189位和194位的保守基元S/T-E-F。在另外的研究中，使用克隆CH3C.18和CH3.35作为各序列组的代表性成员。应注意，克隆CH3C.51具有来自第1组的其定位区的第一部分和来自第2组的其定位区的第二部分。

来自软诱变文库的CH3C克隆的结合特征

使来自软诱变文库的克隆形式改换为Fc-Fab融合物多肽且如上文所述进行表达和纯化。如图12中所示，这些变体相较于初始文库选择的首个克隆(CH3C.3)具有改善的与人类TfR的ELISA结合，并且另外，不与铁饱和Tf竞争。如下表7中所示，铁饱和Tf的存在或不存在不明显影响EC₅₀值而超出实验误差范围。

表7.在存在或不存在铁饱和Tf下CH3C变体与TfR的ELISA结合的EC₅₀值(nM)

克隆	-Tf	+Tf
			CH3C.3	8.1	6.3
CH3C.17	5.3	17
			CH3C.18	6.9	3.5
CH3C.25	51	48
			CH3C.35	0.49	0.61
CH3C.51	160	36
			Ab204	1.6	0.24

值得注意的是，克隆CH3C.35与人类TfR的结合与高亲和力抗Tfr对照抗体Ab204大致相当。如图13中所示，选自软随机突变文库的克隆还具有改善的与293F细胞的细胞结合。在类似细胞结合测定中，测试这些克隆与在表面上高水准稳定表达人类或食蟹猕猴TfR的CHO-K1细胞的结合。选自软随机突变文库的克隆结合到表达人类TfR(图14A)以及食蟹猕猴TfR(图14B)的细胞且不结合到亲本CHO-K1细胞(图14C)。相较于人类TfR，针对食蟹猕猴TfR的幅值和结合EC₅₀值明显较低。数据概述于下表8中。

表8.CH3C克隆与细胞结合的EC₅₀和最大中值荧光强度(MFI)值

表位定位

为了确定工程改造的CH3C Fc区是否结合到TfR的顶端结构域，在噬菌体表面上表达TfR顶端结构域(人类和食蟹猕猴分别为SEQ ID NOS:107和108)。为了正确折叠并展示顶端结构域，须截短一个环且需要将序列环形排列；鉴别出噬菌体上表达的人类和食蟹猕猴的序列分别为SEQ ID NO:109和110。将克隆CH3C.18和CH3C.35涂布于ELISA板上并遵循先前描述的噬菌体ELISA方案。简单地说，在用1％PBSA洗涤并阻断后，添加噬菌体展示的稀释液并在室温下培育1小时。随后洗涤板并添加抗M13-HRP，并且再次洗涤之后，用TMB底物使板显色并用2N H₂SO₄淬灭。在本测定中，CH3C.18和CH3C.35均结合到顶端结构域。

由于已知与食蟹猕猴TfR的结合比与人类TfR的结合要弱得多，故假定在食蟹猕猴与人类顶端结构域之间存在的一个或多个氨基酸差异可能引起结合差异。因此，在人类TfR顶端结构域中作出一系列六个点突变，其中人类残基经相应食蟹猕猴残基置换。使这些突变体展示于噬菌体上且通过OD₂₆₈使噬菌体浓度正规化并通过噬菌体ELISA滴定测试与CH3C.18和CH3C.35的结合(图16B和图16C)。捕捉于抗Myc抗体9E10上显示，所有突变体的展示量是类似的(图16A)。与人类TfR突变的结合清楚显示出R208G突变的显著影响，表明此残基是表位的关键部分且受此位置处食蟹猕猴残基的负面影响。对噬菌体展示的食蟹猕猴顶端结构域进行G208R突变且显示，此突变明显改善与食蟹猕猴顶端结构域的结合(图16D和图16E)。这些结果显示，CH3C克隆结合到TfR的顶端结构域且208位对于结合很重要，而位置247、292、364、370和372明显不重要。

互补位定位

为了解Fc结构域中对于TfR结合最重要的残基，产生一系列突变体克隆CH3C.18和CH3C.35，其中各突变体在TfR结合定位区中有一个位置回复突变成野生型。所得变体重组表达为CH3C Fc-Fab融合物形式且测试其与人类或食蟹猕猴TfR的结合(图17)。对于CH3C.35，位置161和194对于结合很重要；这些位置中的任一个回复突变成野生型完全消除与人类TfR的结合。意外地，163位回复突变成野生型使得与食蟹猕猴TfR的结合明显增强，同时对人类结合具有极少影响。相反，残基163回复突变成野生型在CH3C.18中具有极少影响，但在此变体中，189位和194位回复突变使得与人类TfR的结合完全消除。在两种变体中，其它单一回复突变对人类TfR结合具有中等(不利)影响，同时在许多情况下，使得与食蟹猕猴TfR的结合消除。

额外工程改造以改善与食蟹猕猴TfR的结合

制备其它文库以进一步增加CH3C变体对食蟹猕猴TfR的亲和力。这些文库被设计成理论多样性少于约10⁷个克隆，由此可以使用酵母表面展示研究整个多样性空间。这些文库的设计显示于图18中。使用四个文库设计；所有文库均使用含NNK或其它简并密码子位置的简并寡核苷酸产生，并通过重叠PCR扩增，如上文所述。

第一个文库是基于类CH3C.35序列的共同序列(图18A)。此处，位置157-161恒定保持为YGTEW(SEQ ID NO:115)，而位置162、163、186、189和194则使用饱和诱变进行突变。

第二个文库是基于类CH3C.18序列的共同序列(图18B)。此处，157位局限于Leu和Met，159位局限于Leu和His，160位恒定保持为Val，161位局限于Trp和Gly，162位局限于Val和Ala，163位完全随机突变，164位添加到定位区中且完全随机突变，186位软随机突变，189位完全随机突变，和194位局限于芳族氨基酸和Leu。

第三个文库添加新随机突变的位置到所述文库中(图18C)。产生两种形式，分别具有CH3C.18和CH3C.35作为起始定位区，并且然后通过饱和诱变使其它位置随机突变：E153、E155、Y164、S188和Q192。

第四个文库对于CH3C.18保持某些位置恒定，但允许在其它位置存在变化，相较于共同序列文库偏差较少(图18D)。位置160、161和186固定不变，并且位置157、159、162、163和189通过饱和诱变随机突变；194位突变但局限于芳族氨基酸和Leu。

在酵母中针对食蟹猕猴TfR对所述文库进行四至五轮选择，并且对单一克隆测序并将其转化成多肽-Fab融合物，如上文所述。从第二个文库(即，CH3.18亲本克隆的衍生物)观察到最丰富的食蟹猕猴TfR结合，不过在huTfR结合方面还存在一定损失。

CH3C成熟克隆的结合表征

如上文所述，利用纯化的CH3C Fc-Fab融合物和涂布于板上的人类或食蟹猕猴TfR进行结合ELISA。来自CH3C.18成熟文库、CH3C.3.2-1、CH3C.3.2-5和CH3C.3.2-19的变体以大致相等的EC₅₀值结合人类和食蟹猕猴TfR，而亲本克隆CH3C.18和CH3C.35与人类TfR的结合比与食蟹猕猴TfR的结合强10倍(图19)。

接下来，测试新多肽是否内化于人类和猴细胞中。使用先前上文在题为“第一代CH3C克隆的表征”部分中所描述的方案，测试于人类HEK293细胞和恒河猴LLC-MK2细胞中的内化情况。如图20中所示，类似地结合人类和食蟹猕猴TfR的变体，即CH3C.3.2-5和CH3C.3.2-19相较于CH3C.35在LLC-MK2细胞中具有明显改善的内化作用。

CH3C克隆的额外工程改造

针对其它亲和力成熟克隆CH3C.18和CH3C.35的额外工程改造涉及添加另外的突变到经由直接相互作用、第二壳相互作用或结构稳定化增强结合的主链(即，非定位区)位置。此目的是经由产生“NNK步行”或“NNK补丁”文库并进行选择来实现。NNK步行文库涉及使互补位附近的残基逐一发生NNK突变。通过观察结合到FcgRI(PDB ID:4W4O)的Fc的结构，鉴别出如图21中所示的原始文库位置附近的44个残基为询问的候选物。具体来说，将以下残基作为靶进行NNK诱变：K21、R28、Q115、R117、E118、Q120、T132、K133、N134、Q135、S137、K143、E153、E155、S156、G158、Y164、K165、T166、D172、S173、D174、S176、K182、L183、T184、V185、K187、S188、Q191、Q192、G193、V195、F196、S197、S199、Q211、S213、S215、L216、S217、P218、G219和K220。使用Kunkel诱变技术产生44个单点NNK文库，并且汇集产物并如以上关于其它酵母文库所描述，经由电穿孔将其引入酵母中。

组合这些微型文库(其各自具有一个位置突变，产生20种变体)产生一个小型文库，所述文库是使用酵母表面展示针对引起较高亲和力结合的任何位置进行选择。如上文所述，使用TfR顶端结构域蛋白质进行选择(图22)。在三轮分选之后，对来自富集酵母文库的克隆进行测序，并鉴别出若干“热点”位置，其中某些点突变明显改善与顶端结构域蛋白质的结合。对于CH3C.35，这些突变包括E153(突变成Trp、Tyr、Leu或Gln)和S188(突变成Glu)。CH3C.35单突变体和组合突变体的序列陈述于SEQ ID NO:21-23、236-241和297-299中。对于CH3C.18，这些突变包括E153(突变成Trp、Tyr或Leu)和K165(突变成Gln、Phe或His)。CH3C.18单一突变体的序列陈述于SEQ ID NO:242-247中。

“NNK补丁”方法类似于以上关于CH3B文库所描述的方法，但利用直接邻近CH3C定位区的补丁。使用克隆CH3C.35作为起点并产生以下文库：

CH3C-补丁1：氨基酸位置：K21、R28、Y164、K165和T166；

CH3C-补丁2：氨基酸位置：Q115、R117、E118、Q120和K143；

CH3C-补丁3：氨基酸位置：T132、K133、N134、Q135和S137；

CH3C-补丁4：氨基酸位置：E153、E155、S156和G158；

CH3C-补丁5：氨基酸位置：D172、S173、D174、S176和K182；

CH3C-补丁6：氨基酸位置：L183、T184、V185、K187和S188；

CH3C-补丁7：氨基酸位置：Q191、Q192、G193、V195和F196；

CH3C-补丁8：氨基酸位置：S197、S199、Q211、S213和S215；和

CH3C-补丁9：氨基酸位置：L216、S217、P218、G219和K220。

如上文所述，使用TfR顶端结构域蛋白质进行选择。不过，未鉴别出结合增强的克隆。

在另一方面中，本发明的特征在于一种用于增强包含非天然结合位点的修饰的Fc多肽与靶(例如转铁蛋白受体)的结合的方法，所述方法包括：(a)在所述非天然结合位点的内(例如在 或内)的一个或多个位置处引入一个或多个取代；和(b)测试所述修饰的Fc多肽与所述靶的结合。修饰的Fc多肽与靶(例如转铁蛋白受体)的结合特性可以使用此项技术中可用的方法，例如噬菌体和酵母选择方法、ELISA、表面等离子体子共振(SPR；即，使用Biacore^TM仪器)和FACS来确定。

在一些实施方案中，所述非天然结合位点在以下位置中的一个或多个处包含取代：157、159、160、161、162、163、186、189和194。

在一些实施方案中，参照SEQ ID NO:1，在所述非天然结合位点的内的一个或多个位置处的所述一个或多个取代是选自由以下组成的组：K21、R28、Q115、R117、E118、Q120、T132、K133、N134、Q135、S137、K143、E153、E155、S156、G158、Y164、K165、T166、D172、S173、D174、S176、K182、L183、T184、V185、K187、S188、Q191、Q192、G193、V195、F196、S197、S199、Q211、S213、S215、L216、S217、P218、G219和K220。

改善CH3C.35亲和力的其它成熟文库

如关于先前的酵母文库所描述，产生另一文库，以鉴别NNK步行文库中的突变组合，同时在其周围添加若干另外的位置。在所述文库中，YxTEWSS和TxxExxxxF基元保持不变，并且有六个位置完全随机突变：E153、K165、K187、S188、S197和S199。包括位置E153和S188是因为其是NNK步行文库中的“热点”。包括位置K165、S197和S199是因为其构成可以定位结合区的核心的一部分，而选择K187是因为其邻近188位。

如先前所描述，仅用食蟹猕猴TfR顶端结构域分选所述文库。五轮分选后，对富集的汇集物进行测序，并且所鉴别的独特克隆的CH3区的序列陈述于SEQ ID NO:248-265中。

有关CH3C.35.21原始定位区和热点内可接受的多样性的研究

设计新一批文库以研究主要结合互补位中的整个可接受的多样性。所用方法类似于NNK步行文库。用NNK密码子使原始定位区位置(157、159、160、161、162、163、186、189和194)加两个热点(153和188)各自独立地随机突变以在酵母上产生一系列单位置饱和诱变文库。此外，使每个位置个别地回复突变成野生型残基，并将这些个别克隆展示于酵母上。图23显示亲本克隆CH3C.35.21的结合与野生型形式和单位置NNK文库的比较。注意到，位置153、162、163和188是在回复突变成野生型残基后与TfR保持显著结合的唯一位置(关于186回复突变成野生型观察到有一些残留但明显减弱的结合)。

针对人类TfR顶端结构域对单位置NNK文库进行三轮分选以收集约前5％的结合物，并且然后对来自各文库的至少16个克隆进行测序。结果指示在CH3C.35克隆的背景下各位置处可以接受而不会明显减弱与人类TfR的结合的氨基酸。概述于下：

153位：Trp、Leu或Glu；

157位：Tyr或Phe；

159位：仅Thr；

160位：仅Glu；

161位：仅Trp；

162位：Ser、Ala或Val(应注意，尽管野生型Asn残基看来保持一定结合，但其未出现在后续文库分选中)；

163位：Ser或Asn；

186位：Thr或Ser；

188位：Glu或Ser；

189位：仅Glu；和

194位：仅Phe。

以上残基当作为单一变化或组合变化取代至克隆CH3C.35中时，表示保持与TfR顶端结构域的结合的互补位多样性。在这些位置具有突变的克隆显示于表9中，并且这些克隆的CH3结构域的序列陈述于SEQ ID NO:237-241、264和266-296中。

单价多肽-Fab融合物

单价TfR结合多肽-Fab融合物的产生

尽管Fc结构域天然地形成同二聚体，但称为“孔中节”的一系列不对称突变可能使两个Fc片段优先异二聚体化，其中一个Fc单元具有T139W节突变(使用EU编号方案，所述突变对应于366位)且另一个Fc单元具有T139S、L141A和Y180V孔突变(使用EU编号方案，分别对应于位置366、368和407)。在一些实施方案中，本发明的修饰的CH3结构域包含在139位的Trp。在一些实施方案中，本发明的修饰的CH3结构域包含在139位的Ser、在141位的Ala和在180位的Val。异二聚体TfR结合多肽是通过两个质粒(即，节-Fc和孔-Fc)的短暂共转染在293或CHO细胞中表达，而多肽-Fab融合物是通过三个质粒(即，节-Fc-Fab重链、孔-Fc-Fab和共同轻链)的短暂共转染表达。以与同二聚体相同的方式纯化所分泌的异二聚体多肽或多肽-Fab融合物(即，使用蛋白质A随后尺寸排阻色谱进行两管柱纯化，必要时，然后进行浓缩和缓冲液交换)。使用质谱法或疏水相互作用色谱法确定所形成的异二聚体对比同二聚体(例如节-节或孔-孔配对的Fc)的量。由典型制备型色谱法确定超过95％多肽且通常超过98％为异二聚体。为清楚起见，以此方式产生的所有单价TfR结合物(Fc同二聚体)均称为“ZZ.mono”，其中ZZ是多肽的名称且“.mono”指示单价TfR结合。对于异二聚体多肽和多肽-Fab融合物，除非另外指示，否则赋予TfR结合的突变包括“节”突变，而非TfR结合Fc区与“孔”区一起使用。在一些情况下，在这些构建体中还包括改变Fc特性的额外突变，诸如对于修饰的FcγR或FcRn结合分别为L7A/L8A、M25Y/S27T/T29E、N207S或N207S/M201L。

CH3C.mono Fc多肽的结合特征

在ELISA中，使用修改的上述程序，测量单价CH3C多肽的结合。将含1μg/mL抗生蛋白链菌素的PBS涂布于96孔ELISA板上，保持隔夜。洗涤后，用含1％BSA的PBS阻断所述板，然后添加1μg/mL生物素化的人类或食蟹猕猴TfR，并培育30分钟。再次洗涤后，将多肽的连续稀释液添加到板中并培育1小时。洗涤板并添加二级抗体(即，抗κ-HRP，1:5,000)，保持30分钟，并再次洗涤板。用TMB底物使板显色并用2N H₂SO₄淬灭，并且然后在酶标仪上读取在450nm下的吸光度。结果显示于图24中，其中直接比较了标准(即，二价TfR结合)与单价TfR结合多肽。Ab204是高亲和力抗TfR对照抗体。

进一步测试与内源性表达人类TfR的293F细胞以及经人类TfR或食蟹猕猴TfR稳定转染的CHO-K1的结合(图25)。

一般来说，相较于二价多肽，观察到单价多肽与人类TfR的结合明显减少，并且在这些测定中，单价多肽与食蟹猕猴的结合太弱而无法侦测。

接下来，测试CH3C多肽的单价形式是否能内化于表达人类TfR的HEK293细胞中。使用以上关于内化测定所描述的方法。如比较二价与单价多肽的图26中所示，单价多肽还可内化，但总体信号比对应二价形式要弱，此可能归因于结合亲和力/亲合力的损失。

通过生物膜层干涉法测量CH3C多肽的结合动力学

使用生物膜层干涉法(即，使用RED系统)确定若干单价和二价CH3C多肽变体与抗BACE1 Fab的融合物的结合动力学，并将其与其二价等效物相比较。将TfR捕捉于抗生蛋白链菌素传感器上，然后使CH3C多肽与其结合并洗涤。将传感器图谱与1:1结合模型拟合；二价多肽的K_D(app)值表示所希望的与TfR二聚体的结合。结果示于表10以及图27和图28中。

表10.使用 Red确定的CH3C多肽的动力学

n.d.＝因结合信号太弱而无法确定

转化成单价形式的多肽因亲合力损失而具有明显较弱的K_D(app)值。先前通过ELISA显示具有类似人类和食蟹猕猴TfR结合的克隆CH3C.3.2-1、CH3C.3.2-5和CH3C.3.2-19在人类与食蟹猕猴TfR之间还具有极其类似的K_D(app)值。尝试测试这些多肽的单价形式，但在此测定中结合太弱而无法计算动力学参数。

实施例3.使用Biacore^TM确定的其它CH3C变体的结合特征

使用Biacore^TMT200仪器，通过表面等离子体子共振确定克隆变体对重组TfR顶端结构域的亲和力。Biacore^TMS系列CM5传感器芯片用抗人类Fab(来自GE Healthcare的人类Fab捕捉试剂盒)固定。将5μg/mL多肽-Fab融合物捕捉于各流槽上，保持1分钟，并在室温下，以30μL/分钟流速注入人类或食蟹猕猴顶端结构域的连续3倍稀释液。用45分钟缔合和3分钟解离测定各样品。每次注射后，使用10mM盐酸甘氨酸(pH 2.1)使芯片再生。通过用以类似密度捕捉不相关IgG的流槽减去RU来校正结合反应。通过使用Biacore^TMT200评价软件v3.1，针对浓度拟合平衡时的反应来获得稳态亲和力。

为了确定克隆变体对重组TfR胞外结构域(ECD)的亲和力，用抗生蛋白链菌素固定Biacore^TMS系列CM5传感器芯片。将生物素化的人类或食蟹猕猴TfR ECD捕捉于各流槽上，保持1分钟，并在室温下，以30μL/分钟流速注入克隆变体的连续3倍稀释液。用45分钟缔合和3分钟解离测定各样品。通过用类似密度的不含TfR ECD的流槽减去RU来校正结合反应。通过使用Biacore^TMT200评价软件v3.1，针对浓度拟合平衡时的反应来获得稳态亲合力。

结合亲和力概述于表11中。通过稳态拟合获得亲和力。

表11.其它CH3C变体的结合亲和力

产生其它CH3C变体CH3C.35.20.1.1、CH3C.35.23.2.1、CH3C.35.23.1.1、CH3C.35.S413、CH3C.35.23.3.1、CH3C.35.N390.1和CH3C.35.23.6.1并遵循与先前所描述相同的方法，测量其与人类TfR的结合亲和力。CH3C.35.20.1.1、CH3C.35.23.2.1、CH3C.35.23.1.1、CH3C.35.S413、CH3C.35.23.3.1、CH3C.35.N390.1和CH3C.35.23.6.1的结合亲和力分别为620nM、690nM、750nM、1700nM、1900nM、2000nM和2100nM。

实施例4.CH3C变体与FcRn的结合表征

使用RED384仪器，使用抗生蛋白链菌素生物传感器进行FcRn结合测定。在动力学缓冲液(从获得)中将生物素化重组BACE1稀释至10μg/mL浓度并将其捕捉至个别生物传感器上，保持1分钟。然后在动力学缓冲液中保持1分钟以确定基线。在存在或不存在1uM人类TfR ECD下，使10μg/mL多肽-Fab融合物(包含抗BACE1 Fab臂)结合到传感器尖端。利用3分钟缔合和3分钟解离来测定重组人类FcRn(pH5.5)与固定的多肽-Fab融合物的结合。

从这些实验(图29)获得的传感器图谱指示，多肽-Fab融合物变体在酸性pH(pH5.5)下结合到FcRn且TfR结合不会明显干扰FcRn结合。

实施例5.CH3C变体的药物代谢动力学/药效学表征

本实施例描述本发明的CH3C变体多肽在小鼠血浆和脑组织中的药物代谢动力学/药效学(PK/PD)特征。

CH3C变体在野生型小鼠血浆中的药物代谢动力学

由于多肽-Fab融合物仅结合人类TfR且不结合鼠类TfR，故测试若干CH3C变体在野生型小鼠中的药物代谢动力学(PK)以展示在缺乏TfR介导的清除的模型中的活体内稳定性。研究设计显示于下表12中。对6-8周龄的C57Bl6小鼠静脉内给药并在表12中所指示的时间点，经由下颌下抽血取得活体血液。将血液收集于EDTA血浆管中，以14,000rpm离心5分钟且然后分离血浆以供后续测定。

表12.PK研究设计

Ab122用作抗RSV对照，其在小鼠中具有标准PK。Ab153用作抗BACE1对照，其在小鼠中具有标准PK。在本研究中Ab153的Fab臂与多肽融合。

使用普通人类IgG测定(人类IgG试剂盒#K150JLD-4)，遵循制造商的方案定量小鼠血浆中的多肽浓度。简单地说，用阻断剂A阻断预涂板30分钟。使用NIMBUS液体处理器以1:2,500稀释血浆样品，并一式两份添加到经阻断的板中。还在同一板上测定给药溶液以确定正确剂量。使用四参数逻辑斯蒂回归(four-parameter logistic regression)拟合标准曲线0.78-200ng/mL IgG。图30和表13显示这些数据的测定。除CH3C.3.2-5具有明显较快的清除率和较短半衰期外，所有CH3C多肽变体均具有与标准Ab122相当的清除率和半衰期值。值得注意的是，此变体是CH3C.3.2-19的点突变体(N163D)，而CH3C.3.2-19具有标准PK概况。

表13.CH3C多肽-Fab融合物的PK参数

在野生型小鼠中进行的额外PK研究

根据下表14中的研究设计(所有多肽-Fab融合物均针对Ab153Fab)，在野生型小鼠中进行另一项PK研究。

表14

如先前的研究中所描述，处理小鼠和样品。数据提供于表15中。

表15.CH3C.35多肽-Fab融合物的清除率值

测试多肽	清除率(mL/天/kg)
		Ab153	9.53
CH3C.35.21.mono	8.99
		CH3C.35.24.mono	9.00
CH3C.35.21.16.mono	11.6
		CH3C.35.21.17.mono	10.9
CH3C.35.20.bi	7.13
		CH3C.35.21.bi	11.6

从清除率值显而易见，这些多肽-Fab融合物在野生型小鼠中展现与标准对照抗体类似的清除率。

有关单价CH3C.35.N163在野生型小鼠脑组织中的PK/PD的评价

使用CRISPR/Cas9技术产生在鼠类Tfrc基因内表达人类Tfrc顶端结构域的转殖基因小鼠。在内源启动子控制下在活体内表达所得嵌合TfR。

对嵌合huTfR^{顶端结构域}杂合小鼠(n＝4只/组)静脉内给予42mg/kg Ab153或单价CH3C.35.N163，并且野生型小鼠(n＝3)静脉内给予50mg/kg对照人类IgG1。Ab153用作对照，其在小鼠中具有标准PK。给药后24小时，对所有小鼠灌注PBS。灌注之前，经由心脏穿刺将血液收集于EDTA血浆管中，并以14,000rpm离心5分钟。然后分离血浆用于后续PK和PD测定。在灌注后，提取脑并分离半脑以在10倍组织重量的含1％NP-40的PBS(对于PK)或5M GuHCl(对于PD)中均质化。

图31显示脑PK研究的结果。单价CH3C.35.N163组的吸收高于Ab153和对照人类IgG1组中的吸收。

多肽-Fab融合物在hTfR^{顶端结构域+/+}小鼠中的脑和血浆PKPD：CH3C.35.21和 CH3C.35.N153

如表16的研究设计中所示，对纯合hTfR^{顶端结构域+/+}小鼠静脉内注射50mg/kg抗BACE1抗体Ab153、抗TfR/BACE1双特异性抗体Ab116、CH3C.35.21.mono与Ab153 Fab的融合物或CH3C.35.N153.mono与Ab153 Fab的融合物。在本研究中，所有Fc均具有LALAPG突变以移除效应功能。

表16.单时间点脑和血浆PKPD研究的研究设计

24小时后，经由心脏穿刺收集血液并对小鼠灌注PBS。在10倍组织重量的含1％NP-40于PBS中的溶解缓冲液中使脑组织均质化。将血液收集于EDTA管中以防止凝块并以14,000rpm离心7分钟以分离血浆。使用普通人类IgG测定(MSD人类IgG试剂盒#K150JLD)，遵循制造商的说明书定量小鼠血浆和脑溶解产物中的多肽浓度。简单地说，用MSD阻断剂A阻断预涂板30分钟。使用Hamilton Nimbus液体处理器以1:10,000稀释血浆样品，并一式两份添加到经阻断的板中。在1％NP40溶解缓冲液中使血液样品均质化且溶解产物以1:10稀释以用于PK测定。还在同一板上测定给药溶液以确定正确剂量。使用四参数逻辑斯蒂回归拟合标准曲线0.78–200ng/mL IgG。

24小时后，TfR结合多肽的血浆含量低于抗BACE1的含量，此可能归因于所述抗体经由结合到周围表达的hTfR^{顶端结构域}而清除(图32A)。在脑中，抗TfR/BACE1的浓度相较于抗BACE1明显增加(图32B)。关于CH3C.35.21.mono观察到最大幅度增加，而且脑吸收还相较于含CH3C35.N153.bi的抗BACE有明显改良。工程改造的TfR结合多肽在血脑屏障处因TfR介导的穿胞运输而显著累积，由此验证工程改造的TfR结合到Fc区中的效用。

使用BACE1抑制淀粉样前驱物APP裂解作为抗体在血浆和脑中的活性的药效读出。在10倍组织重量的5M盐酸胍中使脑组织均质化且然后在含0.25％酪蛋白缓冲液的PBS中以1:10稀释。使用夹心ELISA测量血浆和脑溶解产物中的小鼠Aβ40含量。用对Aβ40肽的C末端具有特异性的多克隆捕捉抗体(Millipore#ABN240)涂布384孔MaxiSorp板。在ELISA板上以1:2对酪蛋白稀释的胍脑溶解产物进一步稀释且同时添加侦测抗体，即生物素化的M3.2。测定1:5稀释的血浆。在4℃下培育样品隔夜，随后依序添加抗生蛋白链菌素-HRP和TMB底物。使用四参数逻辑斯蒂回归拟合标准曲线0.78–50pg/mL msAβ40。

由于所有多肽上均存在抗BACE1 Fab，使得所有多肽的血浆淀粉样β蛋白(Aβ)降低至与未处理的野生型小鼠类似的程度(图33A)。相较于抗BACE1，用TfR结合多肽处理使hTfR^{顶端结构域+/+}小鼠中的Aβ降低有所增加，表明在脑中实现BACE1靶接合(图33B)。工程改造的多肽融合物和抗TfR/BACE1双特异性抗体在脑中的靶接合量类似。

多肽-Fab融合物在hTfR^{顶端结构域+/+}小鼠中的脑和血浆PKPD：CH3C.35.21、 CH3C.35.20、CH3C.35、CH3C.35.23、CH3C.35.23.3

为了评价TfR结合亲和力对PK和脑吸收的影响，产生抗BACE1Ab153和TfR结合多肽融合物(CH3C.35.21:Ab153、CH3C.35.20:Ab153、CH3C.35:Ab153融合物)，如通过Biacore所测量，所述融合物对顶端人类TfR的结合亲和力不同。CH3C.35.21:Ab153、CH3C.35.20:Ab153、CH3C.35:Ab153融合物与人类TfR的结合亲和力分别为100nM、170nM和620nM。对hTfR顶端结构域^+/+基因敲入小鼠全身性施用50mg/kg Ab153或多肽-Fab融合物，并在给药后1天、3天和7天，评价血浆PK和脑PKPD。如前一部分中所述，进行脑和血浆PKPD测定。由于TfR在周围组织上表达，CH3C.35.21:Ab153、CH3C.35.20:Ab153和CH3C.35:Ab153融合物在血浆中展现的清除率比单独Ab153要快，符合靶介导的清除率且指示活体内TfR结合(图44A)。值得关注的是，脑中CH3C.35.21:Ab153、CH3C.35.20:Ab153和CH3C.35:Ab153融合物的浓度相较于Ab153明显增加，在给药后1天时达到超过30nM的最大脑浓度，与在此相同时间点时仅为约3nM的Ab153脑浓度形成对比(图44B)。CH3C.35.21:Ab153、CH3C.35.20:Ab153和CH3C.35:Ab153融合物的脑暴露量增加使得小鼠脑中内源性小鼠Aβ含量相较于给予Ab153的小鼠中的Aβ含量降低约55-60％(图44C)。当CH3C.35.21:Ab153、CH3C.35.20:Ab153和CH3C.35:Ab153融合物在脑中保持较高浓度时，仍保持较低的脑Aβ含量，并且到第7天，暴露量降低时回到与Ab153处理小鼠类似的水准。脑暴露量随时间降低与CH3C.35.21:Ab153、CH3C.35.20:Ab153和CH3C.35:Ab153融合物的周围暴露量降低有关，展示明确的活体内PK/PD关系(比较图44A与图44C)。另外，在所述单次高剂量之后，Ab153处理的小鼠与多肽-Fab融合物处理的小鼠的总脑TfR含量相当，表明多肽-Fab融合物的脑暴露量增加对脑中TfR的表达无显著影响(图44D)。

为了进一步评价PK和脑吸收与较宽亲和力范围的TfR结合多肽-Fab融合物之间的关系，产生对hTfR结合具有较宽亲和力范围的其它融合物。CH3C.35.23:Ab153和CH3C.35.23.3:Ab153融合物对人类TfR的结合亲和力分别为420nM和1440nM。如上文所述，对hTfR顶端结构域^+/+基因敲入小鼠给药。在给药后1天、4天、7天和10天，评价血浆PK和脑PKPD。多肽-Fab融合物的周围PK与hTfR亲和力相关，其中亲和力较高的CH3C.35.23:Ab153融合物展现的清除率比亲和力明显较低的CH3C.35.23.3:Ab153融合物要快(图45A)。CH3C.35.23:Ab153和CH3C.35.23.3:Ab153融合物均具有明显高于单独Ab153的脑暴露量，并且CH3C.35.23:Ab153在给药后1天时在脑中达到约36nM(图45B)。尽管血浆浓度类似，但所述CH3C.35.23.3:Ab153融合物可能因对hTfR的亲和力比CH3.35.23:Ab153融合物低约3.5倍而使其最大脑吸收低于CH3.35.23:Ab153融合物。值得关注的是，由于亲和力较低的融合物到第10天时提供较为持续的周围暴露量，故其脑暴露量还高于亲和力较高的CH3C.35.23:Ab153融合物的脑暴露量。由此说明对于较低亲和力的TfR结合多肽-Fab融合物，较低脑C_max但随时间较高的持续PK存在平衡。相较于单独抗BACE1，在给予抗BACE1多肽融合物的小鼠的脑中观察到明显较低浓度的Aβ40(图45C)。所述Aβ40减少的持续时间与脑中huIgG1暴露量随时间的变化一致(图45B)。值得注意的是，给予CH3C.35:Ab153融合物的小鼠在单次剂量后7-10天仍展现持续的脑Aβ40减少。在给药后1天时，给予Ab153的小鼠与给予CH3C.35:Ab153融合物的小鼠之间的总脑TfR含量相当(图45D)。总体来说，这些数据展示，TfR结合多肽融合物在单次剂量后可以增加抗BACE1的脑暴露量，由此明显减少脑Aβ40。

实施例6.CH3C.18Fc和转铁蛋白受体顶端结构域结晶

本实施例描述CH3C.18与转铁蛋白受体顶端结构域(TfR-AD)之间的结合界面的结晶和测定。

表达

在初始细胞密度为2.5×10⁶个细胞/mL的Expi293细胞中表达人类转铁蛋白受体顶端结构域(TfR-AD)和工程改造的人类Fc(CH3C.18Fc)(分别为SEQ ID NO:301和302)。必要时，以200mL或更高体积进行表达。转染后20小时，添加糖基化抑制剂Kifunensine，其最终浓度为25μM。转染后3至4天，当细胞活力明显降低时，收集表达培养物。

纯化

分别用蛋白质A和Ni-NTA树脂纯化表达的TfR-AD和CH3C.18Fc，随后在Superdex200 26/60凝胶过滤管柱上进行尺寸排阻色谱。

使用以下缓冲液：

蛋白质A洗涤缓冲液：20mM Hepes pH 7.4、100mM NaCl；

蛋白质A溶离缓冲液：30mM甘氨酸pH 2.5(溶离物收集于含有1M Tris pH 9.0的管中以立即中和溶离物)；

Ni-NTA洗涤缓冲液：30mM Tris pH、10mM咪唑和200mM NaCl；

Ni-NTA溶离缓冲液：30mM Tris pH 8.0、200mM NaCl和250mM咪唑；和

尺寸排阻缓冲液(SEC)：30mM HEPES pH 7.5、200mM NaCl和3％甘油。

复合物形成和纯化

将纯化的TfR-AD和CH3C.18Fc与过量的顶端结构域混合，在室温下培育1小时，并使用尺寸排阻色谱法，在Superdex200 26/60凝胶过滤管柱上，使用先前提到的SEC缓冲液纯化所述复合物。尺寸排阻色谱得到所预期的两个主要峰：一个对应于所述复合物(保留体积＝180ml)且另一个对应于过量的顶端结构域(保留体积＝240ml)。通过考马斯(Coomassie)染色的SDS-PAGE凝胶测定峰部分(图34)。

结晶

利用坐滴气相扩散法，在15℃和室温(RT)下以8.5mg/mlL蛋白质浓度进行所述复合物的初始结晶筛选。在含有25％PEG 3350、0.1M Tris pH 8.5和0.2M MgCl₂的条件下观察到大量细针状晶体。在相同条件但在20％PEG 3350下，使用这些晶体接种以产生可安装尺寸的单一细针。

X射线数据收集

使用补充有20％(v/v)乙二醇的结晶母液，通过直接浸入液氮中使晶体急速冷却。使用Rayonix 300高速侦测器，在先进光子源(Advanced Photon Source，APS)的SER-CAT射束线下收集X射线强度数据。晶体衍射至并且属于六方晶是空间群P6₄且具有呈不对称单元的两个复合分子(表17)。使用程序HKL2000对数据编索引，积分并按比例缩放。将从两个晶体收集的数据合并以产生数据。

表17.CH3C.18Fc-TfR-AD复合物结构的晶体数据

¹R_合并＝Σ_j(|I_h-<I>_h|)/ΣI_h，其中<I_h>是在对称等效物内的平均强度

²R因子＝Σ|F_obs-F_calc|/∑|F_obs|

结构确定和精修

通过利用PHASER的分子置换法，使用CH3C.18Fc二聚体和TFR-AD单体作为初始搜索模型来确定复合物的晶体结构。通过刚性体精修，随后使用REFMAC进行限制性精修，对模型进行精修。所有结晶学计算均利用CCP4套装程序(www.ccp4.ac.uk/)进行。使用图形程序COOT构建所述复合物的电子密度模型。复合物分子的电子密度良好，尤其是在CH3C.18Fc-TfF-AD界面处(2Fo-Fc图谱等值线达到1.2σ水准)。在反复模型构建和精修之后，由于数据分辨率降低和CH2结构域失序，而观察到高R和自由R(R/自由R＝0.30/0.39)。如在其它可用Fc结构中所见，CH2失序是因为CH2与CH3结构域之间存在柔性弯角。

结合界面相互作用

CH3C.18Fc与TfR-AD之间的结合界面描绘于图35A-35B和图36A-36B中。如图37A-37B中所示，在以下各残基之间观察到相互作用：

CH3C.18的Trp154与TfR-AD的Arg208；

CH3C.18的Glu155与TfR-AD的Arg208；

CH3C.18的Ser156与TfR-AD的Arg208和Leu212；

CH3C.18的Leu157与TfR-AD的Ser 199和Asn215；

CH3C.18的His159与TfR-AD的Lys188、Ser199和Arg208；

CH3C.18的Val160与TfR-AD的Gly207和Arg208；

CH3C.18的Trp161与TfR-AD的Arg208、Val210和Leu212；

CH3C.18的Ala162与TfR-AD的Arg208；

CH3C.18的Val163与TfR-AD的Leu209；

CH3C.18的Ser188与TfR-AD的Tyr211；

CH3C.18的Thr189与TfR-AD的Tyr211和Leu212；

CH3C.18的Gln192与TfR-AD的Lys158和Glu294；

CH3C.18的Trp194与TfR-AD的Leu212、Val213、Glu214和Asn215；和

CH3C.18的Phe196与TfR-AD的Arg208。

此外，如实施例2题为“互补位定位”的部分中所描述且如图37A-37B中所示，在CH3C定位区外的若干位置还参与结合到TfR。

实施例7.CH3C.35Fc和转铁蛋白受体顶端结构域结晶

本实施例描述CH3C.35与转铁蛋白受体顶端结构域(TfR-AD)之间的结合界面的结晶和测定。

表达

在初始细胞密度为2.5×10⁶个细胞/mL的CHO细胞中表达人类转铁蛋白受体顶端结构域(TfR-AD)和工程改造的人类Fc(CH3C.35Fc)(分别为SEQ ID NO:301和421)。必要时，以500mL或更高体积进行表达。转染后3至4天，当细胞活力明显降低时，收集表达培养物。

纯化

分别用蛋白质A(Genescript)和Ni-NTA(Sigma)树脂纯化表达的TfR-AD和CH3C.35Fc，随后在Superdex200 26/60凝胶过滤管柱上进行尺寸排阻色谱。使用以下缓冲液：

蛋白质A溶离缓冲液：30mM甘氨酸pH 2.5(溶离物收集于含有1M Tris pH 9.0的管中以立即中和溶离物)；

Ni-NTA溶离缓冲液：30mM Tris pH 8.0、200mM NaCl和250mM咪唑；和

尺寸排阻缓冲液(SEC)：30mM HEPES pH 7.5、150mM NaCl、50mM KCl、3％甘油和0.01％叠氮化钠。

复合物形成和纯化

将纯化的TfR-AD和CH3C.35Fc与过量的顶端结构域混合，在室温下培育1小时，并使用尺寸排阻色谱法，在Superdex200 26/60凝胶过滤管柱上，使用先前提到的SEC缓冲液纯化所述复合物。

结晶

利用坐滴气相扩散法，在4℃、15℃和室温(RT)下进行所述复合物的初始结晶筛选。在含有25％PEG 3350、0.1M Bis-Tris pH 6.5和0.2M LiSO₄的条件下观察到大量细针状晶体。在相同条件但使用20％PEG 3350下，使用这些晶体接种以产生单一细针且依序重复接种四次以产生可安装尺寸的晶体。

X射线数据收集

使用补充有20％(v/v)乙二醇的结晶母液，通过直接浸入液氮中使晶体急速冷却。使用PILATUS侦测器，在钻石光源(Diamond Light Source，DLS)的IO4射束线下收集X射线强度数据。使用尺寸为5微米的聚焦微束进行数据收集。晶体衍射至并且属于六方晶是空间群P6₄且具有呈不对称单元的两个复合分子(表18)。使用CCP4套装软件(Xia2-XDS和XSCALE)对数据编索引，积分并按比例缩放。

表18.CH3C.35 Fc-TfR-AD复合物结构的晶体数据

¹R_合并＝∑_j(|I_h-<I>_h|)/∑I_h，其中<I_h>是在对称等效物内的平均强度

²R因子＝∑|F_obs-F_calc|/∑|F_obs|

结构确定和精修

通过利用PHASER的分子置换法，使用CH3C.35Fc-AD TfR复合物作为搜索模型来确定复合物的晶体结构。通过刚性体精修，随后使用REFMAC进行限制性精修，对模型进行精修。所有结晶学计算均利用CCP4套装程序进行。使用图形程序COOT构建所述复合物的电子密度模型。所述复合物分子的电子密度良好，尤其是在CH3C.35Fc-TfF-AD界面处。

结合界面相互作用

CH3C.35Fc与TfR-AD之间的结合界面描绘于图39A-图39C中。图39A显示CH3C.35Fc与TfR-AD的复合物在处。图39B显示TfR-AD中的残基L209、L212和Y211使CH3C.35Fc中的残基W161稳定。图39C显示作为主要结合相互作用的CH3C.35Fc中的残基E160与TfR-AD中的残基R208之间的盐桥，此可部分引起Fc多肽与人类TfR(在208位的Arg)和与食蟹猕猴TfR(在208位Gly)的结合亲和力的差异。图40A显示CH3C.35Fc/TfR-AD复合物与CH3C.18Fc/TfR-AD复合物(如实施例6中所述)之间的重叠结构，展示CH3C.35与CH3C.18之间不存在明显Fc主链构形变化。图40B显示图40A中的重叠结构的放大图。CH3C.35Fc/TfR-AD复合物的TfR-AD中的残基206-212呈现的构形不同于CH3C.18Fc/TfR-AD复合物的TfR-AD中的残基。TfR-AD中的残基R208看起来埋在CH3C.18Fc/TfR-AD复合物的表面下，而在CH3C.35Fc/TfR-AD复合物中看起来暴露于溶剂。另外，CH3C.35Fc/TfR-AD复合物的TfR-AD中的残基L209看起来旋转180°且结合到表面，而在CH3C.18Fc/TfR-AD复合物中看起来远离表面。

如图41A和图41B中所示，在以下各残基之间观察到相互作用：

CH3C.35的Thr159与TfR-AD的Gly207、Arg208、Lys188和Leu209；

CH3C.35的Glu160与TfR-AD的Arg208和Leu209；

CH3C.35的Ser162与TfR-AD的Arg208和Leu209；

CH3C.35的Ser156与TfR-AD的Leu209；

CH3C.35的Trp161与TfR-AD的Leu209、Tyr211和Leu212；

CH3C.35的Glu189与TfR-AD的Tyr211和Leu212；

CH3C.35的Phe194与TfR-AD的Leu212、Asn215和Val213；

CH3C.35的Tyr157与TfR-AD的Leu212、Asn215和Ser199；

CH3C.35的Gln192与TfR-AD的Val213和Lys158；和

CH3C.35的Phe196与TfR-AD的Val213和Leu212。

此外，如实施例2题为“互补位定位”的部分中所描述且如图41A和41B中所示，在CH3C定位区外的若干位置还参与结合到TfR。

实施例8.包含CH3C变体的Fc-Fab融合物多肽在食蟹猕猴中的药物代谢动力学/药效学研究

本实施例描述包含本发明的CH3C变体多肽的Fc-Fab融合物在食蟹猕猴中的药物代谢动力学/药效学(PK/PD)特征。

研究设计

在29天疗程中，向2-4岁的雄性食蟹猕猴静脉内施用单剂30mg/kg的Ab122(作为对照IgG的抗RSV抗体)、Ab153(抗BACE1抗体)、Ab210(抗TfR/BACE1双特异性抗体)或包含CH3C变体多肽与Ab153 Fab结构域的融合物的Fc-Fab融合多肽以评价血浆PK、血浆PD(Aβ40)和脑脊髓液(CSF)PD(Aβ40)(n＝4只/组)。为了确定基线，在给药前7天，从每只动物取得给药前CSF和血液样品。给药后，在给药后12小时、24小时、48小时、72小时和96小时，以及对于PD测定在研究日第8天、第11天、第15天、第18天、第22天、第25天和第29天，经由IT-L导管收集CSF。在给药后0.25小时、1小时、6小时、12小时、24小时、72小时，以及在研究日第8天、第11天、第15天、第18天、第22天、第25天和第29天，收集血液样品进行血浆和血清PK研究。

表19显示出研究设计的概述。“CH3C.35.21.16:Ab153”是包含克隆CH3C.35.21.16与Ab153 Fab结构域的融合物的单价Fc-Fab融合多肽。“CH3C.35.21:Ab153”是包含克隆CH3C.35.21与Ab153 Fab结构域的融合物的单价Fc-Fab融合多肽。“CH3C.35.9:Ab153”是包含克隆CH3C.35.21与Ab153 Fab结构域的融合物的二价Fc-Fab融合多肽。“CH3C.35.8:Ab153”是包含克隆CH3C.35.20与Ab153 Fab结构域的融合物的二价Fc-Fab融合多肽。“LALAPG”指示抗体或Fc-Fab融合多肽在Fc序列中含有突变L7A、L8A和P102G(参照SEQ IDNO:1编号)。“LALAPG.YTE”指示Fc-Fab融合多肽在Fc序列中含有突变L7A、L8A、P102G、M25Y、S27T和T29E(参照SEQ ID NO:1编号)。

表19

方法

人类IgG PK测定

使用人类IgG特异性夹心ELISA定量食蟹猕猴血清中抗体或Fc-Fab融合多肽的浓度。用对人类IgG Fc具有特异性的抗体涂布384孔MaxiSorp板隔夜。血清样品以1:100、1:1,000、1:10,000和1:100,000稀释且添加到经阻断的板中。侦测抗体是多克隆抗人类IgG猴吸收的抗体。独立制备各抗体或Fc-Fab融合多肽的标准曲线(48-200,000pg/mL IgG)且测定在血清中的定量下限(LLOQ)是20ng/mL。

PD测定

使用MesoScale Discovery(MSD)多重试剂盒(MSD#K15120E)测量食蟹猕猴CSF中的可溶性APPα/β含量。两种不同的抗体特异性捕捉sAPPα或sAPPβ，并且然后利用SULFO标签标记的抗APP小鼠单克隆抗体侦测两种测定物。使用MSD超灵敏试剂盒(MSD#K151FTE)测量食蟹猕猴Aβ40含量。所述测定使用huAβ特异性6E10抗体作为捕捉物且对所述肽的C末端具有特异性的抗Aβ40抗体作为侦测分子。两项测定均根据制造商的说明书进行。简单地说，用MSD阻断剂A阻断预涂板1分钟。CSF样品以1:5稀释且一式两份添加到经阻断的板中，随后在4℃下培育隔夜。接下来，添加对应的侦测抗体并在Sector S600仪器上读取板。使用四参数逻辑斯蒂回归法拟合标准曲线，对于huAβ40为0.92-3750pg/mL且对于sAPPα/β两者为0.1-100ng/mL。所述测定对于Aβ40的LLOQ为73pg/mL且对于sAPPα/β的LLOQ为0.5ng/mL。

结果

来自给药后前7天的中期血清PK显示，Ab210和CH3C.35.9:Ab153因其结合到周围中的TfR而具有预期的靶介导的清除率(图42A)。Ab153和Ab210抗体以及CH3C.35.9:Ab153使血浆Aβ40相较于对照IgG有明显且持续的减少(图42B)，证实全部三个分子均能够在活体内以类似程度抑制BACE1活性。在CSF中，Ab210和CH3C.35.9:Ab153能够使CSF Aβ40和sAPPβ/sAPPα比率相较于对照IgG分别减少约70％和约75％(图43A和43B)。相较于对照IgG，作为不结合TfR的抗BACE1抗体Ab153对CSF Aβ40和sAPPβ/sAPPα比率显示极小影响。这些结果展示，以CH3C变体多肽(例如克隆CH3C.35.9)结合到TfR使包含CH3C变体多肽与抗BACE1抗体Fab结构域的融合物的Fc-Fab融合物(例如CH3C.35.9:Ab153)的CNS渗透性增强，由此抑制CSF Aβ40和sAPPβ/sAPPα产生。

在单次剂量后，还评价血清PK、血浆Aβ和CSF Aβ含量，历时四周。与在小鼠中观察到的情形类似，TfR结合Fc-Fab融合物(CH3C.35.21.16:Ab153 LALAPG、CH3C.35.21.16:Ab153 LALAPGYTE和CH3C.35.21:Ab153 LALAPGYTE)的周围血清PK因结合到周围组织上的TfR而展现比Ab122和Ab153快的清除率(图46A)。Ab153和CH3C:Ab153融合物使血浆Aβ含量相较于对照IgG_Ab122减少超过约50％(图46B)。Ab153与CH3C:Ab153融合物的最大Aβ类似，表明Fc修饰不影响抗BACE1 Fab在活体内抑制APP裂解的能力(图46B)。血浆Aβ的持续时间与Ab153和CH3C:Ab153随时间的暴露量相关。在CSF中，全部三种Fc-Fab融合物能够使Aβ40和sAPPβ/sA PPα比率相较于对照IgG_Ab122明显减少至约70％，而在给予Ab153的动物中未观察到显著减少(图46C和46D)。这些结果展示，以CH3C变体多肽(例如克隆CH3C.35.21.16和CH3C.35.21)结合到TfR使包含CH3C变体多肽与抗BACE1抗体Fab结构域的融合物的Fc-Fab融合物(例如CH3C.35.21.16:Ab153和CH3C.35.21:Ab153)的CNS渗透性增强，由此抑制CSF Aβ40和sAPPβ/sAPPα产生。

由于不成熟红血细胞上TfR的表达量较高，故在整个研究过程中评价末梢血液临床病理学以评价网状红血细胞数量、血清铁和红血细胞计数。血清铁含量评估利用了使用TPTZ[2,4,6-三(2-吡啶基)-5-三嗪]作为色原体的方法的变化。在酸性介质中，转铁蛋白结合的铁解离成游离三价铁离子和载脂转铁蛋白。盐酸和抗坏血酸钠将三价铁离子还原成亚铁状态。亚铁离子然后与TPTZ反应形成蓝色络合物，所述络合物在600/800nm下以双色法测量。吸光度增加与存在的转铁蛋白结合的铁的量成正比。此是在Beckman/Olympus AU640e化学测定仪上进行。利用Siemens Advia 120自动血液系统测定绝对网状红血细胞和RBC形态。相较于给药前值，Fc-Fab融合物对网状红血细胞数量无影响(图47A)。另外，血清铁以及红血细胞数量还不受影响(图47B和47C)。总的说来，这些数据指示，修饰的TfR结合Fc多肽-Fab融合物可以将安全且有效地增加非人类灵长类动物中抗体的脑暴露量以产生稳定药效学反应(即，CSF Aβ减少)。

实施例9.含有M201L和N207S突变的CH3C.35的药物代谢动力学测定

本实施例描述突变M201L和N207S与CH3C.35的相容性。

为了评价增加血清稳定性的突变，如参照SEQ ID NO:1编号的M201L和N207S(根据EU编号的M428L/N434S；还称为“LS”突变)是否与TfR结合Fc修饰相容，向人类FcRn基因敲入小鼠给予10mg/kg的Ab153_LALAPG、Ab153_LALA.LS、CH3C.35.21:Ab153_LALA.LS或Ab153_LALAPG.YTE。14天内血浆PK评价显示，Ab153_LALA.LS、CH3C.35.21:Ab153_LALA.LS和Ab153_LALAPG.YTE相较于无任何血清稳定性突变的Ab153_LALAPG有类似约2倍改良(图48A和48B)。由此指示，用于TfR结合的额外Fc突变不影响LS突变改良活体内huIgG1半衰期的能力。

实施例10.CH3C.35.21的单一氨基酸取代

本实施例描述CH3C.35.21单一氨基酸突变体文库的构建。

方法

使用Kunkel诱变构建各自含有CH3C.35.21的单一氨基酸取代的CH3C.35.21突变体文库(Kunkel,Proc Natl Acad Sci U S A.82(2):488-92,1985)。对于CH3C.35.21的各位置，使用简并致突变寡核苷酸，使如根据SEQ ID NO:1编号的W153、Y157、T159、E160、W161、S162、S163、K165、T186、K187、E188、E189、F194、S197和S199(如根据EU编号方案所编号，W380、Y384、T386、E387、W388、S389、S390、K392、T413、K414、E415、E416、F421、S424和S426)个别地突变成密码子NNK。为避免在文库中获得原始CH3C.35.21克隆，使用单股DNA(ssDNA)Kunkel模板编码野生型IgG1 Fc。组合使用两个致突变寡核苷酸(其中一个具有NNK且另一个编码另一CH3C.35.21区)，由此当并入两个寡核苷酸时，其产生CH3C.35.21氨基酸序列，但在所需文库位置处具有NNK密码子。由于模板是野生型Fc，故单一寡核苷酸***或无寡核苷酸***将不结合TfR，因此这些构建体易于从任何测定中去除。类似地，来源于NNK位置的终止密码子被排除。将文库转染到EBY100酵母中。对来自各文库的八个集落进行测序以确保天然文库含有所需位置随机突变。

在TfR浓度下收集通过酵母展示和流式细胞测量术测量的约前10％的呈环形排列的TfR顶端结构域结合群，由此提供用于区别亲和力的最优选范围。获得12个克隆各位置的序列。对于具有独特群的文库，利用优选界定的高、中等、低闸控进行类似实验。对每个收集的群的36个克隆进行测序。另外，为了比较突变体与在相应氨基酸位置处具有野生型残基的相应突变体的结合，使用致突变寡核苷酸以类似方法，使所述位置处的氨基酸回复突变成野生型IgG1残基。

表20显示CH3C.35.21突变体的文库。每一突变体含有CH3C.35.21的单一氨基酸取代。举例来说，一个突变体可以含有W380E且其余位置的氨基酸与CH3C.35.21中的所述氨基酸相同。表20中显示的位置是根据EU编号方案编号。

表20.CH3C.35.21单一氨基酸突变体

实施例11.构建CH3C.18变体

本实施例描述CH3C.18变体文库的构建。

分离单一克隆，并且使其在补充有0.2％葡萄糖的SG-CAA培养基中生长隔夜以诱导CH3C.18变体的表面表达。对于每一克隆，在pH 7.4的PBS+0.5％BSA中洗涤两百万个细胞三次。在4℃下，用生物素化靶、250nM人类TfR、250nM食蟹猕猴TfR或250nM不相关生物素化蛋白质对细胞染色，在振荡下保持1小时，然后用相同缓冲液洗涤两次。在4℃下，用中性抗生物素蛋白-Alexafluor647(AF647)对细胞染色，保持30分钟，然后再洗涤两次。使用抗c-myc抗体和抗鸡–Alexfluor488(AF488)二级抗体测量表达量。使细胞再悬浮，并在BD FACSCantoII上测量AF647和AF488的中值荧光强度(MFI)。计算每一群体的TfR结合群的MFI并关于人类TfR、食蟹猕猴TfR或对照结合作图(图49)。

表21显示CH3C.18变体的文库。每一列表示在各位置处含有指定氨基酸取代的变体且其余位置的氨基酸与野生型Fc中的氨基酸相同。表21中显示的位置是根据EU编号方案编号。

表21.CH3C.18变体

如果出现矛盾，表(例如表9)中描述的各克隆的氨基酸取代指示在所述克隆的定位区位置处的氨基酸取代，而非序列表中陈述的序列中所见的氨基酸。

应了解，本文所述的实施例和实施方案仅出于说明的目的，并且所属领域技术人员将提出根据所述实施例和实施方案的各种修改或改变，并且所述修改和改变均包括在本申请案精神和范围以及所附权利要求书的范畴内。本文引用的序列登录号的序列是以引用的方式并入本文中。

表1.CH2A2定位区位置和突变

表2.CH2C定位区位置和突变

表3.CH2D定位区位置和突变

表4.CH2E3定位区位置和突变

表5.CH3B定位区位置和突变

表6.CH3C定位区位置和突变

表9.有关CH3C.35.21的定位区和热点位置内可接受的多样性的研究

非正式序列表

序列表

<110> 德纳利治疗公司(Denali Therapeutics Inc.)

<120> 工程改造的转铁蛋白受体结合多肽

<130> 102342-000130PC-1073688

<150> US 62/460,692

<151> 2017-02-17

<150> US 62/543,658

<151> 2017-08-10

<150> US 62/583,314

<151> 2017-11-08

<160> 626

<170> PatentIn Version 3.5

<210> 1

<211> 220

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 1

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1 5 10 15

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

20 25 30

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe

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210 215 220

<210> 2

<211> 113

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 2

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Lys

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 4

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

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Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

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Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe

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Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

50 55 60

Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

65 70 75 80

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

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Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

100 105 110

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Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

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Trp Val Gly Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

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Gly Trp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

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210 215 220

<210> 5

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 5

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

1 5 10 15

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210 215 220

<210> 6

<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 6

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

1 5 10 15

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

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Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe

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100 105 110

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 7

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

1 5 10 15

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

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Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 8

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

1 5 10 15

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20 25 30

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe

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<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 9

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

1 5 10 15

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

20 25 30

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe

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<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 10

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

1 5 10 15

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

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Trp Val Gly Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

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210 215 220

<210> 11

<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 11

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

1 5 10 15

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

20 25 30

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<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 12

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

1 5 10 15

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 13

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100 105 110

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg

115 120 125

Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

130 135 140

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu

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Trp Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

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180 185 190

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<210> 14

<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 14

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

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Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

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<210> 46

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

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<221>

<222>

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<221>

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<221>

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<223> 合成构建体

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<212> PRT

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<220>

<221>

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<223> 合成构建体

<400> 58

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<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

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<400> 59

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<220>

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<220>

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<223> 合成构建体

<400> 61

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<223> 合成构建体

<400> 93

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1 5 10 15

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

20 25 30

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Val Val Gly Phe

35 40 45

Arg Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

50 55 60

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65 70 75 80

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85 90 95

Ser Asn Ser Ala Leu Ser Trp Arg Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

100 105 110

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210 215 220

<210> 94

<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 94

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

1 5 10 15

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20 25 30

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165 170 175

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180 185 190

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210 215 220

<210> 95

<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 95

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

1 5 10 15

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<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (47)..(47)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (49)..(49)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

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<222> (56)..(56)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (58)..(63)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<400> 96

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100 105 110

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<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (39)..(44)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

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<222> (68)..(68)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (70)..(72)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<400> 97

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<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (41)..(45)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (65)..(67)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

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<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (73)..(73)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<400> 98

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Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

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<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (45)..(45)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (47)..(47)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

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<220>

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<220>

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<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

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<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<400> 99

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (118)..(120)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

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<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

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<222> (210)..(213)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

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<220>

<221>

<222>

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<220>

<221> SITE

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<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (131)..(134)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

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<211> 220

<212> PRT

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<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (121)..(121)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (206)..(207)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (209)..(209)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<400> 102

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

1 5 10 15

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

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Xaa Gly Phe Ser Asp Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

210 215 220

<210> 103

<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (125)..(125)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (214)..(214)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (217)..(220)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<400> 103

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

1 5 10 15

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

20 25 30

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Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

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Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

65 70 75 80

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Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

100 105 110

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115 120 125

Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

130 135 140

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

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Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

165 170 175

Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln

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Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

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210 215 220

<210> 104

<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (115)..(115)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (117)..(117)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (143)..(143)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (174)..(174)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (176)..(176)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<400> 104

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

1 5 10 15

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

20 25 30

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115 120 125

Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Xaa Gly

130 135 140

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

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Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Xaa Gly Xaa

165 170 175

Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln

180 185 190

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

195 200 205

Tyr Gly Phe Ser Asp Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

210 215 220

<210> 105

<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (155)..(155)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (157)..(158)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (193)..(195)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<400> 105

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

1 5 10 15

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

20 25 30

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35 40 45

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

50 55 60

Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

65 70 75 80

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

85 90 95

Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

100 105 110

Lys Gly Gln Pro Arg Phe Asp Tyr Val Thr Thr Leu Pro Pro Ser Arg

115 120 125

Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

130 135 140

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Xaa Ser Xaa Xaa Gln Pro

145 150 155 160

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

165 170 175

Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln

180 185 190

Xaa Xaa Xaa Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

195 200 205

Tyr Gly Phe Ser Asp Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

210 215 220

<210> 106

<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (157)..(157)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (159)..(163)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (186)..(186)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (189)..(189)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (194)..(194)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<400> 106

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

1 5 10 15

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

20 25 30

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe

35 40 45

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

50 55 60

Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

65 70 75 80

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

85 90 95

Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

100 105 110

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg

115 120 125

Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

130 135 140

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Xaa Gly Xaa Xaa

145 150 155 160

Xaa Xaa Xaa Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

165 170 175

Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Xaa Lys Ser Xaa Trp Gln Gln

180 185 190

Gly Xaa Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

195 200 205

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

210 215 220

<210> 107

<211> 181

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 107

Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Arg Leu Val Tyr Leu Val

1 5 10 15

Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys Ala Ala Thr Val Thr

20 25 30

Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe Glu Asp

35 40 45

Leu Tyr Thr Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala Gly Lys

50 55 60

Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn Ala Ile

65 70 75 80

Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val Asn Ala

85 90 95

Glu Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly Thr Gly Asp Pro Tyr

100 105 110

Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln Phe Pro Pro Ser Arg

115 120 125

Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr Ile Ser Arg Ala Ala

130 135 140

Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp Cys Pro Ser Asp Trp

145 150 155 160

Lys Thr Asp Ser Thr Cys Arg Met Val Thr Ser Glu Ser Lys Asn Val

165 170 175

Lys Leu Thr Val Ser

180

<210> 108

<211> 181

<212> PRT

<213> 成束猴(Macaca fascicularis)

<400> 108

Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Gly Leu Val Tyr Leu Val

1 5 10 15

Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys Ala Ala Thr Val Thr

20 25 30

Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe Glu Asp

35 40 45

Leu Asp Ser Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala Gly Lys

50 55 60

Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn Ala Ile

65 70 75 80

Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val Lys Ala

85 90 95

Asp Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly Thr Gly Asp Pro Tyr

100 105 110

Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln Phe Pro Pro Ser Gln

115 120 125

Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr Ile Ser Arg Ala Ala

130 135 140

Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp Cys Pro Ser Asp Trp

145 150 155 160

Lys Thr Asp Ser Thr Cys Lys Met Val Thr Ser Glu Asn Lys Ser Val

165 170 175

Lys Leu Thr Val Ser

180

<210> 109

<211> 159

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 109

Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr Ile Ser Arg Ala Ala

1 5 10 15

Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp Cys Pro Ser Asp Trp

20 25 30

Lys Thr Asp Ser Thr Cys Arg Met Val Thr Ser Glu Ser Lys Asn Val

35 40 45

Lys Leu Thr Val Ser Asn Asp Ser Ala Gln Asn Ser Val Ile Ile Val

50 55 60

Asp Lys Asn Gly Arg Leu Val Tyr Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr

65 70 75 80

Val Ala Tyr Ser Lys Ala Ala Thr Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala

85 90 95

Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe Glu Asp Leu Tyr Thr Pro Val Asn

100 105 110

Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys

115 120 125

Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met

130 135 140

Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val Asn Ala Glu Leu Ser Gly Pro

145 150 155

<210> 110

<211> 159

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 110

Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr Ile Ser Arg Ala Ala

1 5 10 15

Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp Cys Pro Ser Asp Trp

20 25 30

Lys Thr Asp Ser Thr Cys Lys Met Val Thr Ser Glu Asn Lys Ser Val

35 40 45

Lys Leu Thr Val Ser Asn Asp Ser Ala Gln Asn Ser Val Ile Ile Val

50 55 60

Asp Lys Asn Gly Gly Leu Val Tyr Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr

65 70 75 80

Val Ala Tyr Ser Lys Ala Ala Thr Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala

85 90 95

Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe Glu Asp Leu Asp Ser Pro Val Asn

100 105 110

Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys

115 120 125

Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met

130 135 140

Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val Lys Ala Asp Leu Ser Gly Pro

145 150 155

<210> 111

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (4)..(4)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<400> 111

Val Pro Pro Xaa Met

1 5

<210> 112

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 112

Ser Leu Thr Ser

1

<210> 113

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (4)..(4)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (6)..(10)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<400> 113

Trp Glu Ser Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Lys

1 5 10

<210> 114

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (3)..(3)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (11)..(11)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<400> 114

Thr Val Xaa Lys Ser Xaa Trp Gln Gln Gly Xaa Val

1 5 10

<210> 115

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 115

Tyr Gly Thr Glu Trp

1 5

<210> 116

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 116

Leu Gly Leu Val Trp Val Gly

1 5

<210> 117

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 117

Tyr Gly Thr Val Trp Ser His

1 5

<210> 118

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 118

Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Gln

1 5

<210> 119

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 119

Val Gly Thr Pro Trp Ala Leu

1 5

<210> 120

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 120

Tyr Gly Thr Val Trp Ser Lys

1 5

<210> 121

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 121

Leu Gly His Val Trp Ala Val

1 5

<210> 122

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 122

Met Gly His Val Trp Val Gly

1 5

<210> 123

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 123

Leu Gly Leu Val Gly Val Phe

1 5

<210> 124

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 124

Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Ser

1 5

<210> 125

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 125

Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Asn

1 5

<210> 126

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 126

Leu Gly His Val Trp Val Gly

1 5

<210> 127

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 127

Leu Gly His Val Trp Val Ala

1 5

<210> 128

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 128

Leu Gly Pro Val Trp Val His

1 5

<210> 129

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 129

Leu Gly His Val Trp Val Asp

1 5

<210> 130

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 130

Leu Gly His Val Trp Val Asn

1 5

<210> 131

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 131

Ala Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp

1 5

<210> 132

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 132

Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Tyr

1 5

<210> 133

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 133

Glu Lys Ser Asp Trp Gln Gln Gly His

1 5

<210> 134

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 134

Leu Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Trp

1 5

<210> 135

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 135

Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Phe

1 5

<210> 136

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 136

Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp

1 5

<210> 137

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 137

Asp Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp

1 5

<210> 138

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 138

Thr Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Phe

1 5

<210> 139

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 139

Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Trp

1 5

<210> 140

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 140

Phe Asp Tyr Val Thr

1 5

<210> 141

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 141

Phe Asp Met Val Thr

1 5

<210> 142

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 142

Phe Glu Tyr Val Thr

1 5

<210> 143

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 143

Phe Glu Met Val Thr

1 5

<210> 144

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 144

Phe Glu Leu Val Thr

1 5

<210> 145

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 145

Phe Glu Ile Val Thr

1 5

<210> 146

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 146

Phe Asp Ile Val Thr

1 5

<210> 147

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 147

Phe Gly Met Val Thr

1 5

<210> 148

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 148

Phe Ala Asp Val Thr

1 5

<210> 149

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 149

Phe Gly Leu Val Thr

1 5

<210> 150

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 150

Ile Asp Tyr Val Thr

1 5

<210> 151

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 151

Phe Lys Asp Val Thr

1 5

<210> 152

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 152

Phe Asp Leu Val Thr

1 5

<210> 153

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 153

Phe Glu Leu Val Ala

1 5

<210> 154

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 154

Gly His Phe Asp

1

<210> 155

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 155

Gly Phe Tyr Asp

1

<210> 156

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 156

Gly Phe Ser Asp

1

<210> 157

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 157

Gly Phe Phe Asp

1

<210> 158

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 158

Glu Phe Ile

1

<210> 159

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 159

Gly Phe Val

1

<210> 160

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 160

Gln Phe Asp

1

<210> 161

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 161

Ser Phe Glu

1

<210> 162

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 162

Ala Phe Thr

1

<210> 163

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 163

Asn Phe Asp

1

<210> 164

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 164

Gln Phe Val

1

<210> 165

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 165

Gly Phe Ala

1

<210> 166

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 166

Ser Phe Asp

1

<210> 167

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 167

Glu Phe Thr

1

<210> 168

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 168

Gln Phe Thr

1

<210> 169

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 169

Gln Phe Tyr

1

<210> 170

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 170

Tyr Phe Asp

1

<210> 171

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 171

Trp Phe Glu

1

<210> 172

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 172

Asp Val Arg Tyr Glu Trp Gln Leu

1 5

<210> 173

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 173

Pro Val Ser Trp Glu Trp Tyr Trp

1 5

<210> 174

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 174

Met Val Arg Arg Glu Trp His Arg

1 5

<210> 175

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 175

Pro Val Arg Trp Glu Trp Gln Trp

1 5

<210> 176

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 176

Pro Val Arg Trp Glu Trp Gln Asn

1 5

<210> 177

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 177

Leu Val Arg Arg Glu Trp His Arg

1 5

<210> 178

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 178

Ala Val Arg Trp Glu Trp Ile Arg

1 5

<210> 179

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 179

Glu Val Ala Trp Glu Trp Phe Trp

1 5

<210> 180

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 180

Asn Val Arg Val Glu Trp Gln Tyr

1 5

<210> 181

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 181

Glu Val Arg Arg Glu Trp Val Arg

1 5

<210> 182

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 182

Leu Val Arg Arg Glu Trp Gln Arg

1 5

<210> 183

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 183

Asp Val Arg Tyr Glu Trp Tyr Tyr

1 5

<210> 184

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 184

Asp Val Arg Tyr Glu Trp Val Arg

1 5

<210> 185

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 185

Asn Val Arg Arg Glu Trp His Arg

1 5

<210> 186

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 186

Phe Val Gly Val Ala Tyr Asp Val

1 5

<210> 187

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 187

Pro Gln Thr Pro Pro Trp

1 5

<210> 188

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 188

Pro Pro Ser Pro Pro Trp

1 5

<210> 189

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 189

Phe Arg Gly Pro Pro Trp

1 5

<210> 190

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 190

Pro Gln Thr Val Pro Trp

1 5

<210> 191

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 191

Pro Lys Met Pro Pro Trp

1 5

<210> 192

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 192

Pro Pro Val Pro Pro Trp

1 5

<210> 193

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 193

Pro Ala Phe Pro Pro Trp

1 5

<210> 194

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 194

Ala Ile Trp Pro Pro Trp

1 5

<210> 195

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 195

Pro Pro Val Ala Pro Trp

1 5

<210> 196

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 196

Pro Gln Met Pro Pro Gln

1 5

<210> 197

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 197

Pro Gln Thr Ala Pro Trp

1 5

<210> 198

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 198

Pro Gln Thr Pro Pro Gln

1 5

<210> 199

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 199

Pro Arg Val Pro Pro Trp

1 5

<210> 200

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 200

Pro Ser Val Pro Pro Trp

1 5

<210> 201

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 201

Met Leu Trp Pro Val Pro

1 5

<210> 202

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 202

Met Glu Trp Pro Val Thr

1 5

<210> 203

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 203

Asp Asp Leu Thr Phe Gln

1 5

<210> 204

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 204

Ala Tyr Gly Asp Pro Glu

1 5

<210> 205

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 205

Glu Tyr Tyr Thr Tyr

1 5

<210> 206

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 206

Glu Tyr Tyr Ser Asn

1 5

<210> 207

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 207

Glu Tyr Tyr His Asp

1 5

<210> 208

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 208

Glu Tyr Tyr Gln Asn

1 5

<210> 209

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 209

Glu Tyr Tyr Ser Ser

1 5

<210> 210

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 210

Val Tyr His Arg Pro

1 5

<210> 211

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 211

Thr Tyr His Asn Pro

1 5

<210> 212

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 212

Thr Tyr His His Pro

1 5

<210> 213

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 213

Val Tyr Val Thr Pro

1 5

<210> 214

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 214

Leu Tyr Val Thr Pro

1 5

<210> 215

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 215

Trp Tyr Asp Val Pro

1 5

<210> 216

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 216

Val Pro Pro Arg Met

1 5

<210> 217

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 217

Val Pro Pro Trp Met

1 5

<210> 218

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 218

Asp Met Trp Glu Tyr

1 5

<210> 219

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 219

Asp Asp Trp Thr Trp

1 5

<210> 220

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 220

Asp Asp Trp Glu Trp

1 5

<210> 221

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 221

Leu Thr Ser Gln His Asn Ser Thr Val

1 5

<210> 222

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 222

Trp Val Lys Gln Leu Asn Ser Thr Trp

1 5

<210> 223

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 223

Trp Ile Ala Gln Pro Asn Ser Thr Trp

1 5

<210> 224

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 224

Trp Lys Leu Gln Leu Asn Ser Thr Trp

1 5

<210> 225

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 225

Trp Val Trp Phe Tyr

1 5

<210> 226

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 226

Val Val Gly Phe Arg

1 5

<210> 227

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 227

Ile Val Gly Phe Arg

1 5

<210> 228

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 228

Ala Val Gly Phe Glu

1 5

<210> 229

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 229

Ser Val Val Asn Ile Ala Leu Trp Trp Ser

1 5 10

<210> 230

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 230

Arg Val Ser Asn Ser Ala Leu Thr Trp Lys

1 5 10

<210> 231

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 231

Arg Val Ser Asn Ser Ala Leu Ser Trp Arg

1 5 10

<210> 232

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 232

Arg Val Ser Asn Ser Ala Leu Arg Trp Arg

1 5 10

<210> 233

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 233

Gln Val Phe Asn Trp Ala Leu Asp Trp Val

1 5 10

<210> 234

<211> 15

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 234

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

1 5 10 15

<210> 235

<211> 760

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 235

Met Met Asp Gln Ala Arg Ser Ala Phe Ser Asn Leu Phe Gly Gly Glu

1 5 10 15

Pro Leu Ser Tyr Thr Arg Phe Ser Leu Ala Arg Gln Val Asp Gly Asp

20 25 30

Asn Ser His Val Glu Met Lys Leu Ala Val Asp Glu Glu Glu Asn Ala

35 40 45

Asp Asn Asn Thr Lys Ala Asn Val Thr Lys Pro Lys Arg Cys Ser Gly

50 55 60

Ser Ile Cys Tyr Gly Thr Ile Ala Val Ile Val Phe Phe Leu Ile Gly

65 70 75 80

Phe Met Ile Gly Tyr Leu Gly Tyr Cys Lys Gly Val Glu Pro Lys Thr

85 90 95

Glu Cys Glu Arg Leu Ala Gly Thr Glu Ser Pro Val Arg Glu Glu Pro

100 105 110

Gly Glu Asp Phe Pro Ala Ala Arg Arg Leu Tyr Trp Asp Asp Leu Lys

115 120 125

Arg Lys Leu Ser Glu Lys Leu Asp Ser Thr Asp Phe Thr Gly Thr Ile

130 135 140

Lys Leu Leu Asn Glu Asn Ser Tyr Val Pro Arg Glu Ala Gly Ser Gln

145 150 155 160

Lys Asp Glu Asn Leu Ala Leu Tyr Val Glu Asn Gln Phe Arg Glu Phe

165 170 175

Lys Leu Ser Lys Val Trp Arg Asp Gln His Phe Val Lys Ile Gln Val

180 185 190

Lys Asp Ser Ala Gln Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Arg

195 200 205

Leu Val Tyr Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys

210 215 220

Ala Ala Thr Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys

225 230 235 240

Lys Asp Phe Glu Asp Leu Tyr Thr Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile

245 250 255

Val Arg Ala Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu

260 265 270

Ser Leu Asn Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe

275 280 285

Pro Ile Val Asn Ala Glu Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly

290 295 300

Thr Gly Asp Pro Tyr Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln

305 310 315 320

Phe Pro Pro Ser Arg Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr

325 330 335

Ile Ser Arg Ala Ala Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp

340 345 350

Cys Pro Ser Asp Trp Lys Thr Asp Ser Thr Cys Arg Met Val Thr Ser

355 360 365

Glu Ser Lys Asn Val Lys Leu Thr Val Ser Asn Val Leu Lys Glu Ile

370 375 380

Lys Ile Leu Asn Ile Phe Gly Val Ile Lys Gly Phe Val Glu Pro Asp

385 390 395 400

His Tyr Val Val Val Gly Ala Gln Arg Asp Ala Trp Gly Pro Gly Ala

405 410 415

Ala Lys Ser Gly Val Gly Thr Ala Leu Leu Leu Lys Leu Ala Gln Met

420 425 430

Phe Ser Asp Met Val Leu Lys Asp Gly Phe Gln Pro Ser Arg Ser Ile

435 440 445

Ile Phe Ala Ser Trp Ser Ala Gly Asp Phe Gly Ser Val Gly Ala Thr

450 455 460

Glu Trp Leu Glu Gly Tyr Leu Ser Ser Leu His Leu Lys Ala Phe Thr

465 470 475 480

Tyr Ile Asn Leu Asp Lys Ala Val Leu Gly Thr Ser Asn Phe Lys Val

485 490 495

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

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<220>

<221>

<222>

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<220>

<221>

<222>

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<221>

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<221>

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<221>

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<220>

<221>

<222>

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<221>

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<220>

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<220>

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<400> 249

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 250

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<220>

<221>

<222>

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<220>

<221>

<222>

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<220>

<221>

<222>

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<221>

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<221>

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<221>

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<221>

<222>

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<220>

<221>

<222>

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<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 259

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<220>

<221>

<222>

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<400> 260

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<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 261

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<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 262

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 263

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<211> 220

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 264

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Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 265

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180 185 190

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210 215 220

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 266

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<220>

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<400> 279

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<220>

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

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<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

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<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

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<220>

<221>

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<220>

<221>

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<220>

<221>

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<220>

<221>

<222>

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<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 290

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<211> 220

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<220>

<221>

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<400> 291

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210 215 220

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 292

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 293

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210 215 220

<210> 294

<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 294

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

1 5 10 15

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

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<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 295

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

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Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln

180 185 190

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210 215 220

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<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 296

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130 135 140

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165 170 175

Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Ser Glu Trp Gln Gln

180 185 190

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195 200 205

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210 215 220

<210> 297

<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 297

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

1 5 10 15

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

20 25 30

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35 40 45

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50 55 60

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85 90 95

Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

100 105 110

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg

115 120 125

Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

130 135 140

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Leu Gly His Val

145 150 155 160

Trp Val Asn Gln Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

165 170 175

Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln

180 185 190

Gly Trp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

195 200 205

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

210 215 220

<210> 298

<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 298

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

1 5 10 15

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

20 25 30

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe

35 40 45

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

50 55 60

Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

65 70 75 80

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

85 90 95

Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

100 105 110

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg

115 120 125

Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

130 135 140

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Leu Gly His Val

145 150 155 160

Trp Val Asn Gln Gln Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

165 170 175

Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln

180 185 190

Gly Trp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

195 200 205

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

210 215 220

<210> 299

<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 299

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

1 5 10 15

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

20 25 30

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe

35 40 45

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

50 55 60

Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

65 70 75 80

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

85 90 95

Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

100 105 110

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg

115 120 125

Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

130 135 140

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Leu Gly His Val

145 150 155 160

Trp Val Asn Gln Gln Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

165 170 175

Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln

180 185 190

Gly Trp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

195 200 205

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

210 215 220

<210> 300

<211> 760

<212> PRT

<213> 成束猴(Macaca fascicularis)

<400> 300

Met Met Asp Gln Ala Arg Ser Ala Phe Ser Asn Leu Phe Gly Gly Glu

1 5 10 15

Pro Leu Ser Tyr Thr Arg Phe Ser Leu Ala Arg Gln Val Asp Gly Asp

20 25 30

Asn Ser His Val Glu Met Lys Leu Gly Val Asp Glu Glu Glu Asn Thr

35 40 45

Asp Asn Asn Thr Lys Ala Asn Gly Thr Lys Pro Lys Arg Cys Gly Gly

50 55 60

Asn Ile Cys Tyr Gly Thr Ile Ala Val Ile Ile Phe Phe Leu Ile Gly

65 70 75 80

Phe Met Ile Gly Tyr Leu Gly Tyr Cys Lys Gly Val Glu Pro Lys Thr

85 90 95

Glu Cys Glu Arg Leu Ala Gly Thr Glu Ser Pro Ala Arg Glu Glu Pro

100 105 110

Glu Glu Asp Phe Pro Ala Ala Pro Arg Leu Tyr Trp Asp Asp Leu Lys

115 120 125

Arg Lys Leu Ser Glu Lys Leu Asp Thr Thr Asp Phe Thr Ser Thr Ile

130 135 140

Lys Leu Leu Asn Glu Asn Leu Tyr Val Pro Arg Glu Ala Gly Ser Gln

145 150 155 160

Lys Asp Glu Asn Leu Ala Leu Tyr Ile Glu Asn Gln Phe Arg Glu Phe

165 170 175

Lys Leu Ser Lys Val Trp Arg Asp Gln His Phe Val Lys Ile Gln Val

180 185 190

Lys Asp Ser Ala Gln Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Gly

195 200 205

Leu Val Tyr Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys

210 215 220

Ala Ala Thr Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys

225 230 235 240

Lys Asp Phe Glu Asp Leu Asp Ser Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile

245 250 255

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260 265 270

Ser Leu Asn Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe

275 280 285

Pro Ile Val Lys Ala Asp Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly

290 295 300

Thr Gly Asp Pro Tyr Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln

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Phe Pro Pro Ser Gln Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr

325 330 335

Ile Ser Arg Ala Ala Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp

340 345 350

Cys Pro Ser Asp Trp Lys Thr Asp Ser Thr Cys Lys Met Val Thr Ser

355 360 365

Glu Asn Lys Ser Val Lys Leu Thr Val Ser Asn Val Leu Lys Glu Thr

370 375 380

Lys Ile Leu Asn Ile Phe Gly Val Ile Lys Gly Phe Val Glu Pro Asp

385 390 395 400

His Tyr Val Val Val Gly Ala Gln Arg Asp Ala Trp Gly Pro Gly Ala

405 410 415

Ala Lys Ser Ser Val Gly Thr Ala Leu Leu Leu Lys Leu Ala Gln Met

420 425 430

Phe Ser Asp Met Val Leu Lys Asp Gly Phe Gln Pro Ser Arg Ser Ile

435 440 445

Ile Phe Ala Ser Trp Ser Ala Gly Asp Phe Gly Ser Val Gly Ala Thr

450 455 460

Glu Trp Leu Glu Gly Tyr Leu Ser Ser Leu His Leu Lys Ala Phe Thr

465 470 475 480

Tyr Ile Asn Leu Asp Lys Ala Val Leu Gly Thr Ser Asn Phe Lys Val

485 490 495

Ser Ala Ser Pro Leu Leu Tyr Thr Leu Ile Glu Lys Thr Met Gln Asp

500 505 510

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515 520 525

Ala Ser Lys Val Glu Lys Leu Thr Leu Asp Asn Ala Ala Phe Pro Phe

530 535 540

Leu Ala Tyr Ser Gly Ile Pro Ala Val Ser Phe Cys Phe Cys Glu Asp

545 550 555 560

Thr Asp Tyr Pro Tyr Leu Gly Thr Thr Met Asp Thr Tyr Lys Glu Leu

565 570 575

Val Glu Arg Ile Pro Glu Leu Asn Lys Val Ala Arg Ala Ala Ala Glu

580 585 590

Val Ala Gly Gln Phe Val Ile Lys Leu Thr His Asp Thr Glu Leu Asn

595 600 605

Leu Asp Tyr Glu Arg Tyr Asn Ser Gln Leu Leu Leu Phe Leu Arg Asp

610 615 620

Leu Asn Gln Tyr Arg Ala Asp Val Lys Glu Met Gly Leu Ser Leu Gln

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Gly Ser His Thr Leu Ser Ala Leu Leu Glu Ser Leu Lys Leu Arg Arg

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Gln Asn Asn Ser Ala Phe Asn Glu Thr Leu Phe Arg Asn Gln Leu Ala

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Val Trp Asp Ile Asp Asn Glu Phe

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<210> 301

<211> 186

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 301

Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly

1 5 10 15

Ala Tyr Ala Gly Thr Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr

20 25 30

Ile Ser Arg Ala Ala Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp

35 40 45

Cys Pro Ser Asp Trp Lys Thr Asp Ser Thr Cys Arg Met Val Thr Ser

50 55 60

Glu Ser Lys Asn Val Lys Leu Thr Val Ser Asn Asp Ser Ala Gln Asn

65 70 75 80

Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Arg Leu Val Tyr Leu Val Glu

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100 105 110

Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe Glu Asp Leu

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Tyr Thr Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala Gly Lys Ile

130 135 140

Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn Ala Ile Gly

145 150 155 160

Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val Asn Ala Glu

165 170 175

Leu Ser Ala Ser His His His His His His

180 185

<210> 302

<211> 247

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 302

Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro

1 5 10 15

Gly Ser Thr Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

20 25 30

Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

35 40 45

Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

50 55 60

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

65 70 75 80

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

85 90 95

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

100 105 110

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

115 120 125

Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

130 135 140

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

145 150 155 160

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

165 170 175

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Leu Gly His Val Trp Ala Val Tyr Lys

180 185 190

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

195 200 205

Lys Leu Thr Val Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp Val Phe Ser

210 215 220

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

225 230 235 240

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

245

<210> 303

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 303

Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Ser Ser

1 5 10

<210> 304

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 304

Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ala Ser

1 5 10

<210> 305

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 305

Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Val Ser

1 5 10

<210> 306

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 306

Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Ser

1 5 10

<210> 307

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 307

Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Ala Ser

1 5 10

<210> 308

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 308

Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Val Ser

1 5 10

<210> 309

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 309

Trp Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Ser Ser

1 5 10

<210> 310

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 310

Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ala Ser

1 5 10

<210> 311

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 311

Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Val Ser

1 5 10

<210> 312

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 312

Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Ser

1 5 10

<210> 313

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 313

Trp Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Ala Ser

1 5 10

<210> 314

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 314

Trp Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Val Ser

1 5 10

<210> 315

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 315

Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Ser Asn

1 5 10

<210> 316

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 316

Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ala Asn

1 5 10

<210> 317

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 317

Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Val Asn

1 5 10

<210> 318

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 318

Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Asn

1 5 10

<210> 319

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 319

Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Ala Asn

1 5 10

<210> 320

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 320

Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Val Asn

1 5 10

<210> 321

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 321

Trp Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Ser Asn

1 5 10

<210> 322

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 322

Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ala Asn

1 5 10

<210> 323

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 323

Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Val Asn

1 5 10

<210> 324

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 324

Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Asn

1 5 10

<210> 325

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 325

Trp Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Ala Asn

1 5 10

<210> 326

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 326

Trp Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Val Asn

1 5 10

<210> 327

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 327

Leu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Ser Ser

1 5 10

<210> 328

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 328

Leu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ala Ser

1 5 10

<210> 329

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 329

Leu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Val Ser

1 5 10

<210> 330

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 330

Leu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Ser

1 5 10

<210> 331

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 331

Leu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Ala Ser

1 5 10

<210> 332

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 332

Leu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Val Ser

1 5 10

<210> 333

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 333

Trp Trp Glu Ser Leu Gly His Val Trp Ala Val

1 5 10

<210> 334

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 334

Glu Trp Glu Ser Leu Gly His Val Trp Ala Val

1 5 10

<210> 335

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 335

Leu Trp Glu Ser Leu Gly His Val Trp Ala Val

1 5 10

<210> 336

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 336

Tyr Trp Glu Ser Leu Gly His Val Trp Ala Val

1 5 10

<210> 337

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 337

Glu Trp Glu Ser Leu Gly Leu Val Trp Val Phe

1 5 10

<210> 338

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 338

Trp Trp Glu Ser Leu Gly His Val Trp Val Asn

1 5 10

<210> 339

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 339

Glu Trp Glu Ser Leu Gly His Val Trp Val Asn

1 5 10

<210> 340

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 340

Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe

1 5

<210> 341

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 341

Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe

1 5

<210> 342

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

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<221>

<222>

<223> 合成构建体

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<221>

<222>

<223> 合成构建体

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<222>

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<223> 合成构建体

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<221> SITE

<222> (3)..(3)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (5)..(6)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

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<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

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<221>

<222>

<223> 合成构建体

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<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 348

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<222>

<223> 合成构建体

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<221>

<222>

<223> 合成构建体

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<221>

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<221>

<222>

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<220>

<221>

<222>

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<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 355

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 356

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<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 357

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 358

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<220>

<221>

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<223> 合成构建体

<400> 359

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 360

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210 215 220

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<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 361

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<220>

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<222>

<223> 合成构建体

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<220>

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<222>

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<220>

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<220>

<221>

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<220>

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<220>

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<223> 合成构建体

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<220>

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<400> 405

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<220>

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<220>

<221>

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<220>

<221>

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<220>

<221>

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<223> 合成构建体

<400> 419

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<220>

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<223> 合成构建体

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<220>

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<222>

<223> 合成构建体

<400> 421

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<210> 422

<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 422

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<220>

<221>

<222>

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

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<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

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<220>

<221>

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<220>

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<220>

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<400> 439

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<210> 471

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<220>

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<223> 合成构建体

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<222>

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<220>

<221>

<222>

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<220>

<221>

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<221>

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<221>

<222>

<223> 合成构建体

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 510

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<220>

<221>

<222>

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<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 513

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 514

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<210> 515

<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 515

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210 215 220

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<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 516

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100 105 110

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115 120 125

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130 135 140

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Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln

180 185 190

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210 215 220

<210> 517

<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 517

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130 135 140

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180 185 190

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<220>

<221>

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<400> 527

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<220>

<221>

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<220>

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

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<400> 530

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<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

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<223> 合成构建体

<400> 531

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<220>

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<400> 546

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<220>

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35 40 45

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

50 55 60

Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

65 70 75 80

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

85 90 95

Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

100 105 110

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg

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Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly

130 135 140

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu

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Trp Ser Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

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Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln

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Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His

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210 215 220

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<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 550

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Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

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Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

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165 170 175

Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln

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<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 551

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165 170 175

Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln

180 185 190

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<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

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Trp Ser Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

165 170 175

Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln

180 185 190

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<222>

<223> 合成构建体

<220>

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<221> SITE

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

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<220>

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

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或Val

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<221>

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<223> 合成构建体

<220>

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<222>

<223> 合成构建体

<220>

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<222>

<223> 合成构建体

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

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<220>

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<220>

<221>

<222>

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (40)..(40)

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<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

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<220>

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<222>

<223> 合成构建体

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (50)..(50)

<223> Xaa = Ser、Asn、Arg或Thr

<400> 568

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp

1 5 10 15

Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

20 25 30

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp

35 40 45

Ser Xaa Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

50 55 60

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly

65 70 75 80

Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

85 90 95

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

100 105

<210> 569

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (73)..(73)

<223> Xaa = Thr、His或Ser

<400> 569

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp

1 5 10 15

Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

20 25 30

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp

35 40 45

Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

50 55 60

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Xaa Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly

65 70 75 80

Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

85 90 95

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

100 105

<210> 570

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (75)..(75)

<223> Xaa = Glu、Ser、Asp、Gly、Thr、Pro、Gln或Arg

<400> 570

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp

1 5 10 15

Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

20 25 30

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp

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Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

50 55 60

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Xaa Glu Trp Gln Gln Gly

65 70 75 80

Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

85 90 95

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

100 105

<210> 571

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (76)..(76)

<223> Xaa = Glu或Arg

<400> 571

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp

1 5 10 15

Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

20 25 30

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp

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Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

50 55 60

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Xaa Trp Gln Gln Gly

65 70 75 80

Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

85 90 95

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

100 105

<210> 572

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (81)..(81)

<223> Xaa = Phe、His、Lys或Tyr

<400> 572

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp

1 5 10 15

Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

20 25 30

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp

35 40 45

Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

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65 70 75 80

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Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

100 105

<210> 573

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (84)..(84)

<223> Xaa = Ser、Thr或Trp

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Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp

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Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

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Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp

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Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly

65 70 75 80

Phe Val Phe Xaa Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

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100 105

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (86)..(86)

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<400> 574

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp

1 5 10 15

Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

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Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp

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Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

50 55 60

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly

65 70 75 80

Phe Val Phe Ser Cys Xaa Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

85 90 95

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

100 105

<210> 575

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (1)..(1)

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<220>

<221> SITE

<222> (5)..(5)

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<221> SITE

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

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<220>

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<223> Xaa = Trp、Tyr、His或Phe

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1 5

<210> 577

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

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<220>

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<220>

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<222> (50)..(50)

<223> Xaa = Leu、His、Gln、Gly、Val、Ala、Asn、Asp、Thr或Glu

<220>

<221> SITE

<222> (51)..(51)

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<220>

<221> SITE

<222> (73)..(73)

<223> Xaa = Leu、Ser、Glu、Ala或Pro

<220>

<221> SITE

<222> (76)..(76)

<223> Xaa = Glu、Asp、Thr或Asn

<220>

<221> SITE

<222> (81)..(81)

<223> Xaa = Trp、Tyr、His或Phe

<400> 577

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp

1 5 10 15

Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

20 25 30

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Xaa Xaa Trp

35 40 45

Xaa Xaa Xaa Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

50 55 60

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Xaa Lys Ser Xaa Trp Gln Gln Gly

65 70 75 80

Xaa Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

85 90 95

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

100 105

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (1)..(1)

<223> Xaa = Glu或Trp

<220>

<221> SITE

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<220>

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<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (4)..(4)

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<220>

<221> SITE

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<223> Xaa = Trp、Tyr、His或Phe

<400> 579

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<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (40)..(40)

<223> Xaa = Glu或Trp

<220>

<221> SITE

<222> (44)..(44)

<223> Xaa = Trp、Leu或Tyr

<220>

<221> SITE

<222> (46)..(46)

<223> Xaa = Thr或His

<220>

<221> SITE

<222> (49)..(49)

<223> Xaa = Ala、Ser或Val

<220>

<221> SITE

<222> (50)..(50)

<223> Xaa = Val、Thr或Asn

<220>

<221> SITE

<222> (51)..(51)

<223> Xaa = Tyr或Gln

<220>

<221> SITE

<222> (76)..(76)

<223> Xaa = Thr或Asn

<220>

<221> SITE

<222> (81)..(81)

<223> Xaa = Trp、Tyr、His或Phe

<400> 580

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp

1 5 10 15

Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

20 25 30

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Xaa Trp Glu Ser Xaa Gly Xaa Val Trp

35 40 45

Xaa Xaa Xaa Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

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Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Pro Lys Ser Xaa Trp Gln Gln Gly

65 70 75 80

Xaa Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

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Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

100 105

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<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 581

Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Ser Ser

1 5 10

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 582

Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe

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<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 583

Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ala Asn

1 5 10

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 584

Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Phe

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<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 585

Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Ser Asn

1 5 10

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<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 586

Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe

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<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 587

Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Ser

1 5 10

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 588

Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Phe

1 5

<210> 589

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 589

Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Val Asn

1 5 10

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 590

Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe

1 5

<210> 591

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 591

Glu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Asn

1 5 10

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

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Ser Lys Ser Glu Trp Gln Gln Gly Phe

1 5

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<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<222>

<223> 合成构建体

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Glu Trp Glu Ser Phe Gly Thr Glu Trp Val Asn

1 5 10

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 594

Ser Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

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Trp Gly Phe Val Trp Ser Thr Tyr

1 5

<210> 596

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 596

Pro Lys Ser Asn Trp Gln Gln Gly Phe

1 5

<210> 597

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 597

Trp Gly His Val Trp Ser Thr Tyr

1 5

<210> 598

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 598

Pro Lys Ser Asn Trp Gln Gln Gly Tyr

1 5

<210> 599

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 599

Leu Gly His Val Trp Val Glu Gln

1 5

<210> 600

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 600

Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp

1 5

<210> 601

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 601

Leu Gly His Val Trp Val Gly Val

1 5

<210> 602

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 602

Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp

1 5

<210> 603

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 603

Leu Gly His Val Trp Val His Thr

1 5

<210> 604

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 604

Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp

1 5

<210> 605

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 605

Trp Gly Thr Val Trp Gly Thr Tyr

1 5

<210> 606

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 606

Pro Lys Ser Asn Trp Gln Gln Gly Tyr

1 5

<210> 607

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 607

Leu Gly His Val Trp Val Gly Thr

1 5

<210> 608

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<400> 608

Pro Lys Ser Thr Trp Gln Gln Gly Trp

1 5

<210> 609

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (1)..(1)

<223> Xaa = Glu、Leu、Ser、Val、Trp或Tyr

<400> 609

Xaa Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Ser

1 5 10

<210> 610

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa = Tyr、Phe、Met、Pro、Val或Trp

<400> 610

Trp Trp Glu Ser Xaa Gly Thr Glu Trp Ser Ser

1 5 10

<210> 611

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (7)..(7)

<223> Xaa = Thr、Asn或Val

<400> 611

Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Xaa Glu Trp Ser Ser

1 5 10

<210> 612

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (8)..(8)

<223> Xaa = Glu、Ile、Pro或Val

<400> 612

Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Xaa Trp Ser Ser

1 5 10

<210> 613

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (10)..(10)

<223> Xaa = Ser、Ala、Ile、Thr或Val

<400> 613

Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Xaa Ser

1 5 10

<210> 614

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (11)..(11)

<223> Xaa = Ser、Asn、Arg或Thr

<400> 614

Trp Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Xaa

1 5 10

<210> 615

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (1)..(1)

<223> Xaa = Thr、His或Ser

<400> 615

Xaa Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser

1 5 10

<210> 616

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (3)..(3)

<223> Xaa = Glu、Ser、Asp、Gly、Thr、Pro、Gln或Arg

<400> 616

Thr Lys Xaa Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser

1 5 10

<210> 617

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (4)..(4)

<223> Xaa = Glu或Arg

<400> 617

Thr Lys Glu Xaa Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser

1 5 10

<210> 618

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (9)..(9)

<223> Xaa = Phe、His、Lys或Tyr

<400> 618

Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Xaa Val Phe Ser Cys Ser

1 5 10

<210> 619

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> Xaa = Ser、Thr或Trp

<400> 619

Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Xaa Cys Ser

1 5 10

<210> 620

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (14)..(14)

<223> Xaa = Ser、Cys、Pro、Met或Trp

<400> 620

Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Xaa

1 5 10

<210> 621

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (2)..(2)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa可以为任何天然氨基酸

<400> 621

Thr Xaa Trp Ser Xaa

1 5

<210> 622

<211> 181

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221>

<222>

<223> 合成构建体

<220>

<221> SITE

<222> (97)..(97)

<223> Xaa = Asp或Glu

<400> 622

Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Arg Leu Val Tyr Leu Val

1 5 10 15

Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys Ala Ala Thr Val Thr

20 25 30

Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe Glu Asp

35 40 45

Leu Asp Ser Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala Gly Lys

50 55 60

Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn Ala Ile

65 70 75 80

Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val Asn Ala

85 90 95

Xaa Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly Thr Gly Asp Pro Tyr

100 105 110

Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln Phe Pro Pro Ser Arg

115 120 125

Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr Ile Ser Arg Ala Ala

130 135 140

Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp Cys Pro Ser Asp Trp

145 150 155 160

Lys Thr Asp Ser Thr Cys Arg Met Val Thr Ser Glu Asn Lys Asn Val

165 170 175

Lys Leu Thr Val Ser

180

<210> 623

<211> 330

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 623

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 624

<211> 326

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 624

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

100 105 110

Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

115 120 125

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

130 135 140

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

145 150 155 160

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn

165 170 175

Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp

180 185 190

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro

195 200 205

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu

210 215 220

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn

225 230 235 240

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

245 250 255

Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

260 265 270

Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

275 280 285

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

290 295 300

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

305 310 315 320

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325

<210> 625

<211> 377

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 625

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro

100 105 110

Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg

115 120 125

Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys

130 135 140

Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro

145 150 155 160

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

165 170 175

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

180 185 190

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr

195 200 205

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

210 215 220

Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

225 230 235 240

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

245 250 255

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln

260 265 270

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met

275 280 285

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

290 295 300

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn

305 310 315 320

Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

325 330 335

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile

340 345 350

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln

355 360 365

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

370 375

<210> 626

<211> 327

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 626

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr

65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro

100 105 110

Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

115 120 125

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

130 135 140

Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp

145 150 155 160

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

165 170 175

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

180 185 190

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

195 200 205

Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

210 215 220

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys

225 230 235 240

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

245 250 255

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

260 265 270

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

275 280 285

Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser

290 295 300

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

305 310 315 320

Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

325