阅读说明：本技术 吡啶并环类化合物及其医药用途 (Pyridinocyclic compound and medical application thereof ) 是由 张寅生 朱炎 盖阔 陈少卫 施伟 贺香依 于 2021-04-30 设计创作，主要内容包括：本申请涉及吡啶并环类化合物及其医药用途,结构如式(I)所示。本申请还涉及所述化合物的制备方法、药物组合物以及其作为FGFR4抑制剂在治疗癌症中的用途。(The application relates to a pyrido-ring compound and medical application thereof, and the structure is shown as a formula (I). The application also relates to methods of preparation of the compounds, pharmaceutical compositions and their use as FGFR4 inhibitors in the treatment of cancer.)

具体实施方式

、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。

本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。

本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。

当X选自N时，本申请通式(I)的化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线1来制备：

以化合物1和化合物4为原料，其中化合物1与相应卤代物发生取代反应得到化合物2，然后F被H-R⁴取代，生成化合物3；化合物4与化合物5发生取代反应得到化合物6，经氰化反应得化合物7，随后硝基还原生成化合物8，最后与化合物3反应得到式(I)化合物。

本申请采用下述缩略词：

DMSO代表二甲基亚砜；CDCl₃代表氘代三氯甲烷；TsO代表对甲苯磺酰基；Me代表甲基；Xantphos代表4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽。

化合物经人工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。

为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本文已详细描述了本申请，并公开了其具体实施例，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请的精神和范围的情况下针对本申请的实施例进行各种变化和改进将是显而易见的。

本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。

实施例

中间体1：(1S，2S，3R，4R)-3-(((2,3-二氨基-5-溴吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

步骤1：将5-溴-4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(1.5g)、(1R，2R，3S，4S)-3-氨基甲酰基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-铵2,2,2-三氟乙酸酯(1.740g)、异丙醇(10ml)与二异丙基乙胺(6.14g)混合，加热至60℃反应3小时。冷却至室温后抽滤，滤饼以冷异丙醇洗涤(2ml)，干燥后得到标题化合物(1.9g)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ7.94(s,1H),7.76(d,J＝9.1Hz,1H),7.70(d,J＝2.6Hz,1H),7.18(d,J＝2.7Hz,1H),7.03(s,2H),6.30(dd,J＝5.7,2.9Hz,1H),6.10(dd,J＝5.8,3.1Hz,1H),3.58(t,J＝8.7Hz,1H),2.83(s,1H),2.56(s,1H),2.51(d,J＝1.8Hz,1H),2.17(d,J＝8.9Hz,1H),1.39(dt,J＝9.1,1.8Hz,1H).MS:368.4[M+H]⁺.

步骤2：将(1S，2S，3R，4R)-3-((2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺(1.0g,2.72mmol)、还原铁粉(0.61g,10.8mmol)、氯化铵(0.30g,5.43mmol)、乙醇(15ml)与纯化水(5ml)混合，加热至70℃反应1小时。反应结束后，抽滤，滤液加入水稀释，以乙酸乙酯萃取，有机相依次以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩后得到标题化合物(1.6g)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.39(s,1H),6.98(d,J＝2.4Hz,1H),6.20(dd,J＝5.7,2.9Hz,1H),6.07(dd,J＝5.7,3.1Hz,1H),5.50(s,2H),4.24(s,2H),4.06(d,J＝12.2Hz,1H),3.77-3.62(m,1H),2.75(d,J＝2.7Hz,1H),2.53-2.50(m,1H),2.41(d,J＝8.7Hz,1H),2.36-2.28(m,1H),1.47-1.35(m,1H).MS:338.4[M+H]⁺.

中间体2：(1S，2S，3R，4R)-3-(((2,3-二氨基-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

步骤1：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-氨基-5-氰基-3-硝基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

将(1S,2S,3R,4R)-3-((2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺(1g)、氰化亚铜(0.730g)与N,N-二甲基甲酰胺(10ml)混合，将混合物微波加热至160℃反应1.5小时。反应液冷却至室温，冰浴下加入氨水(30ml)，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化，得到标题化合物(0.65g)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):10.27(d,J＝8.3Hz,1H),8.58(s,2H),8.17(s,1H),7.61(d,J＝2.5Hz,1H),7.26-7.02(m,1H),6.33(ddd,J＝26.8,5.7,2.8Hz,2H),4.51(t,J＝8.2Hz,1H),2.94(s,1H),2.88(s,1H),2.58(d,J＝8.0Hz,1H),2.18(d,J＝8.9Hz,1H),1.46(d,J＝9.0Hz,1H).MS:314.98[M+H]⁺.

步骤2：(1S，2S，3R，4R)-3-(((2,3-二氨基-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

将(1S,2S,3R,4R)-3-((2-氨基-5-氰基-3-硝基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺(1.78g)、还原铁粉(1.265g)、氯化铵(0.606g)、乙醇(30ml)和水(10ml)混合，加热至70℃反应1小时。反应结束后冷却至室温，抽滤，滤饼以甲醇洗涤，滤液浓缩后得标题化合物(2.1g)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.33(s,1H),7.68(d,J＝11.8Hz,2H),7.22-7.05(m,1H),6.28(dt,J＝6.0,2.7Hz,2H),6.25-6.18(m,1H),6.12(s,2H),4.18-4.08(m,1H),3.65(s,1H),2.86-2.76(m,1H),2.72-2.65(m,1H),2.54(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),2.21(dt,J＝8.8,1.6Hz,1H),1.43-1.35(m,1H).MS:285.0[M+H]⁺.

中间体3：2-异丁氧基苯甲醛

合成路线：

将水杨醛(5g)、1-碘-2-甲基丙烷(8.29g)、碳酸钾(11.32g)与N，N-二甲基甲酰胺(100ml)混合，加热至100℃反应24小时。反应结束后，冷却至室温，抽滤不溶物，滤液加入水和乙酸乙酯，分取水相，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩后得标题化合物(4.8g)。GCMS:178[M]⁺.

中间体4：2-异戊氧基苯甲醛

合成路线：

将水杨醛(0.5g)、1-溴代异戊烷(0.68g)、碳酸钾(0.849g)与N，N-二甲基甲酰胺(5ml)混合，加热至80℃反应3小时。反应结束后，冷却至室温，抽滤不溶物，滤液加入水和乙酸乙酯，分取水相，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩后得标题化合物(345mg)。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.51(s,1H),7.83(dd,J₁＝7.8Hz,J₂＝1.3Hz,1H),7.53(td,J₁＝8.5Hz,J₂＝1.5Hz,1H),7.02-6.98(m,2H),4.11(t,J＝6.5Hz,2H),1.91-1.83(m,1H),1.75(q,J＝6.5Hz,2H),0.99(d,J＝6.5Hz,6H).GCMS:192[M]⁺.

中间体5：4-氟-2-异丁氧基苯甲醛

合成路线：

步骤1：4-氟-2-异丁氧基苯甲醛

将4-氟-2-羟基苯甲醛(5g)、碳酸钾(7.40g)、1-溴-2-甲基丙烷(5.38g)与N,N-二甲基甲酰胺(60ml)混合，加热至80℃反应过夜。反应结束后，抽滤，滤液加入水稀释后，以乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩后得到标题化合物(6.9g)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.35(s,1H),7.78(dd,J＝8.7,6.9Hz,1H),6.68-6.52(m,2H),3.74(d,J＝6.4Hz,2H),2.11(dp,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.00(d,J＝6.7Hz,6H).GCMS:196[M]⁺.

中间体6：4-氟-2-(异戊氧基)苯甲醛

合成路线：

将水杨醛(5g)、1-溴代异戊烷(5.93g)、碳酸钾(7.4g)与N，N-二甲基甲酰胺(50ml)混合，加热至80℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，抽滤不溶物，滤液加入水和乙酸乙酯，分取水相，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩后得标题化合物(7.5g)。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.39(s,1H),7.85(dd,J₁＝8.5Hz,J₂＝6.5Hz,1H),6.72-6.66(m,2H),4.09(t,J＝6.5Hz,2H),1.90-1.82(m,1H),1.76(q,J＝6.5Hz,2H),0.99(d,J＝6.5Hz,6H).GCMS:210[M]⁺.

中间体7：4-溴-2-(戊-3-炔-1-基氧基)苯甲醛

合成路线：

步骤1：4-甲基苯磺酸戊-3-炔-1-基酯

将3-戊炔-1-醇(0.26g)、三乙胺(0.469g)与二氯甲烷(20ml)混合，随后0℃下分批加入对甲苯磺酰氯(0.648g)，加毕升至室温反应过夜。反应结束后，加入水稀释，二氯甲烷萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得标题化合物(620mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),4.05(t,J＝7.2Hz,2H),2.49(dp,J＝7.2,2.4Hz,2H),2.45(s,3H),1.72(t,J＝2.5Hz,3H).

步骤2：4-溴-2-(戊-3-炔-1-基氧基)苯甲醛

将4-甲基苯磺酸戊-3-炔-1-基酯(287mg)、4-溴-2-羟基苯甲醛(220mg)、碳酸钾(454mg)与乙腈(5ml)混合，加热至70℃反应过夜。反应结束后加入水，以乙酸乙酯萃取，有机相以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩，硅胶柱层析纯化后(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到标题化合物(120mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.44(d,J＝0.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.24-7.11(m,2H),4.16(t,J＝6.9Hz,2H),2.69(ddt,J＝6.9,4.4,2.5Hz,2H),1.79(t,J＝2.5Hz,3H).

中间体8：4-溴-2-(2-环丙基乙氧基)苯甲醛

合成路线：

步骤1：4-甲基苯磺酸2-环丙基乙酯

将2-环丙基乙醇(0.5g)、三乙胺(0.881g)溶于二氯甲烷(20ml)，0℃下分批加入对甲苯磺酰氯(1.217g)，加毕升至室温反应过夜。反应结束后，加入水稀释，二氯甲烷萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得标题化合物(1.1g)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),4.06(t,J＝6.6Hz,2H),2.43(s,3H),1.52(p,J＝7.0Hz,2H),0.69-0.59(m,1H),0.45-0.30(m,2H),-0.03-0.04(m,2H).

步骤2：4-溴-2-(2-环丙基乙氧基)苯甲醛

将4-甲基苯磺酸2-环丙基乙酯(430mg)、4-溴-2-羟基苯甲醛(300mg)、碳酸钾(619mg)与乙腈(5ml)混合，加热至70℃反应过夜。反应结束后加入水，以乙酸乙酯萃取，有机相以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩，硅胶柱层析纯化后(石油醚:乙酸乙酯＝95:5)得到标题化合物(210mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.44(d,J＝0.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.22-7.12(m,2H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H),1.76(d,J＝6.7Hz,2H),0.93-0.79(m,1H),0.59-0.46(m,2H),0.15(dt,J＝5.8,4.5Hz,2H).

中间体9：4-氟-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲醛

合成路线：

步骤1：4-氟-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲醛

将4-氟-2-羟基苯甲醛(0.3g)、碳酸钾(0.444g)、4-溴-1,1,1-三氟丁烷(0.573g)与N,N-二甲基甲酰胺(3ml)混合，加热至80℃反应过夜。反应结束后，加入水稀释，以乙酸乙酯萃取，有机相以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩后得到标题化合物(480mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.38(s,1H),7.87(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H),6.76(td,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.67(dd,J＝10.6,2.3Hz,1H),4.13(t,J＝6.1Hz,2H),2.35(ddd,J＝10.6,8.0,5.8Hz,2H),2.23-2.10(m,2H).

中间体10：2-丁氧基-4-氟苯甲醛

合成路线：

步骤1：2-丁氧基-4-氟苯甲醛

将4-氟-2-羟基苯甲醛(500mg)、碳酸钾(740mg)、1-溴代丁烷(538mg)与N,N-二甲基甲酰胺(5ml)，加热至80℃反应。反应结束后，抽滤，滤液加入水稀释，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩后以硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到标题化合物(500mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.40(s,1H),7.85-8.00(m,1H),6.50-7.00(m,2H),4.00-4.51(m,2H),1.60-2.00(m,2H),1.10-1.30(m,2H),1.00-1.10(m,3H).MS:197.22[M+H]⁺.

中间体11：4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛

合成路线：

步骤1：4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛

将4-氟-2-羟基苯甲醛(500mg)、1-溴-3-甲基丙烷(546mg)、碳酸钾(740mg)与N,N-二甲基甲酰胺(5ml)混合，加热至80℃反应。反应结束后，抽滤，滤液加入水稀释，以乙酸乙酯萃取，有机相依次以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩后以硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到标题化合物(450mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.39(s,1H),7.87(s,1H),6.30-6.90(m,2H),4.00-4.51(m,2H),3.56(s,2H),3.37(s,3H),2.00-2.35(m,2H).

中间体12：4-氟-2-(4-氟丁氧基)苯甲醛

合成路线：

步骤1：4-氟-2-(4-氟丁氧基)苯甲醛

将4-氟-2-羟基苯甲醛(0.3g)、碳酸钾(0.44g)、1-溴-4-氟丁烷(0.36g)与N,N-二甲基甲酰胺(3ml)混合，加热至80℃反应过夜。反应结束后，抽滤，滤液加入水稀释，以乙酸乙酯萃取，有机相依次以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩后得到标题化合物(0.48g)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.39(s,1H),7.86(dd,J＝8.6,6.9Hz,1H),6.78-6.59(m,2H),4.59(t,J＝5.7Hz,1H),4.50(t,J＝5.8Hz,1H),4.12(t,J＝6.1Hz,2H),2.11-1.99(m,2H),1.99-1.92(m,1H),1.92-1.82(m,1H).

实施例1：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(2-异丁氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

步骤1：(1S,2S,3R,4R)-3-((6-溴-2-(2-异丁氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

将(1S，2S，3R，4R)-3-(((2,3-二氨基-5-溴吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺(520mg)、2-异丁氧基苯甲醛(301mg)、乙酸铵(148mg)与乙醇(8ml)混合，加热至70℃反应3小时。反应结束后，加入水稀释，以乙酸乙酯萃取，有机相依次以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤浓缩后以硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物(0.61g)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ12.14(s,1H),8.03(s,1H),8.01(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.75(d,J＝2.5Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.8,7.3,1.8Hz,1H),7.23-7.17(m,2H),7.17-7.09(m,2H),6.35(qd,J＝5.5,2.7Hz,2H),5.26(td,J＝8.6,1.6Hz,1H),4.00-3.92(m,2H),2.93-2.86(m,1H),2.79(d,J＝2.9Hz,1H),2.62(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),2.27(d,J＝8.7Hz,1H),2.20(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.39(dt,J＝8.8,1.7Hz,1H),0.96(d,J＝6.7Hz,6H).HRMS:496.1350[M+H]⁺.

步骤2：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(2-异丁氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

将(1S，2S，3R，4R)-3-((6-溴-2-(2-异丁氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺(300mg)、氰化亚铜(1083mg)与N，N-二甲基甲酰胺(10ml)混合，微波加热至160℃反应4小时。冷却至室温后加入氨水(5ml)，硅藻土抽滤，滤液中加入水稀释，以乙酸乙酯萃取，有机相依次以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩后得到粗品，以硅胶柱层析纯化后(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到标题化合物(46mg)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):12.56(s,1H),8.20(s,1H),7.97(dd,J＝7.7,1.8Hz,2H),7.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.8,7.4,1.8Hz,1H),7.38-7.27(m,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),6.37(s,2H),5.15(s,1H),4.02-3.84(m,2H),2.92(q,J＝1.8Hz,1H),2.89(d,J＝6.8Hz,1H),2.61(d,J＝8.2Hz,1H),2.25-2.12(m,2H),1.42(d,J＝8.8Hz,1H),0.95(d,J＝6.7Hz,6H).HRMS:443.2166[M+H]⁺.

实施例2：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-异丁氧基苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

步骤1：4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-异丁氧基苯甲醛

将4-氟-2-异丁氧基苯甲醛(300mg)、碳酸钾(634mg)、N，N-二甲基哌啶-4-胺(392mg)与N，N-二甲基甲酰胺(5ml)混合，加热至80℃反应过夜。反应结束后，抽滤，滤液加入水稀释后，以乙酸乙酯萃取，有机相依次以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩后以硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到标题化合物(360mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.19(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),6.40(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.18(d,J＝2.3Hz,1H),3.96-3.83(m,2H),3.72(d,J＝6.3Hz,2H),2.85(td,J＝12.6,2.6Hz,2H),2.32(td,J＝11.1,5.7Hz,1H),2.25(s,6H),2.08(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.92-1.81(m,2H),1.51(qd,J＝12.1,4.0Hz,2H),0.99(d,J＝6.7Hz,6H).MS:305.1[M+H]⁺.

步骤2：(1S,2S,3R,4R)-3-((6-氰基-2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-异丁氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

将(1S，2S，3R，4R)-3-(((2,3-二氨基-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺(100mg)、4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-异丁氧基苯甲醛(118mg)、醋酸铵(54.2mg)与乙醇(1.0ml)混合，加热至70℃反应过夜。反应结束后，加入水稀释，二氯甲烷萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝99:1)纯化，得到标题化合物(40mg)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ10.67(s,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.10(s,1H),6.65(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.46(d,J＝2.2Hz,1H),6.35(ddd,J＝19.4,5.6,2.9Hz,2H),6.30-6.21(m,1H),6.00(s,1H),5.09(s,1H),3.96(d,J＝6.6Hz,2H),3.89(d,J＝12.7Hz,2H),3.12(s,1H),2.95(s,1H),2.88(td,J＝12.5,2.5Hz,2H),2.73(d,J＝8.1Hz,1H),2.59(ddd,J＝11.6,8.0,3.4Hz,1H),2.43(s,6H),2.37-2.25(m,2H),2.09-2.03(m,2H),1.80-1.59(m,4H),1.13(d,J＝6.7Hz,6H).HRMS:569.3375[M+H]⁺.

实施例3：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-(4-(1,4-二氮杂-1-基)-2-异丁氧基苯基)-6-氰基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以1,4-二氮环庚烷代替实施例2中步骤1的N，N-二甲基哌啶-4-胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(65mg)。¹H NMR(500MHz,Methanol-d₄)δ8.00(d,J＝9.4Hz,2H),6.48(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.39(ddd,J＝26.0,5.7,2.9Hz,2H),6.30(d,J＝2.2Hz,1H),5.09(br,1H),3.96(t,J＝6.7Hz,2H),3.66(dt,J＝12.1,5.7Hz,4H),3.10(d,J＝4.9Hz,2H),2.99(d,J＝2.8Hz,1H),2.92(dd,J＝11.5,5.7Hz,3H),2.73(d,J＝8.1Hz,1H),2.37-2.24(m,2H),2.01(s,2H),1.55(d,J＝9.2Hz,1H),1.10(d,J＝6.7Hz,6H).HRMS:541.3043[M+H]⁺.

实施例4：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(2-异丁氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以哌嗪代替实施例2中步骤1的N，N-二甲基哌啶-4-胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(95mg)。¹H NMR(500MHz,Methanol-d₄)δ8.02(t,J＝4.5Hz,2H),6.64(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.53(d,J＝2.3Hz,1H),6.39(ddd,J＝22.5,5.7,2.9Hz,2H),5.13(br,1H),3.95(dd,J＝6.8,3.9Hz,2H),3.33(d,J＝4.7Hz,4H),3.05(t,J＝5.1Hz,4H),2.99(s,1H),2.92(s,1H),2.73(d,J＝8.0Hz,1H),2.29(dt,J＝20.1,7.8Hz,2H),1.55(d,J＝9.1Hz,1H),1.09(d,J＝6.7Hz,6H).HRMS:527.2878[M+H]⁺.

实施例5：(1S,2S,3R,4R)-3-((6-氰基-2-(2-异丁氧基-4-(1,4-氧杂ze-4-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以1,4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐代替实施例2中步骤1的N，N-二甲基哌啶-4-胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(57mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.60(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(s,1H),6.65-6.15(m,6H),6.07(s,1H),3.91(d,J＝41.9Hz,4H),3.79-3.57(m,6H),3.03(d,J＝85.9Hz,2H),2.82-2.53(m,1H),2.34(d,J＝9.9Hz,2H),2.07(s,2H),1.97(s,1H),1.67(d,J＝9.4Hz,1H),1.14(s,6H).HRMS:542.2898[M+H]⁺.

实施例6：(1S,2S,3R,4R)-3-((6-氰基-2-(2-异丁氧基-4-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以吗啉代替实施例2中步骤1的N，N-二甲基哌啶-4-胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(89mg)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.13(s,1H),8.15(s,1H),7.94-7.66(m,3H),7.31(s,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.65(s,1H),6.36(s,2H),5.17(s,1H),4.07-3.90(m,2H),3.76(s,5H),3.33(s,3H),2.88(d,J＝28.6Hz,2H),2.60(d,J＝8.2Hz,1H),2.22(s,2H),1.41(d,J＝8.8Hz,1H),0.97(d,J＝6.7Hz,6H).HRMS:528.2745[M+H]⁺.

实施例7：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(4-(((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-异丁氧基苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以N,N,N'-三甲基乙二胺代替实施例2中步骤1的N,N-二甲基哌啶-4-胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(45mg)。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.57(s,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),8.06(s,1H),6.46(dd,J₁＝9.0Hz,J₂＝1.5Hz,1H),6.37-6.33(m,4H),6.23(s,1H),6.06(s,1H),5.08(s,1H),3.96(d,J＝6.5Hz,2H),3.58-3.49(m,2H),3.11(s,1H),3.06(s,3H),2.93(s,1H),2.73(d,J＝8.0Hz,1H),2.57-2.51(m,2H),2.35(s,6H),2.31-2.27(m,2H),1.66(d,J＝9.0Hz,1H),1.12(d,J＝7.0Hz,6H).HRMS:543.3190[M+H]⁺.

实施例8：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(4-(((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉代)-2-异丁氧基苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以(2S，6R)-2,6-二甲基吗啉代替实施例2中步骤1的N,N-二甲基哌啶-4-胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(75mg)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ12.09(s,1H),8.14(s,1H),7.85-7.80(m,3H),7.31(s,1H),6.71(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(s,1H),6.36(s,2H),5.18(s,1H),4.00-3.93(m,2H),3.76(d,J＝11.5Hz,2H),3.69(s,2H),2.91(s,1H),2.85(s,1H),2.60(d,J＝8.0Hz,1H),2.35(t,J＝11.0Hz,2H),2.25-2.20(m,2H),1.40(d,J＝8.0Hz,1H),1.18(d,J＝6.0Hz,6H),0.97(d,J＝6.0Hz,6H).HRMS:556.3052[M+H]⁺.

实施例9：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(4-(((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-异丁氧基苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以(2S，6R)-2,6-二甲基哌嗪代替实施例2中步骤1的N,N-二甲基哌啶-4-胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(70mg)。¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ12.05(s,1H),8.14(s,1H),7.85-7.80(m,3H),7.32(s,1H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),6.60(s,1H),6.37(s,2H),5.15(s,1H),4.00-3.95(m,2H),3.73(d,J＝11.0Hz,2H),2.92(s,1H),2.85(s,3H),2.61(d,J＝8.0Hz,1H),2.27-2.21(m,4H),1.41(d,J＝8.5Hz,1H),1.06(d,J＝6.5Hz,6H),0.98(d,J＝6.5Hz,6H).HRMS:555.3216[M+H]⁺.

实施例10：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(2-异丁氧基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以4-甲氧基哌啶代替实施例2中步骤1的N,N-二甲基哌啶-4-胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(86mg)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ12.06(s,1H),8.14(s,1H),7.85-7.80(m,3H),7.32(s,1H),6.70(dd,J₁＝8.8Hz,J₂＝1.8Hz,1H),6.62(d,J＝1.5Hz,1H),6.37(s,2H),5.15(s,1H),4.00-3.93(m,2H),3.67-3.64(m,2H),3.42-3.38(m,1H),3.28(s,3H),3.08-3.04(m,2H),2.92(s,1H),2.86(s,1H),2.61(d,J＝8.5Hz,1H),2.25-2.18(m,2H),1.94-1.93(m,2H),1.55-1.48(m,2H),1.41(d,J＝9.0Hz,1H),0.97(d,J＝6.0Hz,6H).HRMS:556.3052[M+H]⁺.

实施例11：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(2-异丁氧基-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以1-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替实施例2中步骤1的N,N-二甲基哌啶-4-胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(103mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.64(s,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(s,1H),6.65(dd,J₁＝8.8Hz,J₂＝2.3Hz,1H),6.46(d,J＝2.0Hz,1H),6.41(s,1H),6.38-6.32(m,2H),6.23(s,1H),5.90(s,1H),5.09(s,1H),3.96(d,J＝6.5Hz,2H),3.57(t,J＝5.0Hz,2H),3.39(s,3H),3.38-3.36(m,4H),3.12(s,1H),2.95(s,1H),2.73-2.65(m,7H),2.36-2.28(m,2H),1.68(d,J＝9.5Hz,1H),1.13(d,J＝7.0Hz,6H).HRMS:585.3326[M+H]⁺.

实施例12：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(2-异丁氧基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以1-(氧杂环丁-3-基)哌嗪代替实施例2中步骤1的N,N-二甲基哌啶-4-胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(83mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.65(s,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(s,1H),6.67(d,J＝8.5Hz,1H),6.47(s 2H),6.37-6.34(m,2H),6.20(s,1H),5.90(s,1H),5.10(s,1H),4.74-4.66(m,4H),3.97(d,J＝6.5Hz,2H),3.57(t,J＝6.3Hz,1H),3.37(s,4H),3.13(s,1H),2.95(s,1H),2.73(d,J＝8.0Hz,1H),2.53(s,4H),2.36-2.29(m,2H),1.68(d,J＝9.0Hz,1H),1.14(d,J＝6.5Hz,6H).HRMS:583.3156[M+H]⁺.

实施例13：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(2-异丁氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以1-甲基哌嗪代替实施例2中步骤1的N,N-二甲基哌啶-4-胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(82mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.64(s,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(s,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(s,2H),6.37-6.33(m,2H),6.22(s,1H),5.97(s,1H),5.10(s,1H),3.97(d,J＝6.0Hz,2H),3.35(s,4H),3.13(s,1H),2.95(s,1H),2.73(d,J＝7.5Hz,1H),2.60(s,4H),2.38(s,3H),2.36-2.28(m,2H),1.68(d,J＝9.0Hz,1H),1.14(d,J＝6.5Hz,6H).HRMS:541.3043[M+H]⁺.

实施例14：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(2-异丁氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪代替实施例2中步骤1的N,N-二甲基哌啶-4-胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(78mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.64(s,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),8.11(s,1H),6.65(d,J＝10.0Hz,1H),6.46(s,1H),6.37-6.34(m,3H),6.25(s,1H),5.85(s,1H),5.09(s,1H),3.96(d,J＝6.5Hz,2H),3.88(d,J＝7.5Hz,2H),3.13(s,1H),2.95(s,1H),2.88(t,J＝6.8Hz,2H),2.74(d,J＝8.0Hz,1H),2.68-2.46(m,9H),2.35-2.28(m,5H),1.97(d,J＝12.0Hz,2H),1.69-1.65(m,3H),1.14(d,J＝7.0Hz,6H).HRMS:624.3799[M+H]⁺.

实施例15：(1S,2S,3R,4R)-3-((2-(4-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-异丁氧基苯基)-6-氰基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐代替实施例2中步骤1的N，N-二甲基哌啶-4-胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(36mg)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.98(s,1H),8.13(s,1H),7.99-7.60(m,2H),6.51-6.14(m,4H),5.16(s,1H),4.70(d,J＝30.2Hz,2H),3.96(d,J＝6.7Hz,2H),3.79(d,J＝7.3Hz,1H),3.68(d,J＝7.5Hz,1H),3.53(d,J＝9.7Hz,1H),3.30(s,1H),3.11(d,J＝9.6Hz,1H),2.91(s,1H),2.85(s,1H),2.60(d,J＝8.2Hz,1H),2.34-2.06(m,2H),2.03-1.82(m,2H),1.38(dd,J＝29.8,9.2Hz,1H),1.24(d,J＝8.3Hz,1H),0.97(d,J＝6.7Hz,6H).HRMS:540.2723[M+H]⁺.

实施例16：(1S，2S，3R，4R)-3-(((6-氰基-2-(2-异丁氧基-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以4-(吡咯烷-1-基)哌啶代替实施例2中步骤1的N，N-二甲基哌啶-4-胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(65mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.62(s,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),8.11(s,1H),6.65(dd,J₁＝9.0Hz,J₂＝2.0Hz,1H),6.46-6.32(m,4H),6.29(s,1H),5.91(s,1H),5.08(s,1H),3.96(d,J＝6.5Hz,2H),3.83(d,J＝12.5Hz,2H),3.13(s,1H),2.95-2.89(m,3H),2.76-2.74(m,5H),2.36-2.27(m,3H),2.06(d,J＝12.0Hz,2H),1.87(s,4H),1.78-1.75(m,2H),1.68(d,J＝9.5Hz,1H),1.13(d,J＝6.5Hz,6H).HRMS:595.3505[M+H]⁺.

实施例17：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(2-异丁氧基-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以4-(哌啶-4-基)吗啉代替实施例2中步骤1的N，N-二甲基哌啶-4-胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(65mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.57(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(s,1H),6.59(dd,J₁＝9.0Hz,J₂＝2.0Hz,1H),6.40(d,J＝2.0Hz,1H),6.30-6.25(m,3H),6.16(s,1H),5.75(s,1H),5.02(s,1H),3.90(d,J＝7.0Hz,2H),3.81(d,J＝13.0Hz,2H),3.67(t,J＝4.5Hz,4H),3.06(s,1H),2.88(s,1H),2.82(td,J₁＝12.5Hz,J₂＝1.5Hz,2H),2.67(d,J＝8.0Hz,1H),2.52(t,J＝4.5Hz,4H),2.36-2.32(m,1H),2.29-2.21(m,2H),1.91(d,J＝12.0Hz,2H),1.62-1.53(m,3H),1.07(d,J＝6.5Hz,6H).HRMS:611.3454[M+H]⁺.

实施例18：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-异丁氧基苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪代替实施例2中步骤1的N，N-二甲基哌啶-4-胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(71mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.65(s,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(s,1H),6.68(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.48(d,J＝2.3Hz,1H),6.35(qd,J＝5.6,2.7Hz,2H),6.24(br,1H),6.20(s,1H),5.60(s,1H),5.10(s,1H),3.98(dd,J＝6.6,1.6Hz,2H),3.88(dt,J＝11.6,2.1Hz,1H),3.75(d,J＝12.0Hz,1H),3.23-3.16(m,2H),3.15(d,J＝7.5Hz,1H),3.05(td,J＝11.6,3.2Hz,1H),2.95(s,1H),2.76(d,J＝8.0Hz,1H),2.68(t,J＝10.9Hz,1H),2.41(d,J＝11.5Hz,1H),2.38-2.29(m,2H),2.26-2.19(m,1H),1.93(q,J＝10.6,8.4Hz,2H),1.81(t,J＝9.4Hz,1H),1.70(dt,J＝9.4,1.8Hz,2H),1.54(dd,J＝11.3,7.0Hz,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H).HRMS:567.3190[M+H]⁺.

实施例19：(1S，2S，3R，4R)-3-(((6-氰基-2-(2-(异戊氧基))苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

步骤1：(1S，2S，3R，4R)-3-(((6-氰基-2-(2-(异戊氧基))苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

将(1S，2S，3R，4R)-3-(((2,3-二氨基-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺(100mg)、2-异戊氧基苯甲醛(74.4mg)、醋酸铵(33.9mg)和乙醇(2.0ml)混合，加热至70℃反应过夜。反应结束后，加入水稀释，二氯甲烷萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝99:1)，得到标题化合物(43mg)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃):δ10.84(s,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.44(t,J＝8.5Hz,1H),7.13(t,J＝7.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.90(s,1H),6.42-6.40(m,1H),6.36-6.34(m,1H),6.31(s,1H),6.10(s,1H),5.14(s,1H),4.25(t,J＝7.0Hz,2H),3.13(s,1H),2.98(s,1H),2.70(d,J＝9.0Hz,1H),2.36(d,J＝9.5Hz,1H),1.90-1.83(m,3H),1.66(d,J＝9.5Hz,1H),1.02(d,J＝6.0Hz,6H).HRMS:457.2343[M+H]⁺.

实施例20：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(2-(2-环丙基乙氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

步骤1：4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-(异戊氧基)苯甲醛

将4-氟-2-异戊氧基苯甲醛(500mg)、碳酸钾(986mg)、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(360mg)与N,N-二甲基甲酰胺(5ml)混合，加热至100℃反应过夜。反应结束后，抽滤，滤液加入水稀释后，以乙酸乙酯萃取，有机相依次以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩后以硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物(510mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.23(s,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,1H),6.50(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.28(d,J＝2.2Hz,1H),4.07(t,J＝6.4Hz,2H),3.94(ddd,J＝12.0,3.2,1.6Hz,1H),3.84-3.76(m,1H),3.15(ddt,J＝8.7,5.9,2.6Hz,2H),3.11-3.02(m,1H),2.70(dd,J＝11.8,10.3Hz,1H),2.34(td,J＝11.3,3.4Hz,1H),2.19(q,J＝8.9Hz,1H),2.10(tdd,J＝10.2,6.1,3.1Hz,1H),1.94-1.85(m,3H),1.84-1.76(m,1H),1.73(q,J＝6.6Hz,2H),1.57-1.42(m,1H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H).

步骤2：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(2-(2-环丙基乙氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

将(1S，2S，3R，4R)-3-(((2,3-二氨基-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺(100mg)、4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-(异戊氧基)苯甲醛(122mg)、醋酸铵(81mg)和乙醇(2.0ml)混合，加热至70℃反应过夜。反应结束后，加入水稀释，二氯甲烷萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(40mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.68(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(s,1H),6.67(d,J＝8.9Hz,1H),6.49(s,1H),6.41–6.30(m,2H),6.26(s,1H),6.20(s,1H),5.65(s,1H),5.09(s,1H),4.23(t,J＝6.6Hz,2H),3.88(d,J＝11.5Hz,1H),3.75(d,J＝12.0Hz,1H),3.20(d,J＝12.3Hz,2H),3.12(d,J＝18.7Hz,1H),3.08(s,1H),2.95(s,1H),2.76(d,J＝8.3Hz,1H),2.71(s,1H),2.43(s,1H),2.35(d,J＝9.3Hz,1H),2.25(s,2H),1.89(d,J＝6.8Hz,6H),1.70(d,J＝9.5Hz,1H),1.62–1.48(m,1H),1.03(d,J＝6.0Hz,6H).HRMS:[M+H]⁺581.3365.

实施例21：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(4-(((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(异戊氧基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以(2S，6R)-2,6-二甲基哌嗪代替实施例20中步骤1的八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，采用与实施例20所描述的类似方法合成标题化合物(89mg)。¹H NMR(500MHz,Methanol-d₄):δ8.03(t,J＝4.3Hz,2H),6.65(dd,J₁＝8.8Hz,J₂＝2.3Hz,1H),6.54(s,1H),6.42-6.36(m,2H),5.14(s,1H),4.22(s,2H),3.72(d,J＝6.5Hz,2H),2.99-2.93(m,4H),2.74(d,J＝8.0Hz,1H),2.39-2.32(m,3H),1.85-1.81(m,3H),1.56(d,J＝9.0Hz,1H),1.18(d,J＝6.5Hz,6H),1.01(d,J＝6.0Hz,6H).HRMS:569.3375[M+H]⁺.

实施例22：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(2-(异戊氧基)-4-吗啉代苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以吗啉代替实施例20中步骤1的八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，采用与实施例20所描述的类似方法合成标题化合物(35mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.64(s,1H),8.25(d,J＝9.0Hz,1H),8.12(s,1H),6.65(dd,J₁＝9.0Hz,J₂＝1.5Hz,1H),6.48(s,2H),6.38-6.33(m,2H),6.20(s,1H),5.92(s,1H),5.09(s,1H),4.22(t,J＝6.8Hz,2H),3.89(t,J＝4.5Hz,4H),3.29(t,J＝4.5Hz,4H),3.13(s,1H),2.95(s,1H),2.73(d,J＝8.0Hz,1H),2.35(d,J＝9.0Hz,1H),1.91-1.82(m,3H),1.68(d,J＝9.5Hz,1H),1.30(d,J＝6.5Hz,6H).HRMS:542.2898[M+H]⁺.

实施例23：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(2-(异戊氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以1-甲基哌嗪代替实施例20中步骤1的八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，采用与实施例20所描述的类似方法合成标题化合物(86mg)。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.65(s,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),8.12(s,1H),6.66(dd,J₁＝9.0Hz,J₂＝2.0Hz,1H),6.48(d,J＝1.5Hz,1H),6.36-6.34(m,3H),6.22(s,1H),5.83(s,1H),5.09(s,1H),4.22(d,J＝6.3Hz,2H),3.35(d,J＝4.8Hz,4H),3.13(s,1H),2.95(s,1H),2.74(d,J＝8.0Hz,1H),2.60(d,J＝4.8Hz,4H),2.37-2.34(m,4H),1.91-1.85(m,3H),1.68(d,J＝9.5Hz,1H),1.03(d,J＝6.5Hz,6H).HRMS:555.3216[M+H]⁺.

实施例24：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-(异戊氧基)苯基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以N，N-二甲基哌啶-4-胺代替实施例20中步骤1的八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，采用与实施例20所描述的类似方法合成标题化合物(48mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.62(s,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(s,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(s,1H),6.38-6.34(m,3H),6.25(s,1H),5.88(s,1H),5.08(s,1H),4.21(t,J＝6.5Hz,2H),3.88(d,J＝12.5Hz,2H),3.13(s,1H),2.95(s,1H),2.89(t,J＝6.8Hz,2H),2.74(d,J＝8.0Hz,1H),2.51-2.39(m,8H),2.35(d,J＝9.5Hz,1H),2.01(d,J＝11.5Hz,2H),1.90-1.82(m,3H),1.71-1.64(m,2H),1.03(d,J＝6.0Hz,6H).HRMS:583.3502[M+H]⁺.

实施例25：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(2-(异戊氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以1,4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐代替实施例20中步骤1的八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，采用与实施例20所描述的类似方法合成标题化合物(65mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.59(s,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),8.11(s,1H),6.49(d,J＝9.0Hz,1H),6.36-6.27(m,5H),5.79(s,1H),5.08(s,1H),4.21(t,J＝6.3Hz,2H),3.87(t,J＝9.3Hz,2H),3.73-3.68(m,6H),3.13(s,1H),2.94(s,1H),2.75(d,J＝7.5Hz,1H),2.35(d,J＝9.5Hz,1H),2.07(t,J＝5.8Hz,2H),1.89-1.80(m,3H),1.69(d,J＝9.0Hz,1H),1.03(d,J＝6.0Hz,6H).HRMS:556.3052[M+H]⁺.

实施例26：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-(异戊氧基)苯基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以N，N-二甲基吡咯烷-3-胺二盐酸盐代替实施例20中步骤1的八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，采用与实施例20所描述的类似方法合成标题化合物(76mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.60(s,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),8.10(s,1H),6.35-6.31(m,4H),6.14(s,1H),6.07(s,1H),5.69(s,1H),5.08(s,1H),4.22(s,2H),3.57-3.54(m,2H),3.43-3.38(m,1H),3.23(t,J＝8.3Hz,1H),3.13(s,1H),2.94-2.88(m,2H),2.77(d,J＝7.0Hz,1H),2.34(s,6H),2.27-2.25(m,1H),1.99-1.95(m,1H),1.89-1.85(m,4H),1.70(d,J＝8.5Hz,1H),1.03(d,J＝5.5Hz,6H).HRMS:569.3375[M+H]⁺.

实施例27：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(2-(异戊氧基)-4-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐代替实施例20中步骤1的八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，采用与实施例20所描述的类似方法合成标题化合物(59mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.59(s,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),8.10(s,1H),6.35-6.31(m,4H),6.15(s,1H),6.08(s,1H),5.65(s,1H),5.08(s,1H),4.23(t,J＝6.3Hz,2H),3.77-3.70(m,4H),3.47(t,J＝6.8Hz,2H),3.28(s,2H),3.13(s,1H),2.94(s,1H),2.77(d,J＝7.5Hz,1H),2.35(d,J＝9.0Hz,1H),1.99(t,J＝6.8Hz,2H),1.90-1.83(m,3H),1.71-1.67(m,5H),1.04(d,J＝6.0Hz,6H).HRMS:596.3340[M+H]⁺.

实施例28：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(2-(异戊氧基))-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷代替实施例20中步骤1的八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，采用与实施例20所描述的类似方法合成标题化合物(53mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.63(s,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H),8.12(s,1H),6.66(dd,J₁＝9.0Hz,J₂＝2.0Hz,1H),6.48(d,J＝1.5Hz,1H),6.37-6.33(m,3H),6.19(s,1H),5.76(s,1H),5.08(s,1H),4.50(s,4H),4.21(t,J＝6.8Hz,2H),3.26(t,J＝5.5Hz,4H),3.13(s,1H),2.95(s,1H),2.74(d,J＝7.5Hz,1H),2.35(d,J＝9.5Hz,1H),2.02(t,J＝5.5Hz,4H),1.91-1.82(m,3H),1.69(d,J＝9.5Hz,1H),1.03(d,J＝6.0Hz,6H).HRMS:582.3182[M+H]⁺.

实施例29：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(4-(((2S，5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(异戊氧基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以(2R，5S)-2,5-二甲基哌嗪代替实施例20中步骤1的八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，采用与实施例20所描述的类似方法合成标题化合物(31mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.74(s,1H),8.28(d,J＝9.0Hz,1H),8.12(s,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.69-6.61(m,2H),6.39-6.35(m,2H),6.18-6.13(m,2H),5.12(s,1H),4.23(s,2H),3.31-3.18(m,4H),3.13(s,1H),2.96(s,1H),2.75-2.69(m,3H),2.36-2.33(m,2H),1.89-1.85(m,3H),1.67(d,J＝8.5Hz,1H),1.16(d,J＝5.5Hz,3H),1.07(d,J＝4.5Hz,3H),1.03(d,J＝6.0Hz,6H).HRMS:569.3375[M+H]⁺.

实施例30：(1S，2S，3R，4R)-3-(((6-氰基-2-(2-(异戊氧基))-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪代替实施例20中步骤1的八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，采用与实施例20所描述的类似方法合成标题化合物(15mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.62(s,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),8.12(s,1H),6.65(d,J＝7.5Hz,1H),6.47(s,1H),6.36-6.34(m,3H),6.24(s,1H),5.76(s,1H),5.09(s,1H),4.21(s,2H),3.88(d,J＝10.5Hz,2H),3.13(s,1H),2.95(s,1H),2.88(t,J＝11.5Hz,2H),2.75-2.68(m,5H),2.56-2.48(m,4H),2.34-2.19(m,5H),1.97(d,J＝10.0Hz,2H),1.88(s,3H),1.69-1.65(m,3H),1.03(s,6H).HRMS:638.3939[M+H]⁺.

实施例31：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(2-(异戊氧基)-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以1-(氧杂环丁-3-基)哌嗪代替实施例20中步骤1的八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，采用与实施例20所描述的类似方法合成标题化合物(30mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.65(s,1H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(s,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.53-6.48(m,2H),6.37-6.33(m,2H),6.23(s,1H),6.03(s,1H),5.09(s,1H),4.73-4.65(m,4H),4.22(t,J＝6.5Hz,2H),3.59-3.54(m,1H),3.37(s,4H),3.12(s,1H),2.95(s,1H),2.72(d,J＝8.0Hz,1H),2.52(s,4H),2.35(d,J＝8.5Hz,1H),1.89-1.86(m,3H),1.67(d,J＝9.0Hz,1H),1.03(d,J＝6.0Hz,6H).HRMS:597.3333[M+H]⁺.

实施例32：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-(异戊氧基)苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以N,N,N'-三甲基乙二胺代替实施例20中步骤1的八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，采用与实施例20所描述的类似方法合成标题化合物(68mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.60(s,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),8.09(s,1H),6.46(dd,J₁＝9.0Hz,J₂＝2.0Hz,1H),6.37-6.33(m,3H),6.26(d,J＝2.0Hz,2H),5.86(s,1H),5.08(s,1H),4.22(d,J＝6.5Hz,2H),3.55(d,J＝7.3Hz,2H),3.13(s,1H),3.06(s,3H),2.94(s,1H),2.76(d,J＝8.0Hz,1H),2.53(d,J＝7.5Hz,2H),2.35-2.30(m,7H),1.90-1.82(m,3H),1.69(d,J＝9.5Hz,1H),1.03(d,J＝6.5Hz,6H).HRMS:557.3332[M+H]⁺.

实施例33：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-(4-(1,4-二氮杂-1-基)-2-(异戊氧基)苯基)-6-氰基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以1，4-二氮杂环庚烷代替实施例20中步骤1的八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，采用与实施例20所描述的类似方法合成标题化合物(40mg)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.03(br,1H),8.14(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.77(br,1H),7.34–7.25(m,1H),6.56(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.38(dd,J＝14.7,2.4Hz,3H),5.14(br,1H),4.23(d,J＝6.6Hz,2H),3.75(t,J＝5.0Hz,2H),3.62(t,J＝6.2Hz,2H),3.14(t,J＝5.1Hz,2H),2.98(t,J＝5.7Hz,2H),2.91(s,1H),2.85(s,1H),2.61(d,J＝8.2Hz,1H),2.21(d,J＝8.7Hz,1H),2.03(t,J＝5.8Hz,2H),1.91(s,1H),1.75(dd,J＝6.5,3.7Hz,3H),1.40(d,J＝8.8Hz,1H),0.94(d,J＝4.2Hz,6H).HRMS:555.3216[M+H]⁺.

实施例34：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(2-(异戊氧基))-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以哌嗪代替实施例20中步骤1的八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，采用与实施例20所描述的类似方法合成标题化合物(8mg)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.12(s,1H),8.15(s,1H),7.94-7.68(m,3H),7.32(s,1H),6.70(d,J＝8.9Hz,1H),6.63(s,1H),6.37(s,2H),5.15(s,1H),4.31-4.14(m,2H),3.27(s,5H),2.92(s,5H),2.85(s,1H),2.68(s,1H),2.61(d,J＝8.4Hz,1H),2.21(d,J＝8.8Hz,1H),1.90(s,2H),1.41(d,J＝8.6Hz,1H),0.94(s,6H).HRMS:541.3043[M+H]⁺.

实施例35：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

步骤1：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲醛

将4-氟-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲醛(300mg)、碳酸钾(331mg)、1-甲基哌嗪(144mg)与N,N-二甲基甲酰胺(5ml)混合，加热至80℃反应过夜。反应结束后，加入水稀释，以乙酸乙酯萃取，有机相依次以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得粗品，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物(150mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.22(d,J＝0.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.52(ddd,J＝8.9,2.3,0.8Hz,1H),6.25(d,J＝2.2Hz,1H),4.12(t,J＝6.0Hz,2H),3.45-3.33(m,4H),2.60-2.49(m,4H),2.41-2.28(m,5H),2.18-2.07(m,2H).

步骤2：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

将(1S，2S，3R，4R)-3-(((2,3-二氨基-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺(80mg)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲醛(121mg)、醋酸铵(43.4mg)与乙醇(2ml)混合，加热至80℃反应。反应结束后，加入水稀释，二氯甲烷萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物(59mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.62(s,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),8.11(s,1H),6.69(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.46(d,J＝2.3Hz,1H),6.41-6.28(m,3H),6.14(s,1H),5.68(s,1H),5.09(br,1H),4.29(t,J＝6.6Hz,2H),3.42-3.29(m,4H),3.13(d,J＝2.5Hz,1H),2.95(d,J＝3.5Hz,1H),2.74(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),2.60(t,J＝5.1Hz,4H),2.38(s,3H),2.37-2.29(m,3H),2.28-2.20(m,2H),1.74-1.65(m,1H).HRMS:595.2756[M+H]⁺.

实施例36：(1S，2S，3R，4R)-3-((2-(2-丁氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氰基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺

合成路线：

以2-丁氧基-4-氟苯甲醛代替实施例35中步骤1的4-氟-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲醛，采用与实施例35所描述的类似方法合成标题化合物(70mg)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ10.68(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(s,1H),6.60-6.70(m,1H),6.48(d,J＝2.2Hz,1H),6.30-6.45(m,4H),6.29-6.06(m,1H),6.06-5.80(m,1H),4.20(t,J＝6.8Hz,2H),3.34(t,J＝5.1Hz,4H),3.18-3.07(m,1H),2.95(d,J＝4.8Hz,1H),2.79-2.69(m,1H),2.60(t,J＝5.1Hz,4H),2.30-2.45(m,5H),2.08-1.89(m,2H),1.68(dt,J＝9.5,1.8Hz,1H),1.63-1.48(m,2H),1.41-0.17(m,3H).HRMS:541.3043[M+H]⁺.

实施例37：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺

合成路线：

以4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛代替实施例35中步骤1的4-氟-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲醛，采用与实施例35所描述的类似方法合成标题化合物(60mg)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ12.21(s,1H),8.15(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.83-7.78(m,2H),7.33(s,1H),6.73(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.61(d,J＝2.4Hz,1H),6.41-6.35(m,2H),4.28(t,J＝5.6Hz,2H),3.64(t,J＝5.3Hz,2H),3.45(s,3H),3.31-3.41(m,5H),2.94-2.90(m,1H),2.86(s,1H),2.62(d,J＝8.2Hz,1H),2.46(t,J＝4.9Hz,4H),2.40-2.20(m,4H),2.15-2.08(m,2H),1.50-1.30(m 1H).HRMS:557.2994[M+H]⁺.

实施例38：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(2-(4-氟丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺

合成路线：

以4-氟-2-(4-氟丁氧基)苯甲醛代替实施例35中步骤1的4-氟-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲醛，采用与实施例35所描述的类似方法合成标题化合物(40mg)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ10.68(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(s,1H),6.67(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.48(d,J＝2.2Hz,1H),6.43-6.27(m,3H),6.20(s,1H),5.86(s,1H),4.62(t,J＝5.7Hz,1H),4.52(t,J＝5.7Hz,1H),4.27(t,J＝6.6Hz,2H),3.34(t,J＝4.9Hz,4H),3.13(s,1H),2.95(s,1H),2.85-2.70(m,1H),2.60-2.70(m,4H),2.86-2.53(m,5H),2.20-2.10(m,2H),2.0-1.80(m,2H),1.80-1.60(m,1H).HRMS:559.2952[M+H]⁺.

实施例39：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(戊-3-炔-1-基氧基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

步骤1：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(戊-3-炔-1-基氧基)苯甲醛

将4-溴-2-(戊-3-炔-1-酰氧基)苯甲醛(117mg)、醋酸钯(9.86mg)、Xantphos(50.8mg)、碳酸铯(429mg)、N-甲基哌嗪(44mg)与二氧六环(2ml)混合，氮气保护下，将混合物加热至90℃反应过夜。反应结束后，以硅藻土抽滤，滤液加入水稀释，以乙酸乙酯萃取，有机相以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩，硅胶柱层析纯化后(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到标题化合物(56mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.25(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.51(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.28(d,J＝2.3Hz,1H),4.13(t,J＝7.1Hz,2H),3.40(t,J＝5.2Hz,4H),2.67(ddt,J＝7.2,4.7,2.6Hz,2H),2.55(t,J＝5.1Hz,4H),2.36(s,3H),1.80(t,J＝2.6Hz,3H).

步骤2：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(戊-3-炔-1-基氧基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

将(1S，2S，3R，4R)-3-(((2,3-二氨基-5-氰基吡啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺(50mg)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(戊-3-炔-1-基氧基)苯甲醛(55mg)、醋酸铵(41mg)和乙醇(1mL)混合，加热至70℃反应过夜。反应结束后，加入水稀释，二氯甲烷萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，硅胶柱层析纯化后(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到标题化合物(38mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):11.13(s,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(s,1H),6.68(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.45(d,J＝2.2Hz,1H),6.35(d,J＝2.3Hz,2H),6.31-6.19(m,1H),6.11(s,1H),5.53-5.39(m,1H),5.09(s,1H),4.25(t,J＝5.9Hz,2H),3.34(t,J＝4.9Hz,4H),3.14(s,1H),2.95(s,1H),2.86-2.73(m,3H),2.59(t,J＝4.9Hz,4H),2.37(s,3H),1.91(s,3H),1.72(s,2H).HRMS:551.2902[M+H]⁺.

实施例40：(1S，2S，3R，4R)-3-((6-氰基-2-(2-(2-环丙基乙氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺

合成路线：

以4-溴-2-(2-环丙基乙氧基)苯甲醛代替实施例39步骤1的4-溴-2-(戊-3-炔-1-酰氧基)苯甲醛，采用与实施例39所描述的类似方法合成标题化合物(15mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.74(s,1H),8.18(d,J＝56.6Hz,2H),6.81-6.57(m,1H),6.52(s,1H),6.35(s,2H),6.21(s,2H),5.59(s,1H),5.09(s,1H),4.28(s,2H),3.64(s,1H),3.35(s,4H),3.14(s,1H),2.95(s,1H),2.76(s,1H),2.60(s,4H),2.38(s,3H),2.02(d,J＝23.0Hz,2H),1.70(s,1H),0.61(s,1H),0.21(s,2H),0.00(s,2H).HRMS:553.3040[M+H]⁺.

实验例1体外FGFR4激酶抑制活性筛选

用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl₂、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的FGFR4母液进行稀释，按每孔加入6μL 1.67×的0.0835ng/μL的工作液(终浓度为0.05ng/μL)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.24nM，阳性为100nM-0.024nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的50μM ATP(终浓度为10μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-polyGT)，按1:1混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eμ-anti-phospho-tyrosine antibody)，室温孵育1小时；PE仪器读板(激发320or340nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC₅₀。

表1列出了本申请化合物对FGFR4激酶抑制活性的测定结果，其中A表示IC₅₀小于或等于10nM，B表示IC₅₀大于10nM但小于或等于100nM。

表1.实施例化合物对FGFR4激酶抑制活性

实验例2体外FGFR4激酶突变体抑制活性筛选

1.FGFR4(V550L)抑制活性筛选

用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl₂、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的FGFR4(V550L)母液进行稀释，按每孔加入6μL 1.67×的0.05ng/μL的工作液(终浓度为0.03ng/μL)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.24nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的50μMATP(终浓度为10μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，U Light-poly GT)，按1:1混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eμ-anti-phospho-tyrosine antibody)，室温孵育1小时；PE仪器读板(激发320or 340nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC₅₀。

2.FGFR4(N535K)抑制活性筛选

用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl₂、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的FGFR4(N535K)母液进行稀释，按每孔加入6μL 1.67×的0.00668ng/μL的工作液(终浓度为0.004ng/μL)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.24nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的50μMATP(终浓度为10μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，U Light-poly GT)，按1:1混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eμ-anti-phospho-tyrosine antibody)，室温孵育1小时；PE仪器读板(激发320or 340nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC₅₀。

表2列出了本申请部分化合物对FGFR4激酶突变体抑制活性的测定结果，其中A表示IC₅₀小于或等于10nM，B表示IC₅₀大于10nM但小于或等于100nM。

表2.实施例化合物对FGFR4激酶突变体抑制活性