一种头孢西丁钠关键中间体的合成方法
阅读说明：本技术 一种头孢西丁钠关键中间体的合成方法 (Synthesis method of key intermediate of cefoxitin sodium ) 是由 王金龙 侯仲轲 张宜仲 阮剑 王亮 王超奇 史锰锰 摆皓文 王兆刚 于 2021-08-30 设计创作，主要内容包括：本申请提供一种头孢西丁钠关键中间体的合成方法,属于杂环化合物技术领域。以头孢噻吩酸溶液为处理对象,加入有机碱,加入卤代剂,经卤代甲氧化反应后,加入乙酸、盐水,调酸分层,有机层干燥、浓缩,加入环己胺成盐,过滤、烘干,得到关键中间体7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐。本申请实现了7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐的一步法合成,且从源头有效降低后续的头孢西丁钠主要杂质,提高产品质量和纯度,提升头孢西丁产品竞争力且产品稳定可靠,收率高,大大简化了合成工艺,具有产业化前景。(The application provides a synthesis method of a key intermediate of cefoxitin sodium, belonging to the technical field of heterocyclic compounds. Adding organic base and a halogenating agent into a cephalothin acid solution serving as a processing object, adding acetic acid and brine after halogenated methoxylation reaction, adjusting acid for layering, drying and concentrating an organic layer, adding cyclohexylamine for salifying, filtering and drying to obtain a key intermediate 7-alpha methoxylated cephalothin cyclohexylamine salt. The method realizes the one-step synthesis of the 7-alpha methoxylated cephalothin cyclohexylamine salt, effectively reduces the subsequent main impurities of cefoxitin sodium from the source, improves the product quality and purity, improves the competitiveness of cefoxitin products, has stable and reliable products and high yield, greatly simplifies the synthesis process, and has industrial prospect.)
技术领域
本申请涉及一种头孢西丁钠关键中间体的合成方法，属于杂环化合物技术领域。
背景技术
头孢西丁钠由美国默沙东公司开发，1974年上市，为头霉素类抗生素，在化学结构上与头孢菌素相仿，但其头孢烯母核的7位碳上有甲氧化。该甲氧化处于“反式”，能阻碍β-内酸胺酶接近β-内酰胺环，减低酶对药物的亲和，从而保护β-内酰胺环不被破坏。头孢西丁抗菌谱覆盖面更广、更均衡，对革兰氏阳性和阴性、厌氧菌或需氧菌皆有较强活性，具有高度抗β-内酰胺酶性质。临床上用于腹膜炎和其它腹腔内、盆腔内、妇科感染，以及败血症、心内膜炎、尿路感染(包括淋病)、呼吸道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染等。
分子式：C16H16N3O7NaS2，
分子量：449.43，
CAS登记号：33564-30-6。
头孢西丁钠中的几个主要杂质如未甲氧化头孢西丁、双甲氧化头孢西丁R(杂质E)和双甲氧化头孢西丁S型(杂质F)，在欧洲药典EP8.0中均有明确要求，为已知杂质需要控制。而这些头孢西丁钠主要杂质的产生源头均是在头孢西丁钠关键中间体7α甲氧化头孢噻吩环己胺盐的卤代甲氧化过程中产生，然后一直衍生传递到头孢西丁钠中。研究它的合成控制方法具有重要意义。
以头霉素C为起始原料的头孢西丁钠路线中，原料较难得，反应路线较长，工序复杂，收率低、成本高，不适宜工业化生产；以7-MAC为原料的头孢西丁钠路线中，原料不易得，生产成本较高；目前大多数工艺均采用以7-ACA或者头孢噻吩为起始原料，此路线反应选择性较高，原料易得，但正线收率偏低，质量不稳定。
目前常见的一些合成路线如：
申请号为CN201910037285.9、名称为“头孢西丁钠药物制剂在经阴道子宫切除、腹腔子宫切除、剖腹(宫)产术前预防感染应用”的文献中，其合成过程为：采用7-ACA和2-噻吩乙酰氯合成头孢噻吩酸，烘干，冷却后加入甲醇钠，卤代剂采用次氯酸叔丁酯，加入方式为定量加入。
申请号为CN201210521436.6、名称为“7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成方法”的文献中，其合成过程：头孢噻吩酸需要烘干，卤代剂采用次氯酸叔丁酯，加入方式为定量加入。
申请号为CN201811640066.1、名称为“一种头孢西丁钠的合成方法”的文献，合成过程：头孢噻吩酸需要烘干，卤代剂采用次氯酸叔丁酯定量加入。
期刊“头孢西丁合成工艺的改进”(王艳峰，吴国颖等，化工生产与技术2010，17(4):25-27)，合成过程：头孢噻吩酸需要烘干，卤代剂采用次氯酸叔丁酯，加入方式为定量加入，产品纯度很低，仅90％左右。
上述各种期刊文献和专利文献中，关于头孢西丁钠关键中间体-7α甲氧化头孢噻吩环己胺盐的合成均为两步法，即：第一步，先制备得到头孢噻吩酸，需要烘干得到干品；第二步，头孢噻吩酸干品进行卤代甲氧化，反应为无水，卤代剂为定量加入。
分析卤代甲氧化过程，一方面，由于活性强，卤代剂容易变质或在反应中被破坏，所以加入方式为固定量加入，会导致卤代甲氧化反应不可控，卤代剂用量不会随着反应进程来调整，导致反应收率和质量偏低。另一方面，现有文献对该关键中间体的卤代甲氧化过程的研究很少，而该步骤收率不稳定、质量不可控，并体现在最终产品头孢西丁钠的质量和收率均不稳定，相应的头孢西丁钠产品的稳定性。
发明内容
有鉴于此，本申请提供一种头孢西丁钠关键中间体——7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐——的合成方法，该方法不仅实现了一步法制备7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐，同时在卤代甲氧化过程，实现对卤代甲氧化过程的精细化控制，还有效控制并大幅度降低了副反应，提高了产品收率，工艺简单，有效从源头控制降低头孢西丁钠中的主要传递杂质，产品稳定性明显提高，市场竞争力显著提升。
具体地，本申请是通过以下方案实现的：
一种头孢西丁钠关键中间体的合成方法，以头孢噻吩酸溶液为原料，-60℃～-90℃加入有机碱，分批加入卤代剂，经卤代甲氧化反应后，加入乙酸、盐水，调酸分层，有机层干燥、浓缩，加入环己胺成盐，过滤、烘干，得到关键中间体7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐。
本方案直接以头孢噻吩酸溶液，一步法合成头孢西丁钠关键中间体7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐；头孢噻吩酸溶液加入有机碱、卤代剂经甲氧化反应，再加入乙酸、盐水，调酸分层，有机层成盐即得到关键中间体。其中核心反应为头孢噻吩酸溶液与有机碱、卤代剂的卤代甲氧化反应，卤代甲氧化反应均匀，对应在产品上表现为晶型好，易过滤、干燥，而超低温甲氧化工工艺条件，可实现区域立体选择性甲氧化过程，并配合多次分批加入卤代剂，并在甲氧基化过程中，根据检测原料残留，计算卤代剂补加量，从而实现精确控制反应终点，降低副反应，有效从源头降低后续的头孢西丁钠主要杂质，提高产品质量和纯度，显著提高了产品质量和收率；而后加入乙酸、盐水调酸分层，有机层成盐反应即可得到关键中间体，以环己胺为成盐剂合成关键中间体，减少了结晶提纯步骤，从而提升头孢西丁产品竞争力且产品稳定可靠，避免了物料损失，总收率高。
进一步的，作为优选：
所述头孢噻吩酸溶液包括但不限于将头孢噻吩酸湿品使用一定溶剂溶解分液除水后的溶液，或者头孢噻吩钠用有机溶剂加酸溶解后的溶液。此时，所述溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲醇、DMF、DMAC、四氢呋喃、乙酸乙酯以及其中一种或多种的混合溶剂，优选二氯甲烷和甲醇混合溶剂。
所述有机碱选自甲醇钠、氢钠、甲醇钾等固体或溶液中的任一种，并以甲醇钠溶液为最佳。
所述卤代剂选自亚硫酰氯、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代异丙胺、三甲基氯硅烷、次氯酸叔丁酯中的任一种，并以次氯酸叔丁酯为最佳。
作为另一种实现方式，上述方案还可以按照下述过程实施：
一种头孢西丁钠关键中间体的合成方法，以7-ACA为原料，加2-噻吩乙酰氯反应后，采用溶剂溶解得到溶液，冷却至-60℃～-95℃，加入有机碱，分批加入卤代剂，并控制先加入的卤代剂与7-ACA的摩尔比为0.1-1.5:1，经卤代甲氧化反应后，加入乙酸、盐水，调酸分层，有机层干燥、浓缩，加入环己胺成盐，过滤、烘干，得到关键中间体7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐。
本方案实现了从7-ACA到7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐的一锅法工艺，在有机溶剂中7-ACA和2-噻吩乙酰氯反应后，有机反应液直接进行卤代甲氧化反应，无需将反应过程中得到的头孢噻吩酸拿出来烘制，减少了烘制步骤和设备；在合成7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐过程中，超低温甲氧化工序的区域立体选择性甲氧化过程，通过采用多次加入，即先加入部分卤代剂，根据检测原料残留，计算卤代剂补加量，从而实现精确控制反应终点，有效从源头降低后续的头孢西丁钠主要杂质，降低副反应，显著提高了产品质量和收率。
进一步的，作为优选：
所述溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲醇、DMF、DMAC、四氢呋喃、乙酸乙酯以及其中一种或多种的混合溶剂，优选二氯甲烷和甲醇混合溶剂。
所述有机碱选自甲醇钠、氢钠、甲醇钾等固体或溶液中的任一种，并以甲醇钠溶液为最佳。
所述卤代剂选自亚硫酰氯、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代异丙胺、三甲基氯硅烷、次氯酸叔丁酯中的任一种，并以次氯酸叔丁酯为最佳。
所述分批加入时，先加入的卤代剂与7-ACA的摩尔比为0.6-0.9:1。
在上述制备过程中，分批加入卤代剂过程中，对反应情况如原料残留和各个副反应等情况进行检测，检测方法包括但不限于点板、液相、气相、质谱、红外等检测方法，优选高效液相。卤代剂后续补入量的确定方法包括但不限于推导公式、计算公式、经验推导、校正法等方法。副反应包括但不限于侧链卤代以及水解反应，双甲氧化副反应，头孢噻吩酸原料残留。
本案的上述两种方式中，主要副反应和传递杂质显著降低，本步骤重量收率可提高15％以上，纯度可达97％以上，反应过程不需要无水，大大降低对相关设备和溶剂的无水要求，降低反应控制难度；后续制备得到的头孢西丁钠，产品稳定性有明显提高，各个主要传递杂质显著降低，明显优于市场水平，解决了国内外头孢西丁钠工艺不稳定和收率偏低的问题，大大提高了国际市场的竞争力。
具体实施方式
实施例1
在250ml三口瓶中加入7-ACA10.0g(36.76mmol)，搅拌下加入100ml水和10mlEA(乙酸乙酯)的混合溶剂，升温至20℃，加入8.0g碳酸氢钠(95.24mmol)，搅拌直至溶解澄清，降温至0℃，滴加8.0g2-噻吩乙酰氯(49.84mmol)，反应2h，直至原料残留≤1.0％，升温到25℃，加入盐酸调至pH1.5～2.5，过滤，得到头孢噻吩酸湿品。加入100ml二氯甲烷溶解，分层除水，下层有机层，冷却到-60℃，加入30％甲醇钠甲醇溶液25.0g(138.89mmol)，先加入2.8g次氯酸叔丁酯(25.79mmol，次氯酸叔丁酯：7-ACA≈0.7:1)，然后检测原料残留，根据一定方法计算，补加次氯酸叔丁酯，原料合格后，加入乙酸，加入氯化钠溶液，加入稀盐酸控制pH1.8-2.2，静置分层，下层浓缩干，加入环己胺5.0g(50.42mmol)，结晶，过滤，丙酮漂洗，烘干，得到7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐15.4g(29.30mmol)，以7-ACA计，摩尔收率为79.78％，7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐中的杂质构成主要是3-羟甲基杂质、头孢噻吩酸原料、双甲氧化R型杂质、双甲氧化S型杂质，占比分别约为0.8％、1.0％、1.0％、1.1％，7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐稳定性好，纯度94.5％，白色粉末。
平行案例1：溶剂构成的影响
本平行案例与实施例1设置相同，区别在于卤代甲氧化反应溶剂设置不同，具体如表1所示。
表1不同溶剂对反应效果的影响
结合表1与实施例1可以看出，采用不同的溶剂构成，对处理效果的影响主要体现在对头孢噻吩酸低温下溶解度，以及反应后处理分层处理，与纯溶剂(表1中序号1-1至1-5)相比，二氯甲烷和其他溶解的混合溶剂(实施例1与表1中序号1-7至1-12)在低温下对头孢噻吩酸、卤代剂和有机碱的溶解好，分散性好，且性质稳定，反应更容易控制。其中二氯甲烷和甲醇等的混合溶剂效果更好。
平行案例2：卤代剂添加方式的影响
本平行案例与实施例1设置相同，区别在于卤代剂添加方式不同，具体如表2所示。
表2不同卤代剂添加方式对反应效果的影响
序号
先加入卤代剂:7-ACA
摩尔收率
中间体中杂质含量
备注
2-1
0.4:1
62.1％
6.9％
2-2
0.5:1
63.6％
5.8％
2-3
0.6:1
72.3％
3.5％
2-4
0.8:1
75.5％
2.6％
2-5
0.9:1
79.3％
2.5％
2-6
1:1(即一次性加入)
64.2％
6.5％
副反应较大
结合表2与实施例1可以看出，首次加入卤代剂次氯酸叔丁酯相对7-ACA的构成对处理效果的影响主要体现在对反应终点的控制精确度，当添加比低于0.6:1(次氯酸叔丁酯:7-ACA)时，存在原料残留偏大，不容易检测精准，导致计算的补加量，容易偏离，导致反应控制不好；随着首次添加比的增加，该影响具体体现为，原料残留降低，根据计算得到的补加量更加精准，反应控制良好；分次加入与一次性加入相比，差异主要体现在反应终点可控，可以根据反应情况来调整卤代剂补加量，从而实现对反应过程的精准控制，有效降低副反应，提高产品收率和质量。
平行案例3：不同卤代剂的影响
本平行案例与实施例1设置相同，区别在于卤代剂类型不同，如表3所示。
表3不同卤代剂对反应效果的影响
序号
卤代剂
摩尔收率
中间体中杂质含量
备注
3-1
亚硫酰氯
42.3％
31.5％
原料残留偏大
3-2
N-氯代丁二酰亚胺
67.2％
1.8％
3-3
N-溴代丁二酰亚胺
68.6％
1.9％
3-4
N-氯代异丙胺
23.1％
36.5％
原料残留偏大
3-5
三甲基氯硅烷
26.5％
45.2％
原料残留偏大
结合表3与实施例1可以看出，卤代剂对反应的影响主要体现在卤代反应快慢和选择性方面，采用亚硫酰氯不易保存，容易水解变质；N-氯代丁二酰亚胺的优势主要在于固体形态，易于保存，但缺陷在于容易水解，且反应慢，价格贵；N-溴代丁二酰亚胺的优势主要在为固体，易于保存，但缺陷在于容易水解，且反应慢，价格贵；N-氯代异丙胺的优势主要在于液体，但缺陷在于不易保存，气味大；三甲基氯硅烷的优势主要在于性质稳定，溶液利于密闭投料，但缺陷在于选择性差，且为酸性；相对上述卤代剂，次氯酸叔丁酯因存在制备方便，价格较低，且溶液状态利于密闭投料，且反应活性强，反应快等方面的优势，因此使用效果最佳。
平行案例4：不同有机碱构成的影响
本平行案例与实施例1设置相同，区别在于有机碱构成不同，如表4所示。
表4不同有机碱对反应效果的影响
序号
有机碱
摩尔收率
中间体中杂质含量
备注
4-1
甲醇钠(s，7.50g)
56.2％
7.2％
4-2
氢钠(s，3.33g)
41.5％
6.2％
反应溶解不好
4-3
甲醇钾(s，9.74g)
55.8％
7.7％
4-4
30％甲醇钠水溶液
32.6％
73.2％
反应碱破坏大
4-5
30％甲醇钾甲醇溶液
79.5％
3.1％
4-6
30％甲醇钾水溶液
33.5％
75.6％
反应碱破坏大
结合表4与实施例1可以看出，有机碱对反应的影响主要体现在卤代反应快慢和提供甲氧基等方面，采用甲醇钠的优势主要在于不需要溶剂溶解直接加入，但缺陷在于低温下，固体很难溶解分散，且局部碱性过强，碱破坏大；氢钠的优势主要在于不需要溶剂溶解直接加入，但缺陷在于低温下，固体很难溶解分散，且局部碱性过强，碱破坏大；甲醇钾的优势主要在于不需要溶剂溶解直接加入，但缺陷在于低温下，固体很难溶解分散，且局部碱性过强，碱破坏大，具体表现为：固体与溶液的差异在于固体低温不利于分散，局部碱性过强，副反应偏大，而其他溶液，如醇溶液，则可以将固体溶解，反应更充分，局部碱破坏小(对比表4)，水溶液与有机(甲醇为例)溶液相比(对比实施例1与序号4-4，4-5余4-6)差异在于，水溶液会导致水和甲醇钠或甲醇钾反应，大量放热，且会导致碱配比不足，反应不完全，且产品容易碱解；有机溶液则溶解好，利于分散，碱破坏小。
平行案例5：不同甲氧化温度的影响
在本申请中，可以采用超低温甲氧化温度的原因是降低副反应，由于用到甲醇钠，碱性很强，产品的酯键和内酰胺容易开环，且温度高容易发生双取代等副反应，因此本申请的技术方案(特别是以7-ACA为原料，加2-噻吩乙酰氯反应后，采用溶剂溶解得到头孢噻吩酸溶液的反应路线)，其最低允许反应温度可低到为-95℃。
本平行案例与实施例1设置相同，区别在于甲氧化温度不同，如表5所示。
表5不同甲氧化温度对反应效果的影响
结合表5与实施例1可以看出，采较低甲氧化反应温度的优势主要在于降低副反应，减少碱破坏，降低副反应方面，可以显著降低杂质，特别是当甲氧化反应温度控制在-90℃至-60℃时效果最佳。
平行案例6
在本实施例中，反应流程为：
以头孢噻吩酸溶液为原料，-60℃加入有机碱甲醇钠甲醇溶液，首次加入卤代剂(本实施例中采用次氯酸叔丁酯为卤代剂，相对头孢噻吩酸溶液的占比为0.9)，经卤代甲氧化反应后，加入乙酸、盐水，调酸分层，有机层干燥、浓缩，加入环己胺成盐，过滤、烘干，得到关键中间体7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐。
其中，头孢噻吩酸溶液可以采用以下两种形式：
(1)头孢噻吩酸湿品经溶剂溶解分液除水后的溶液，具体制备过程和参数设置如下：头孢噻吩酸湿品，加入大量二氯甲烷和少量甲醇，溶解，分层除水，得到头孢噻吩酸的有机溶剂层，其中含大量二氯甲烷和少量甲醇，以及溶液分层后含有少量水，溶液澄清。
(2)头孢噻吩酸反应毕溶液，具体制备过程和参数设置如下：7-ACA和2-噻吩乙酰氯在二氯甲烷等有机溶剂中反应毕的料液，直接得到。
与实施例1相比，本流程的优势体现在采取头孢噻吩酸溶液进行卤代甲氧化反应，实现了从7-ACA到7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐的一步法工艺，操作简便，且卤代剂先加入部分，卤代甲氧化反应更精准，副反应更低。
其中，针对酰胺化反应碱的种类与配比、酰氯配比、卤代甲氧化反应溶剂种类和配比、有机碱配比以及有机碱配比几个方面，我们还提供了下述实施例2-6，依次印证反应速度与溶解度、头孢噻吩酸原料残留和孢噻吩酸溶解程度以及结晶和成盐等差异，具体对应关系如表6所示。
表6不同类别因素对反应效果的影响
类别
影响
酰胺化反应碱的种类和配比
反应速度，溶解度
酰氯配比
头孢噻吩酸原料残留
卤代甲氧化反应溶剂种类和配比
头孢噻吩酸溶解程度，反应充分
有机碱配比
卤代甲氧化反应速度、提供甲氧基
环己胺配比
结晶以及成盐
以下就具体案例做展开说明。
实施例2
在250ml三口瓶中加入7-ACA10.0g(36.76mmol)，搅拌下加入120ml水，升温至25℃，加入7.0g碳酸氢钠(83.33mmol)，搅拌直至溶解澄清，降温至15℃，滴加6.0g2-噻吩乙酰氯(37.33mmol)，反应1h，直至原料残留≤1.0％，升温到30℃，加入盐酸调至PH1.5～2.0，过滤，得到头孢噻吩酸湿品，然后加入200ml二氯甲烷溶解，分层除水，下层有机层，冷却到-90℃，加入30％甲醇钠甲醇溶液40.0g(222.22mmol)，先加入3.5g次氯酸叔丁酯(32.24mmol)，然后检测原料残留，根据一定方法计算，补加次氯酸叔丁酯，加入乙酸，加入氯化钠溶液，加入稀盐酸控制pH1.8-2.2，静置分层，下层浓缩干，加入环己胺5.2g(52.44mmol)，结晶，过滤，丙酮漂洗，烘干，得到7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐17.5g(33.30mmol)，以7-ACA计，摩尔收率为90.66％，7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐中的杂质构成主要是3-羟甲基杂质、头孢噻吩酸原料、双甲氧化R型杂质、双甲氧化S型杂质，占比分别约为0.1％、0.6％、0.5％、0.5％，纯度97.5％，白色粉末。
实施例3
在250ml三口瓶中加入7-ACA10.0g(36.76mmol)，搅拌下加入100ml二氯甲烷，降温到0℃，加入9.0g三乙胺(88.93mmol)，搅拌直至溶解澄清，滴加7.0g2-噻吩乙酰氯(43.61mmol)，反应1.5h，直至原料残留≤0.5％，冷却到-80℃，加入30％甲醇钠甲醇溶液30.0g(166.67mmol)，先加入4.0g次氯酸叔丁酯(36.85mmol)，然后检测原料残留，根据一定方法计算，补加次氯酸叔丁酯，加入乙酸，加入氯化钠溶液，加入稀盐酸控制PH1.8-2.2，静置分层，下层加入碳酸氢钠，调节PH7.5，分层，水层加入100mlEA，盐酸调节pH1.8，分层，EA层用无水氯化钙干燥，加入环己胺5.2g(52.44mmol)，结晶，过滤，丙酮漂洗，烘干，得到7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐16.0g(30.44mmol)，以7-ACA计，摩尔收率为82.89％，7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐中的杂质构成主要是3-羟甲基杂质、头孢噻吩酸原料、双甲氧化R型杂质、双甲氧化S型杂质，占比分别约为0.1％、1.0％、1.0％、1.1％，纯度96.1％，白色粉末。
实施例4
在250ml三口瓶中加入7-ACA10.0g(36.76mmol)，搅拌下加入100ml二氯甲烷，降温到0℃，加入7.0g三乙胺(69.17mmol)，搅拌直至溶解澄清，滴加10.0g2-噻吩乙酰氯(62.31mmol)，反应0.5h，直至原料残留≤0.5％，冷却到-75℃，加入30％甲醇钠甲醇溶液60.0g(333.33mmol)，先加入4.5g次氯酸叔丁酯(41.45mmol)，然后检测原料残留，根据一定方法计算，补加次氯酸叔丁酯，加入乙酸，加入氯化钠溶液，加入稀盐酸控制pH1.8-2.2，静置分层，下层浓缩，加入环己胺8.0g(80.67mmol)，结晶，过滤，EA漂洗，烘干，得到7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐16.5g(31.39mmol)，以7-ACA计，摩尔收率为85.48％，7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐中的杂质构成主要是3-羟甲基杂质、头孢噻吩酸原料、双甲氧化R型杂质、双甲氧化S型杂质，占比分别约为0.2％、0.8％、0.7％、0.8％，纯度96.3％，白色粉末。
实施例5
在250ml三口瓶中加入7-ACA10.0g(36.76mmol)，搅拌下加入120ml水，升温至25℃，加入6.5g碳酸氢钠(77.38mmol)，搅拌直至溶解澄清，降温至10℃，滴加6.8g2-噻吩乙酰氯(42.37mmol)，反应2h，直至原料残留≤1.0％，升温到10℃，加入盐酸调至pH1.5～2.0，过滤，得到头孢噻吩酸湿品，然后加入50ml二氯甲烷和10ml甲醇溶解，分层除水，下层有机层，冷却到-60℃，加入甲醇钠固体3.0g(111.11mmol)，先加入4.0g次氯酸叔丁酯(36.85mmol)，然后检测原料残留，根据一定方法计算，补加次氯酸叔丁酯，加入乙酸，加入氯化钠溶液，加入稀盐酸控制PH1.8-2.2，静置分层，下层浓缩干，加入环己胺4.2g(42.35mmol)，结晶，过滤，丙酮漂洗，烘干，得到7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐14.8g(28.16mmol)，以7-ACA计，摩尔收率72.67％，7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐中的杂质构成主要是3-羟甲基杂质、头孢噻吩酸原料、双甲氧化R型杂质、双甲氧化S型杂质，占比分别约为0.7％、1.4％、1.5％、1.8％，纯度93.5％，白色粉末。
实施例6
在250ml三口瓶中加入7-ACA 10.0g(36.76mmol)，搅拌下加入120ml水，升温至25℃，加入6.0g碳酸氢钠(71.43mmol)，搅拌直至溶解澄清，降温至10℃，滴加7.3g2-噻吩乙酰氯(45.48mmol)，反应1h，直至原料残留≤0.5％，升温到10℃，加入盐酸调至pH1.5～2.0，过滤，得到头孢噻吩酸湿品，然后加入200ml二氯甲烷和3ml甲醇溶解，分层除水，下层有机层，冷却到-85℃，加入30％甲醇钠甲醇溶液10.0g(111.11mmol)，先加入5.0gN-氯代丁二酰亚胺(37.45mmol)，然后检测原料残留，根据一定方法计算，补加N-氯代丁二酰亚胺，加入乙酸，加入氯化钠溶液，加入稀盐酸控制PH1.8-2.2，静置分层，下层浓缩干燥，加入环己胺4.2g(42.35mmol)，结晶，过滤，丙酮漂洗，烘干，得到7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐16.3g(31.01mmol)，以7-ACA计，摩尔收率为84.44％，7-α甲氧化头孢噻吩环己胺盐中的杂质构成主要是3-羟甲基杂质、头孢噻吩酸原料、双甲氧化R型杂质、双甲氧化S型杂质，占比分别约为0.2％、1.0％、1.1％、1.0％，纯度96.2％，白色粉末。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。