一种头孢西丁酸的制备方法
阅读说明：本技术 一种头孢西丁酸的制备方法 (Preparation method of cefoxitin acid ) 是由 贾全 胡利敏 任峰 刘树斌 田洪年 孙玉双 杨梦德 魏宝军 贺娇 张建丽 于 2021-01-22 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种头孢西丁酸的制备方法,属于医药技术领域,步骤包括：将头孢西丁钠粗品中加入酸性溶解液中,连续超声萃取；分相,得到头孢西丁酸萃取液；通入氧化铝层析柱中,解吸,收集头孢西丁酸解吸液；浓缩解吸液,加入溶析剂结晶,加晶种养晶；离心过滤后,洗涤、干燥,得到头孢西丁酸。得到的头孢西丁酸纯度高、杂质少、色级低；同时本发明的制备方法还用于头孢西丁酸标准品的制备,具有工艺简单、节能环保、适合大规模工业化生产等优点。(The invention discloses a preparation method of cefoxitin acid, belonging to the technical field of medicines and comprising the following steps: adding the cefoxitin sodium crude product into an acidic dissolving solution, and continuously performing ultrasonic extraction; phase separation is carried out to obtain cefoxitin acid extract; introducing into an alumina chromatographic column, desorbing, and collecting the acidolysis solution of cefoxitin; concentrating the desorption solution, adding a dissolving agent for crystallization, and adding seed crystals for crystal growth; and after centrifugal filtration, washing and drying to obtain cefoxitin acid. The obtained cefoxitin acid has high purity, less impurities and low color grade; meanwhile, the preparation method is also used for preparing the cefoxitin acid standard substance, and has the advantages of simple process, energy conservation, environmental protection, suitability for large-scale industrial production and the like.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢西丁酸的制备方法。
背景技术
头孢西丁钠是美国Merck公司研制的第二代头孢类抗生素，它的抗菌谱均衡，且对β-内酰胺酶稳定。目前由于头孢菌素的细菌耐药性不断上升，因而不同于第一代和第三代头孢菌素的头孢西丁再次引起了人们的重视。是美国Merck公司研制的第二代头孢类抗生素，它抗菌谱均衡，且对β-内酰胺酶稳定。目前由于头孢菌素的细菌耐药性不断上升，因而不同于第一代和第三代头孢菌素的头孢西丁再次引起了人们的重视。
头孢西丁钠(Cefoxitin sodium)，化学名为：(6R，7S)-3-(氨基甲酰氧甲基)-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐。其化学结构式如下：
关于头孢西丁酸的制备方法介绍不多，主要专利与文献中介绍的方法如下：
专利《头孢西丁酸的制备方法》(CN200910074959.9)提供了一种头孢西丁酸的制备方法，涉及一种由丙酮为反应溶剂，以7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐为起始原料制备头孢西丁酸的方法，所介绍的合成工艺过程操作过程繁琐。
因此，寻找一种提高头孢西丁酸的纯度与色级的制备方法，是一个亟待解决的问题。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢西丁酸的制备方法，提高头孢西丁酸的纯度与色级。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种头孢西丁酸的制备方法，包括以下步骤：
1)将头孢西丁钠粗品中加入酸性溶解液中，连续超声萃取；
2)分相保留轻相，并滤除固体颗粒得到头孢西丁酸萃取液；
3)将萃取液通入氧化铝层析柱中，使用洗脱试剂进行柱解吸，收集头孢西丁酸解吸液；
4)头孢西丁酸解吸液，得到头孢西丁酸浓缩液；
5)头孢西丁酸浓缩液控制温度，加入溶析剂结晶，加晶种养晶；
6)离心过滤后，洗涤、干燥，得到头孢西丁酸。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤1)中的酸性溶解液为2mol/L盐酸和碳酸二甲酯混合液，二者体积比为1:(100～150)。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤1)中头孢西丁钠与碳酸二甲酯固液比(g/mL)为1：(10～20)。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤3)中氧化铝为中性氧化铝，碳酸二甲酯与氧化铝层析柱的装柱体积体积比为(3～5)：1，其中氧化铝层析柱的高径比为(5～10)：1。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤3)中的洗脱试剂为乙醇，头孢西丁钠与乙醇固液比(g/mL)为1：(10～20)，解吸流速为0.5～2.0BV/h。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤4)中的浓缩为30～50℃条件下的真空浓缩，浓缩时间1～2h。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤5)中降温到10～15℃；溶析剂为10～15％食盐水，头孢西丁钠与溶析剂固液比(g/mL)为1:(10～15)。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤5)中晶种为质量合格的头孢西丁酸，晶种量为头孢西丁钠的3～5％，养晶0.5～1h。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤6)用预冷好的2～8℃的水洗涤滤饼1～2次，30～40℃条件下真空干燥3～4h，得到头孢西丁酸。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明通过氧化铝除杂效果良好，得到的头孢西丁酸的纯度高、杂质少、色级低，并且工艺简单、节能环保、适合大规模工业化生产。
本发明通过优化精制制备工艺中各溶剂种类的选择，提高了头孢西丁酸的纯度及色级，晶体颗粒均匀、流动性好，降低了杂质的含量，进一步提高了头孢西丁酸的质量。同时本发明的制备方法还用于头孢西丁酸标准品的制备，具有工艺简单、节能环保、适合大规模工业化生产等优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
实施例1
溶解罐中加入1mL 2mol/L盐酸和100mL碳酸二甲酯，开启搅拌，加入10g头孢西丁钠粗品，连续超声萃取20min；静置分相，留取轻相，并滤除固体颗粒得到头孢西丁酸萃取液；将萃取液通入20mL柱体积的中性氧化铝层析柱，使用100mL乙醇以0.5BV/h流速进行柱解吸，收集头孢西丁酸解吸液；40℃抽真空浓缩2h，得到头孢西丁酸浓缩液；头孢西丁酸浓缩液控制温度15℃，加入100mL10％食盐水，加0.2g晶种养晶1h；离心过滤后，预冷好的2℃的水中洗涤滤饼2次，30℃条件下真空干燥3h，得到头孢西丁酸。
实施例2
溶解罐中加入1mL 2mol/L盐酸和150mL碳酸二甲酯，开启搅拌，加入10g头孢西丁钠，连续超声萃取20min；静置分相，留取轻相，并滤除固体颗粒得到头孢西丁酸萃取液；将萃取液通入20mL柱体积的中性氧化铝层析柱，使用150mL乙醇以2.0BV/h流速进行柱解吸，收集头孢西丁酸解吸液；40℃抽真空浓缩2h，得到头孢西丁酸浓缩液；头孢西丁酸浓缩液控制温度15℃，加入150mL 10％食盐水，加0.5g晶种养晶1h；离心后，预冷好的8℃的水中洗涤滤饼2次，40℃条件下真空干燥4h，得到头孢西丁酸。
实施例3
溶解罐中加入1mL 2mol/L盐酸和120mL碳酸二甲酯，开启搅拌，加入10g头孢西丁钠，连续超声萃取20min；静置分相，留取轻相，并滤除固体颗粒得到头孢西丁酸萃取液；将萃取液通入20mL柱体积的中性氧化铝层析柱，使用120mL乙醇以1.5BV/h流速进行柱解吸，收集头孢西丁酸解吸液；40℃抽真空浓缩2h，得到头孢西丁酸浓缩液；头孢西丁酸浓缩液控制温度15℃，加入120mL10％食盐水，加0.3g晶种养晶1h；离心后，预冷好的5℃的水中洗涤滤饼2次，35℃条件下真空干燥3.5h，得到头孢西丁酸。
对比例1～3
对比例1～2的工艺步骤及工艺参数的选择与实施例1不同。对比例3为按照专利《头孢西丁酸的制备方法》(CN200910074959.9)中记载的实施例1的方法进行制备。
对比例1
溶解罐中加入1mL2mol/L盐酸和50mL乙酸乙酯，开启搅拌，加入10g头孢西丁钠，连续超声萃取30min；静置分相，留取轻相，并滤除固体颗粒得到头孢西丁酸萃取液；将萃取液通入10mL柱体积的中性氧化铝层析柱，使用120mL丙酮以2.5BV/h流速进行柱解吸，收集头孢西丁酸解吸液；40℃抽真空浓缩2h，得到头孢西丁酸浓缩液；头孢西丁酸浓缩液控制温度25℃，加入120mL纯化水，加0.3g晶种养晶1h；离心后，洗涤、干燥，得到头孢西丁酸。
对比例2
溶解罐中加入1mL 5mol/L磷酸和50mL二氯甲烷，开启搅拌，加入10g头孢西丁钠，连续超声萃取10min；静置分相，留取轻相，并滤除固体颗粒得到头孢西丁酸萃取液；将萃取液通入10mL柱体积的硅胶层析柱，使用120mL丙酮以2.5BV/h流速进行柱解吸，收集头孢西丁酸解吸液；40℃抽真空浓缩2h，得到头孢西丁酸浓缩液；头孢西丁酸浓缩液控制温度25℃，加入120mL纯化水，加0.3g晶种养晶1h；离心后，洗涤、干燥，得到头孢西丁酸。
将实施例1～3和对比例1～3制备得到的头孢西丁酸进行检测，检测结果如下表。
表1各实施例和对比例头孢西丁酸检测结果
根据表1中的检测结果可以看出，本发明制备出的头孢西丁酸色级、最大单杂、总杂等均明显低于对比例。本发明的制备的头孢西丁酸纯度高、杂质含量低，能够完全去除杂质，各实施例中的含量、色级及杂质水平相当，工艺可再现性好。
为了更好地验证本发明制备的头孢西丁酸的使用效果，发明人将实施例1～3和对比例1～3制得的头孢西丁酸分别制备成头孢西丁钠，检测头孢西丁钠各项指标，检测结果如下面表2所示。
表2各实施例和对比例制得的头孢西丁钠检测结果
根据表2中的检测结果可以看出，利用本发明制备得到的头孢西丁酸继续制备得到的头孢西丁钠在有关物质等指标上明显降低，含量明显提高。使用本发明制备工艺得到的产品纯度高、杂质含量低，有利于提高头孢西丁钠的质量。同时本发明的制备方法还用于头孢西丁酸标准品的制备，具有工艺简单、节能环保、适合大规模工业化生产等优点。
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