一种2,3-二氢喹啉-4-酮生物活性骨架及其合成方法和应用
阅读说明：本技术 一种2,3-二氢喹啉-4-酮生物活性骨架及其合成方法和应用 (2, 3-dihydroquinoline-4-ketone bioactive skeleton and synthesis method and application thereof ) 是由 李爱国 王亮 解容浩 尹相莹 陈宁 梁国磊 于 2021-08-30 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种2,3-二氢喹啉-4-酮生物活性骨架及其合成方法和应用,属于化学合成技术领域。其技术方案为：2,3-二氢喹啉-4-酮生物活性骨架的结构式如下：式中,R～(1)为氮杂环、乙基中任意一种；R～(2)为氮杂环、甲基中任意一种；R～(3)为氢原子、甲氧基中任意一种；R～(4)为芳香基、杂芳香基、脂肪族取代基、α,β-不饱和芳香基或α,β-不饱和脂肪族取代基、α,β-苯炔基中任意一种。本发明具有反应条件温和、底物普适性好、步骤经济性、原子经济性、化学选择性高、副产物少、产率高、原料低廉等优点,便于将来工业化应用。(The invention discloses a 2, 3-dihydroquinoline-4-ketone bioactive skeleton and a synthesis method and application thereof, belonging to the technical field of chemical synthesis. The technical scheme is as follows: the structural formula of the 2, 3-dihydroquinoline-4-ketone bioactive framework is as follows: in the formula, R 1 Is any one of nitrogen heterocycle and ethyl; r 2 Is any one of nitrogen heterocycle and methyl; r 3 Is any one of hydrogen atom and methoxyl; r 4 Is any one of aryl, heteroaryl, aliphatic substituent, alpha, beta-unsaturated aryl or alpha, beta-unsaturated aliphatic substituent and alpha, beta-phenyl alkynyl. The method has the advantages of mild reaction conditions, good substrate universality, step economy, atom economy, high chemical selectivity, few byproducts, high yield, low raw material cost and the like, and is convenient for future industrial application.)
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种一种2,3-二氢喹啉-4-酮生物活性骨架及其合成方法和应用。
背景技术
2,3-二氢喹啉-4-酮生物活性骨架化合物是一类重要的杂环化合物，在抗疟疾、抗癌、镇痛等领域有广泛应用。例如，2012年，意大利CNR生物分子化学研究所Angela Patti课题组发现2-二茂铁-2,3-二氢喹啉-4-酮具有良好的抗疟疾活性。2011年，韩国化学技术研究所Chul Min Park课题组发现1-(芳香基磺酰基)-2,3-二氢喹啉-4-酮类衍生物对5-HT6表现出高的结合亲和力(IC50＝8nM)对血清素和多巴胺具有较好的选择性，显示其优异的抗癌活性。1965年，美国伊利诺伊大学Atwal课题组发现1,2,2,3,3-五甲基喹啉-4-酮对老鼠具有显著的镇痛作用。上述化合物都是2,3-二氢喹啉-4-酮类衍生物。鉴于2,3-二氢喹啉-4-酮骨架在医药领域的重要性，对该骨架的高效合成成为有机合成领域的研究热点。
2005年日本京都大学Tamio Hayashi课题组通过铑催化芳基锌的1,4加成反应，合成了2-芳香基-2,3-二氢喹啉-4-酮骨架(Org.Lett.2005,7,5317-5319)。反应需要用到贵金属铑催化剂，增加了反应成本。
2015年，日本学习院大学TakahikoAkiyama课题组报道了用手性磷酸催化的不对称合成2,3-二氢喹啉-4-酮骨架的方法(Org.Lett.2015,17,3202-3205)，手性磷酸价格昂贵,并且反应时间长。
2010年,美国芝加哥大学SergeyA.Kozmin课题组利用喹诺酮和烯酮在三氟乙酸催化下，通过环加成生成2,3-二氢喹啉-4-酮骨架，此反应使用强酸三氟乙酸做催化剂，喹诺酮上的N-H键需要保护和脱保护，增加了反应步骤。
上述反应虽然可高效合成2,3-二氢喹啉-4-酮骨架，但是昂贵的金属催化剂或者反应时间长，路线长，底物普适性差，大大限制这些反应的应用，尤其是限制了其在医药生产工业化的应用。
因此，如何利用廉价易得的原料，绿色温和的反应条件，高效构建2,3-二氢喹啉-4-酮骨架是目前急需解决的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种2,3-二氢喹啉-4-酮生物活性骨架及其合成方法和应用，本发明具有反应条件温和、底物普适性好、步骤经济性、原子经济性、化学选择性高、副产物少、产率高、原料低廉等优点，便于将来工业化应用。
本发明的技术方案为：
第一方面，本发明提供了一种2，3-二氢喹啉-4-酮生物活性骨架，结构式如下：
式中，R1为氮杂环、乙基中任意一种；R2为氮杂环、甲基中任意一种；R3为氢原子、甲氧基中任意一种；R4为芳香基、杂芳香基、脂肪族取代基、α，β-不饱和芳香基或α，β-不饱和脂肪族取代基、α，β-苯炔基中任意一种。
第二方面，如图1所示，本发明还提供了上述2，3-二氢喹啉-4-酮生物活性骨架的合成方法，包括以下步骤：
将2-氨基苯甲酰乙酸甲酯类化合物与甲醛类化合物以1:1.2-1:1.5的摩尔比在溶剂中混合均匀，在80-120℃条件下反应，制得2，3-二氢喹啉-4-酮化合物；
其中，上述2-氨基苯甲酰乙酸甲酯类化合物的结构式如下：
其中，R1为氮杂环、乙基中任意一种；R2为氮杂环、甲基中任意一种；R3为氢原子、甲氧基中任意一种；
其中，上述甲醛类化合物的结构式如下：
其中，R4为芳香基、杂芳香基、脂肪族取代基、α，β-不饱和芳香基或α，β-不饱和脂肪族取代基、α，β-苯炔基中任意一种。
可通过薄层色谱法检测上述反应情况，待反应完毕进行纯化，得到2,3-二氢喹啉-4-酮化合物的纯化产物。
上述反应过程具体为：
2-氨基苯甲酰乙酸甲酯类化合物与甲醛类化合物通过Knoevenagel缩合反应形成中间产物缺电子烯烃，缺电子烯烃作为驱动力引发分子内[1,7]-氢迁移/环化生成最后产物2,3-二氢喹啉-4-酮化合物。合成路线具体如下(2-氨基苯甲酰乙酸甲酯类化合物以为例)：
优选地，所述溶剂为乙醇或1，2-二氯乙烷；优选地，所述溶剂为1，2-二氯乙烷。
优选地，所述溶剂的用量为：每摩尔甲醛类化合物添加8-12L溶剂；优选地，每摩尔甲醛类化合物添加10L溶剂。
优选地，反应前加入催化剂，催化剂为布朗斯特酸和路易斯酸；优选地，催化剂为Sc(OTf)3。
优选地，所述催化剂的用量为10-20mol％。
优选地，反应前加入催化剂载体，催化剂载体为分子筛。
优选地，所述催化剂载体的用量为甲醛类化合物质量的6-7倍。
优选地，反应前加入碱，碱为哌啶，用量为4-6mol％。
本发明涉及的化合物可以以一种或者多种立体异构体的形式存在。各种异构体包括对映异构体、非对映异构体、几何异构体。这些异构体包括这些异构体的混合物均在本发明的保护范围内。
第三方面，本发明还提供了一种利用上述合成方法合成出的2,3-二氢喹啉-4-酮生物活性骨架在抗疟疾、抗癌、镇痛药物中的应用。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
1.本发明的合成反应在温和的条件下，实现了中性的氧化还原串联Knoevenagel缩合/[1,7]-氢迁移/环化反应构建2,3-二氢喹啉-4-酮生物活性骨架化合物，为2,3-二氢喹啉-4-酮生物活性骨架提供了方便、简洁的合成方法。
2.本发明的合成方法底物普适性好，底物取代基可以是吸电子基或供电子基，且取代基的位置对反应产率没有明显的影响。本发明为2,3-二氢喹啉-4-酮生物活性骨架的高效构建提供了实验依据，具有很好的实践意义和应用价值。
3.本发明的合成方法在2,3-二氢喹啉-4-酮生物活性骨架的3号位引入烯丙基/炔丙基，有利于构建其他功能化合物，为2,3-二氢喹啉-4-酮生物活性骨架的更多应用奠定了基础。
4.本发明的合成方法反应路线短，副产物只有水，符合原子经济性和绿色环保的原则，实现了绿色高效地合成2,3-二氢喹啉-4-酮生物活性骨架。
附图说明
图1是本发明的合成工艺路线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有定义，本说明书所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本说明书所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
下面实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料、仪器等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
1、本实施例提供一种2,3-二氢喹啉-4-酮生物活性骨架的合成方法，包括以下步骤：
取0.1mmol 2-氨基苯甲酰乙酸甲酯类化合物于反应瓶中，依次加入1mL溶剂、0.15mmol甲醛类化合物、催化剂。控制体系的反应温度，持续搅拌，通过薄层色谱板点样跟踪反应至原料反应完全。待反应完成后，使用硅胶柱进行分离纯化，将纯化后的产品旋蒸得目标产物。反应式如下：
2、按照上述方法，设立9组平行试验组，分别采用不同的催化剂、溶剂。催化剂分别为醋酸/醋酸铵Ac(OH)/NH4OAc、哌啶Piperidine、三氟甲磺酸钪Sc(OTf)3、三氟甲磺酸铜Cu(OTf)2、三氟甲磺酸镱Yb(OTf)3、三溴化铟InBr3、三氯化铁FeCl3、三氟化硼乙醚BF3.Et2O、三氟甲磺酸TfOH；溶剂分别为甲苯、乙醇和1,2-二氯乙烷。试验组具体使用的催化剂、溶剂种类及对应产率如表1所示：
表1不同催化剂条件下2-氨基苯甲酰乙酸甲酯类化合物与苯甲醛反应产率表
注：上述产率为分离产率。制备不同目标物，上述催化剂的催化效果都表现为：三氟甲磺酸钪>三氟化硼乙醚>三氯化铁>三溴化铟>三氟甲磺酸>三氟甲磺酸镱>哌啶；上述碱的效果表现为哌啶>三乙胺>碳酸铯>碳酸钾>氢氧化钠；催化剂载体效果表现为加入分子筛>不加入分子筛。
根据以上平行试验结果分析可知：本发明的合成反应在以乙醇作为溶剂时，加入哌啶反应也可进行，只是产物收率稍低；而采用布朗斯特酸和路易斯酸作催化剂时，反应都可进行且三氟甲磺酸钪的催化效果最好；以甲苯作为溶剂时，反应不可进行；乙醇作为反应溶剂收率稍低；以1,2-二氯乙烷为溶剂时，通过筛选催化剂，最高收率可达到78％。对碱进行筛选时发现有机碱要比无机碱更有利于该反应，且哌啶作为碱时效果最好。不加入分子筛反应很差，加入分子筛后有利于该反应。
3、按照上述方法，设置以下6组平行试验组，分别采用不同的反应条件，如：不同的原料比例、不同的反应温度。催化剂统一采用三氟甲磺酸钪(20mol％)。溶剂为1,2-二氯乙烷。不同试验组的具体设置见表2：
表2不同反应条件下2-氨基苯甲酰乙酸甲酯类化合物与苯甲醛反应产率表
根据以上平行试验结果分析可知：本发明的合成反应在以1,2-二氯乙烷作为溶剂时，每摩尔2-氨基苯甲酰乙酸甲酯化合物添加8-12L溶剂，反应都可进行，当每摩尔2-氨基苯甲酰乙酸甲酯化合物添加10L溶剂时，收率最高；在80-120℃条件下反应都可进行，其中100℃的转化效果最好。
下列实施例2-9中，按照实施例1的操作步骤进行反应；反应体系中，原料2-氨基苯甲酰乙酸甲酯类化合物与甲醛类化合物分别为0.1mmol、0.15mmol，在20mol％Sc(OTf)3(三氟甲磺酸钪)催化下，以1mL 1,2-二氯乙烷作溶剂，在100℃温度下持续搅拌反应至原料反应完全，分别得到相应的目标产物。
实施例2
原料：2-四氢吡咯苯甲酰乙酸甲酯，苯甲醛
产物：化学式C21H21NO3
分子量：335.4030
结构式：
产率：79％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(t,J＝7.7Hz,1H),7.09–7.02(m,3H),6.94(d,J＝4.3Hz,2H),6.67(dd,J＝18.1,10.7Hz,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),4.17(dd,J＝9.5,5.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.48(ddd,J＝17.8,15.6,8.9Hz,2H),3.32(d,J＝13.7Hz,1H),2.90(d,J＝13.7Hz,1H),2.20–2.12(m,1H),2.09–1.91(m,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ190.86(s),171.96(s),148.38(s),136.30(s),135.54(s),130.71(s),129.17(s),127.47(s),126.46(s),118.29(s),116.59(s),112.73(s),77.34(d,J＝6.5Hz),77.11(s),76.86(s),63.44(s),61.74(s),52.60(s),46.83(s),31.74(s),26.23(s),22.95(s).HRMS(ESI):calcd for C21H21NO3Na[M+Na]+:358.3922,found:358.3924.
实施例3
原料：2-四氢吡咯苯甲酰乙酸甲酯，对硝基苯甲醛
产物：化学式C21H20N2O5
分子量：380.1372
结构式：
产率：72％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(t,J＝7.5Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),4.20(t,J＝7.4Hz,1H),3.83(d,J＝9.0Hz,2H),3.53(ddd,J＝17.4,11.8,7.5Hz,1H),3.43(d,J＝13.5Hz,1H),2.99–2.88(m,1H),2.22(dd,J＝11.5,7.6Hz,1H),2.09–1.95(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ190.10(s),171.62(s),148.39(s),146.63(s),144.50(s),136.08(s),131.64(s),129.07(s),122.58(s),118.01(s),117.10(s),112.97(s),77.33(s),77.08(s),76.83(s),63.42(s),61.98(s),52.84(s),46.88(s),31.13(s),26.21(s),22.89(s).HRMS(ESI):calcd for C21H20N2O5Na[M+Na]+:403.3892,found:403.3896.
实施例4
原料：N,N-二乙基苯甲酰乙酸甲酯，邻溴苯甲醛
产物：化学式C21H22BrNO3
分子量：416.3150
结构式：
产率：68％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.51(dd,J＝13.4,5.2Hz,2H),7.38–7.31(m,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.68(t,J＝7.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.5Hz,1H),5.29(s,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,1H),3.81(d,J＝14.5Hz,1H),3.49(dq,J＝14.2,7.0Hz,1H),3.30(s,3H),3.16(dq,J＝14.6,7.3Hz,1H),3.03(d,J＝14.5Hz,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ191.09(s),170.39(s),147.58(s),136.85(s),135.65(s),132.80(s),131.89(s),128.61(s),128.27(s),127.24(s),126.11(s),118.65(s),116.09(s),112.34(s),77.31(s),77.06(s),76.80(s),62.16(s),61.45(s),52.09(s),44.83(s),34.47(s),12.90(s),10.78(s).HRMS(ESI):calcd for C21H22BrNO3Na[M+Na]+:439.3042,found:439.3046.
实施例5
原料：2-四氢吡咯苯甲酰乙酸甲酯，5-溴-2-呋喃甲醛
产物：化学式C19H18BrNO4
分子量：404.2600
结构式：
产率：68％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.36(ddd,J＝8.5,7.1,1.6Hz,1H),6.69(dd,J＝11.1,3.8Hz,1H),6.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.00(d,J＝3.2Hz,1H),5.91–5.85(m,1H),4.20(dt,J＝9.9,6.1Hz,1H),3.82(s,3H),3.51–3.35(m,2H),3.18(dd,J＝15.3,7.1Hz,1H),3.10(d,J＝15.4Hz,1H),2.18(dtd,J＝11.4,7.8,3.5Hz,1H),2.01–1.87(m,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ190.90(s),171.03(s),152.67(s),148.58(s),135.67(s),129.03(s),119.27(s),117.44(s),116.57(s),112.79(s),111.99(s),111.42(s),77.28(d,J＝6.5Hz),77.05(s),76.79(s),62.51(s),60.22(s),52.67(s),46.62(s),26.03(d,J＝16.7Hz),22.88(s).HRMS(ESI):calcd for C19H18BrNO4Na[M+Na]+:427.2492,found:427.2494.
实施例6
原料：2-四氢吡咯苯甲酰乙酸甲酯，2-喹啉甲醛
产物：化学式C24H22N2O3
分子量：386.4510
结构式：
产率：65％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(t,J＝7.5Hz,1H),7.77–7.71(m,2H),7.64(t,J＝8.7Hz,1H),7.60–7.53(m,1H),7.40(dt,J＝16.5,4.8Hz,1H),7.25–7.21(m,2H),6.67–6.60(m,1H),6.29(d,J＝8.4Hz,1H),4.34–4.22(m,1H),3.82(s,3H),3.64–3.55(m,1H),3.46(d,J＝13.8Hz,1H),3.37–3.26(m,2H),2.37–2.25(m,1H),2.23–2.13(m,1H),2.10–1.89(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ191.43(s),171.88(s),157.77(s),148.36(s),147.19(s),135.37(s),134.80(s),128.98(d,J＝15.9Hz),128.72(s),127.36(s),126.73(s),125.78(s),122.89(s),118.47(s),116.30(s),112.62(s),77.29(d,J＝6.3Hz),77.06(s),76.81(s),63.12(s),61.05(s),52.70(s),46.52(s),36.40(s),26.58(s),23.04(s).HRMS(ESI):calcd for C24H22N2O3Na[M+Na]+:409.4402,found:409.4407.
实施例7
原料：2-四氢吡咯苯甲酰乙酸甲酯，苯丙炔醛
产物：化学式C23H21NO3
分子量：359.4250
结构式：
产率：70％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(t,J＝8.9Hz,1H),7.43–7.36(m,1H),7.22(d,J＝6.1Hz,5H),6.73(t,J＝7.5Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),4.28(dt,J＝13.0,6.9Hz,1H),3.89(d,J＝9.9Hz,3H),3.54(dd,J＝16.7,7.6Hz,1H),3.50–3.42(m,1H),2.97(d,J＝17.1Hz,1H),2.91–2.84(m,1H),2.30–2.18(m,2H),2.13–1.93(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ190.47(s),170.67(s),149.00(s),135.88(s),131.53(s),129.22(s),128.05(s),127.71(s),123.48(s),117.18(s),116.60(s),113.06(s),85.71(s),82.43(s),77.40(s),77.15(s),76.89(s),62.38(s),59.49(s),52.76(s),46.75(s),26.55(s),23.25(s),18.31(s).HRMS(ESI):calcd for C23H21NO3Na[M+Na]+:382.4142,found:382.4145.
实施例8
原料：4-甲氧基-2-四氢吡咯苯甲酰乙酸甲酯，苯丙炔醛
产物：化学式C24H23NO4
分子量：389.4510
结构式：
产率：76％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.9Hz,1H),7.14–7.07(m,5H),6.20(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.83(d,J＝2.2Hz,1H),4.20(dd,J＝9.0,6.3Hz,1H),3.74(s,3H),3.67(s,3H),3.41–3.28(m,2H),2.89–2.80(m,1H),2.77(d,J＝17.2Hz,1H),2.18–2.06(m,2H),1.89(qdd,J＝11.5,9.4,3.2Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ189.01(s),170.87(s),166.07(s),150.88(s),131.84–131.02(m),131.28–131.02(m),128.02(s),127.66(s),123.59(s),111.55(s),105.44(s),95.61(s),85.96(s),82.22(s),77.43(d,J＝6.7Hz),77.20(s),76.94(s),62.38(s),59.23(s),55.35(s),52.71(s),46.77(s),26.67(s),23.26(s),18.80(s).HRMS(ESI):calcd for C24H23NO4Na[M+Na]+:412.4402,found:412.4405.
实施例9
原料：2-四氢吡咯苯甲酰乙酸甲酯，3-甲基巴豆醛
产物：化学式C19H23NO3
分子量：313.3970
结构式：
产率：66％
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82–7.76(m,1H),7.41–7.33(m,1H),6.69(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),5.17(t,J＝7.5Hz,1H),4.23–4.10(m,1H),3.82(s,3H),3.59–3.44(m,2H),2.58–2.48(m,1H),2.42–2.31(m,1H),2.05–1.90(m,3H),1.55(s,4H),1.16(d,J＝18.8Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ191.65(s),171.92(s),148.39(s),135.42(s),134.19(s),129.07(s),118.90(s),117.48(s),116.28(s),112.46(s),77.27(d,J＝6.3Hz),77.04(s),76.79(s),62.82(s),60.12(s),52.43(s),46.70(s),26.26(s),25.88(s),24.52(s),23.05(s),17.13(s).HRMS(ESI):calcd for C19H23NO3Na[M+Na]+:336.3862,found:336.3865.
尽管通过参考附图并结合优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。
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