丁香酸/碘海醇共晶体的制备方法及其应用
阅读说明：本技术 丁香酸/碘海醇共晶体的制备方法及其应用 (Preparation method and application of syringic acid/iohexol eutectic ) 是由 孔宝睿 徐莹莹 刘宇 于 2021-09-26 设计创作，主要内容包括：本发明公开了丁香酸/碘海醇共晶体的制备方法及其应用。将丁香酸与碘海醇以2:1的摩尔比混合溶解在一定量有机溶剂中,在30℃～60℃恒温水浴加热至全溶,而后置于真空干燥箱中50℃～60℃干燥18h～20h,得丁香酸/碘海醇共晶体。本发明通过溶剂蒸发法制备药物共晶,制备方法简便高效,条件温和。丁香酸是脂溶性的,选用的造影剂碘海醇是水溶性的,共晶可以显著改善丁香酸的溶解度,使两种药物联合应用,相互补充。本发明切实解决相关群体痛点,主要针对儿童和需要经常做CT的病人,利用丁香酸/碘海醇共晶体抗氧化损伤辐射防护作用与造影作用,减少病情进一步恶化的风险。(The invention discloses a preparation method and application of syringic acid/iohexol eutectic. Mixing and dissolving the syringic acid and the iohexol in a certain amount of organic solvent according to the molar ratio of 2:1, heating the mixture in a constant-temperature water bath at the temperature of between 30 and 60 ℃ until the mixture is completely dissolved, and then placing the mixture in a vacuum drying oven for drying at the temperature of between 50 and 60 ℃ for 18 to 20 hours to obtain the syringic acid/iohexol eutectic. The invention prepares the pharmaceutical co-crystal by a solvent evaporation method, and the preparation method is simple, convenient and efficient and has mild conditions. Syringic acid is fat-soluble, the selected contrast agent iohexol is water-soluble, and the eutectic can obviously improve the solubility of syringic acid, so that the two medicaments are combined for application and supplement each other. The invention practically solves the pain points of related groups, mainly aims at children and patients needing to be frequently CT, and reduces the risk of further worsening of the state of an illness by utilizing the anti-oxidative damage radiation protection effect and the contrast effect of the syringic acid/iohexol eutectic.)
技术领域
本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及丁香酸与碘海醇共晶体的制备方法及其应用。
背景技术
丁香醛作为防辐射药物具有广阔的应用前景。以丁香醛为活性成分的放射防护药物毒性小，无不良明显反应，疗效明显。以上这些性能均显示出丁香醛在辐射降低癌症发生作用中的独特之处，在国防医学领域具有广阔的应用前景。
研究表明丁香醛的防辐射作用主要来源于口服丁香醛后的代谢产物丁香酸，丁香酸为白色或类白色结晶性粉末，微溶于水，需避光保存。有抗菌、镇静和局部麻醉作用。通过动物实验对丁香酸的辐射防护作用进行研究，发现丁香酸具有抗氧化损伤辐射防护作用。
碘海醇是一种白色或类白色粉末或结晶性粉末，无臭，有引湿性。在水或甲醇中极易溶解，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。碘海醇作为一种非离子型水溶性造影剂，具有造影密度低，毒性低，耐受型好等优点，是目前最好的造影剂之一。
药物共晶是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)以固定的化学计量比在氢键等非共价键的作用下结合而成的晶体。其中API和CCF在室温下均为固体。药物共晶的最大应用价值在于它可以在不改变药物分子结构的同时改善其理化性质。可以提高API的溶解度，增加稳定性、生物利用度和溶出速率等，而且共晶稳定性好，共晶的制备过程既省时又省钱，因此作为一种新的药物制剂方式，共晶及其制备方法近年来得到了药物研究界的广泛关注。
目前还没有丁香酸与碘海醇共晶的相关文献公开。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种丁香酸与碘海醇共晶体的制备方法。采用溶剂蒸发法制备药物共晶，制备方法简便高效，条件温和，显著提高丁香酸的溶解度。
为了达到上述目的，本发明采取的技术方案为：丁香酸/碘海醇共晶体的制备方法，包括如下步骤：将适量丁香酸和碘海醇混合，加入适量的有机溶剂，水浴加热至丁香酸和碘海醇完全溶解，将获得的混合液烘干，得丁香酸/碘海醇共晶体。
进一步的，上述的制备方法，按摩尔比，丁香酸:碘海醇＝2:1。
进一步的，上述的制备方法，所述有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、无水乙醇、异丙醇和二氯甲烷的一种或二种以上的组合。
更进一步的，上述的制备方法，所述有机溶剂为甲醇。
进一步的，上述的制备方法，有机溶剂用量为将适量丁香酸和碘海醇完全溶解的最低用量。
进一步的，上述的制备方法，水浴加热的温度为30℃～60℃。
进一步的，上述的制备方法，烘干温度为50℃～60℃，干燥时间为18～20h。
本发明提供的丁香酸/碘海醇共晶体在制备协同防辐射和造影药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明提供的丁香酸/碘海醇共晶体具有较好的化学稳定性、较高的溶解度。
2、本发明制备的丁香酸/碘海醇共晶体联合应用丁香酸抗氧化损伤辐射防护作用与碘海醇造影作用，为临床上探索儿童CT检查中的防辐射问题开辟了新思路。
3、本发明提供的丁香酸/碘海醇共晶体的制备方法，简便易行，条件温和且容易控制，重现性好，容易实现大规模的工业化生产，生产成本低，具有极大的商业应用价值。
附图说明
图1为实施例1中摩尔比2:1干磨10min得到的丁香酸/碘海醇的DSC图谱。
图2为实施例2中摩尔比2:1并加入一滴无水乙醇辅助研磨得到的丁香酸/碘海醇的DSC图谱。
图3为实施例2中摩尔比2:1并加入一滴异丙醇辅助研磨得到的丁香酸/碘海醇的DSC图谱。
图4为丁香酸原料药(a)与碘海醇纯品(b)的红外光谱(IR)图。
图5为实施例3中摩尔比2:1并加入2ml乙酸乙酯和1ml甲醇溶解制备的丁香酸/碘海醇共晶体的红外光谱(IR)图。
图6为实施例3中摩尔比2:1并加入3ml无水乙醇和2ml二氯甲烷溶解制备的丁香酸/碘海醇共晶体的红外光谱(IR)图。
图7为实施例6最佳条件下制备的丁香酸/碘海醇(摩尔比2:1)共晶体的DSC图谱。
图8为实施例6最佳条件下制备的丁香酸/碘海醇(摩尔比2:1)共晶体的红外光谱(IR)图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，结合说明书附图，进一步阐述本发明。本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
不同摩尔比对丁香酸/碘海醇共晶体的影响
方法：按摩尔比，丁香酸:碘海醇＝1:1、丁香酸:碘海醇＝2:1、丁香酸:碘海醇＝3:1，将丁香酸和碘海醇加入到玛瑙研钵中，采用干磨法，充分研磨10min，结果如表1和图1。
表1
摩尔比
结果
丁香酸:碘海醇＝1:1
仅为原料混合，未产生新物质
丁香酸:碘海醇＝2:1
产生新物质
丁香酸:碘海醇＝3:1
仅为原料混合，未产生新物质
由表1可见，摩尔比为2:1的丁香酸与碘海醇混合干磨10min制备的试样产生新物质，有共晶形成，其他摩尔比下仅为两种原料药混合，未产生新物质。因此本发明采用摩尔比丁香酸:碘海醇＝2:1。
图1为摩尔比2:1干磨10min得到的丁香酸/碘海醇的DSC图谱。由图1可见，制备的共晶试样熔点较原料药熔点升高，且不是丁香酸和碘海醇各自熔点的叠加。可见丁香酸与碘海醇产生了新的物相，共晶形成。
实施例2
不同有机溶剂及加入量对丁香酸/碘海醇共晶体的影响
(一)加入一滴有机溶剂对丁香酸/碘海醇共晶体的影响
方法：取0.2mmol丁香酸和0.1mmol碘海醇加入到玛瑙研钵中，采用液体辅助研磨法，分别向其中均滴加一滴(约50μL)有机溶剂辅助研磨5min，有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、无水乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮。研磨后将试样转移至小烧杯，封口后在常温下静置，待有机溶剂全部挥发，即得白色的固体粉末，进行DSC检测判断是否有共晶形成。
结果显示，滴加一滴有机试剂辅助研磨结果均不理想，未形成共晶。图2为摩尔比2:1并加入一滴无水乙醇辅助研磨得到的丁香酸/碘海醇的DSC图谱。由图2可见，制备试样熔点较两种原料药并未发生明显改变，未形成共晶。图3为摩尔比2:1并加入一滴异丙醇辅助研磨得到的丁香酸/碘海醇的DSC图谱。由图3可见，制备试样熔点较两种原料药并未发生明显改变，未形成共晶。
(二)使丁香酸和碘海醇溶解并达饱和状态的有机溶剂用量对丁香酸/碘海醇共晶体的影响
方法：取0.2mmol丁香酸和0.1mmol碘海醇加入到25ml烧杯中，加入有机溶剂溶解使其达饱和状态，有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、无水乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮。封口后在常温下静置，待有机溶剂全部挥发，即得白色的固体粉末，结果如表2。
表2
有机溶剂
加入量
结果
甲醇
2.5ml
完全溶解，析出结晶
乙酸乙酯
3ml
部分溶解，析出结晶
无水乙醇
3ml
部分溶解，析出结晶
异丙醇
2.5ml
部分溶解，析出结晶
二氯甲烷
3ml
部分溶解，析出结晶
乙腈
4ml
不溶解，未析出结晶
丙酮
3ml
不溶解，未析出结晶
由表2可见，采用溶剂蒸发法加入足量有机溶剂溶解制得的试样除乙腈和丙酮外均析出结晶，有共晶产生。本发明优选有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯、无水乙醇、异丙醇和二氯甲烷。
实施例3
最佳有机溶剂的筛选
方法：取0.2mmol丁香酸和0.1mmol碘海醇加入到25ml烧杯中，加入有机溶剂，有机溶剂用量为将丁香酸和碘海醇完全溶解的最低用量，有机溶剂选自甲醇、无水乙醇、二氯甲烷和异丙醇的一种或二种，40℃恒温水浴加热至样品全部溶解，而后在真空干燥箱中60℃烘干20h，得白色固体，即为丁香酸/碘海醇共晶体，结果如表3和图5和图6。
表3
图4为丁香酸原料药(a)与碘海醇纯品(b)的红外光谱(IR)图。
图5为摩尔比2:1并加入2ml乙酸乙酯和1ml甲醇溶解制备的丁香酸/碘海醇共晶体的红外光谱(IR)图。由图5和图4对比可见，加入2ml乙酸乙酯和1ml甲醇溶解制备试样的特征峰与丁香酸原料药特征峰未产生较大变化，无氢键导致的特征峰明显移动现象，制备共晶试样非最优选。
图6为摩尔比2:1并加入3ml无水乙醇和2ml二氯甲烷溶解制备的丁香酸/碘海醇共晶体的红外光谱(IR)图。由图6和图4对比可见，摩尔比2:1并加入3ml无水乙醇和2ml二氯甲烷溶解制备的试样红外光谱特征峰与碘海醇原料药特征峰基本一致，表明此方法制备试样析出结晶为碘海醇，未产生新物质。
由本实施例最后得出的结论是溶剂蒸发法制备试样较为理想，最佳有机溶剂为甲醇，最佳加入量为2ml。
实施例4
水浴温度对丁香酸/碘海醇共晶体的影响
方法：取0.2mmol丁香酸和0.1mmol碘海醇加入到25ml烧杯中，加入2mL甲醇，分别在10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃恒温水浴加热至样品全部溶解，而后在真空干燥箱中60℃烘干20h，得白色固体，即为丁香酸/碘海醇共晶体，结果如表4。
表4
水浴温度
结果
10℃
部分溶解，结晶率不理想
20℃
部分溶解，结晶率不理想
30℃
完全溶解，结晶率较高
40℃
完全溶解，结晶率较高
50℃
完全溶解，结晶率较高
60℃
完全溶解，结晶率较高
70℃
完全溶解，温度过高，破坏晶型
由表4可见，30～60℃水浴加热下，丁香酸与碘海醇在甲醇溶液中完全溶解，结晶率较高，晶型较好。水浴温度过低两种原料药无法完全溶解，水浴温度过高破坏晶型。因此，本发明优选，水浴温度为30-60℃。
实施例5
干燥温度对丁香酸/碘海醇共晶体的影响
方法：取0.2mmol丁香酸和0.1mmol碘海醇加入到25ml烧杯中，加入2mL甲醇，分别在40℃恒温水浴加热至样品全部溶解，而后在真空干燥箱中分别在40℃、50℃、60℃、70℃烘干20h，得白色固体，即为丁香酸/碘海醇共晶体，结果如表5。
表5
干燥温度
结果
40℃
黏状，干燥不完全
50℃
干燥完全，共晶形态良好、性质稳定
60℃
干燥完全，共晶形态良好、性质稳定
70℃
干燥完全，白色固体较为坚固，晶型破坏
由表5可见，50～60℃干燥温度下，共晶干燥完全、形态良好、性质稳定，干燥所需时间合理。干燥温度过低导致干燥不完全，试样仍呈黏状，干燥所需时间过长；干燥温度过高导致试样干燥过度，晶型破坏，失去活性。因此，本发明优选，干燥温度为50～60℃。
实施例6丁香酸/碘海醇共晶体
(一)制备方法如下：
取0.2mmol丁香酸与0.1mmol碘海醇加入到25ml烧杯中，并向其中滴加2mL甲醇溶液，40℃恒温水浴加热至样品全部溶解，而后在真空干燥箱中60℃烘干20h，得白色固体，即为丁香酸/碘海醇共晶体。
(二)检测
1、将丁香酸原料药、碘海醇纯品和本实施例制备的丁香酸/碘海醇共晶体，在测定前充分干燥，然后各取5mg分别在仪器DSC822e差示扫描量热仪进行热分析。首先将仪器进行校准，所有的样品用铝坩埚进行测量；以同样的方式作为样品密封一个空锅使用。在室温条件下，将检测样品以10℃/min的速率，从25℃加热至400℃，结果如图7。
由图7可知，本实施例制备的丁香酸/碘海醇共晶体有一个吸热峰，对应温度为305.818℃，峰值为29.288。对比丁香酸原料药与碘海醇纯品熔点，本发明制备的丁香酸/碘海醇共晶体，熔点升高，且不是丁香酸和碘海醇各自熔点的叠加，说明丁香酸与碘海醇产生了新的物相，共晶形成。
2、分别称取约1mg经干燥至衡重的丁香酸原料药、碘海醇纯品和本实施例制备的丁香酸/碘海醇共晶体于玛瑙研钵中，充分研磨，再加入约100mg的溴化钾粉末，均匀研磨至粒径小于2μm，置于模具中，用60Pa压力在油压机上压制成透明薄片，分别进行红外扫描，扫描波长为400cm-4000cm，分别记录FT-IR图，结果如图8。
FTIR傅里叶变换红外通常用于确定有机物的官能团，多数有机物的官能团对红外光有不同程度的吸收，导致红外谱图在不同波长下产生强度不同的吸收峰，根据吸收特征峰即可以判断有机物的组成。如果两组分发生作用形成了氢键或其他化学作用，那么对应的红外谱图中的特征峰即会发生改变。由图8可知，本实施例制备的丁香酸/碘海醇共晶体与图4中丁香酸原料药与碘海醇纯品红外图谱有明显的区别，形成氢键，证明共晶形成。
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