一种含氟1,4-二烯化合物及衍生物、位点选择性合成方法
阅读说明：本技术 一种含氟1,4-二烯化合物及衍生物、位点选择性合成方法 (Fluorine-containing 1, 4-diene compound, derivative and site selective synthesis method ) 是由 夏莹 曾雅鑫 朱毓雷 江忠涛 于 2021-10-13 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种含氟1,4-二烯化合物及衍生物、位点选择性合成方法,包括支链型化合物Ⅰ,直链型化合物Ⅱ和Ⅲ；制备方法包括以下步骤：步骤1：将烯烃、二氟环丙烷、金属铑催化剂、膦配体、添加剂和溶剂在氮气环境下充分混合溶解；步骤2：步骤1得到的混合物在100℃条件下,充分反应；步骤3：将步骤2得到的反应产物冷却后,分离提纯,即可得到含氟1,4-二烯化合物及其衍生物；本发明原料简单易得,合成路径简单,目标化合物产率较高,选择性好,在实验当中具有较高产率及优秀的选择性合成支链型和直链型含氟1,4-二烯化合物；可以应用到生物活性分子的修饰中,位点选择性合成复杂含氟1,4-二烯化合物,展现了其合成应用的潜在价值。(The invention discloses a fluorine-containing 1, 4-diene compound, a derivative thereof and a site selective synthesis method, which comprises a branched chain compound I, straight chain compounds II and III; the preparation method comprises the following steps: step 1: fully mixing and dissolving olefin, difluorocyclopropane, a metal rhodium catalyst, a phosphine ligand, an additive and a solvent in a nitrogen environment; step 2: fully reacting the mixture obtained in the step 1 at the temperature of 100 ℃; and step 3: cooling the reaction product obtained in the step 2, and then separating and purifying to obtain a fluorine-containing 1, 4-diene compound and a derivative thereof; the method has the advantages of simple and easily obtained raw materials, simple synthesis path, higher yield of the target compound, good selectivity, higher yield and excellent selectivity in experiments for synthesizing the branched-chain and straight-chain fluorine-containing 1, 4-diene compounds; can be applied to modification of bioactive molecules, and site-selectively synthesizes complex fluorine-containing 1, 4-diene compounds, thereby showing potential value of synthesis and application thereof.)
技术领域
本发明涉及含氟化合物及合成技术领域，具体涉及一种含氟1,4-二烯化合物及衍生物、位点选择性合成方法。
背景技术
氟原子是元素周期表中电负性最强的元素，其原子半径小，向有机分子当中引入氟或含氟基团能表现出电子效应、渗透效应、阻碍效应及模拟效应并称为“氟效应”。氟原子改变有机分子的物理、化学性质及其生物活性，因此含氟有机化合物在材料、农药和医药领域有着非常广泛的应用。同时又被认为是氢原子、羰基、磺酰基和氰基的潜在生物电子等排体，在药物化学领域被认为是万能钥匙。氟原子带来的诸多性质改变引起了众多的化学工作者的灌注，对其展开了广泛且深入的研究。相继研究开发了氟化试剂和发展了氟及含氟官能团化的方法，大力推动了有机氟化学的发展。目前，研究者们研究的焦点是如何利用简单易得的原料和采用高效精准的方法合成含氟有机化合物。另外，在特定的化合物中(如烯烃的烯基单元)，在不同的位点引入含氟基团能够导致不同的性质变化，所以精准定点含氟官能团化同时也是人们关注的热点及挑战。
1,4-二烯结构单元广泛存在于各种天然产物、药物分子，这类化合物的重要性以及制备方法的相关挑战促使了多种合成方法的发展。鉴于向有机分子当中引入氟原子能有力的改变其各种性质，目前含氟1,4-二烯的合成方法还未见报道。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题提供一种通过调控铑催化剂中心金属铑的电性位点选择性合成支链型含氟1,4-二烯和直链型含氟1,4-二烯的方法。
本发明采用的技术方案是：
一种含氟1,4-二烯化合物及衍生物，包括支链型化合物Ⅰ，直链型化合物Ⅱ和Ⅲ；
支链型化合物Ⅰ结构如下：
式中：R1为下述基团中任意一种：苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-乙酰甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-萘基；R2为下述基团中任意一种：苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-苯基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙酰甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、2-萘基、1-萘基、正己基；
直链型化合物Ⅱ结构如下：
式中：R1为下述基团中任意一种：苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-苯基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-萘基；R2为下述基团中任意一种：苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-萘基；
直链型化合物Ⅲ结构如下：
式中：R1为4-甲基苯基；R3为1,1-二苯乙烯基和茚基中的一种。
一种含氟1,4-二烯化合物及衍生物的制备方法，支链型化合物Ⅰ制备方法包括以下步骤：
步骤1：将烯烃、二氟环丙烷、金属铑催化剂、膦配体、添加剂和溶剂在氮气环境下充分混合溶解；催化剂为四乙烯基二氯化二铑；添加剂为硼酸和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶构成的混合物；
步骤2：步骤1得到的混合物在100℃条件下，充分反应；
步骤3：将步骤2得到的反应产物冷却后，分离提纯，即可得到如式Ⅰ所示含氟1,4-二烯化合物及其衍生物。
一种含氟1,4-二烯化合物及衍生物的制备方法，直链型化合物Ⅱ或Ⅲ制备方法包括以下步骤：
步骤1：将烯烃、二氟环丙烷、金属铑催化剂、膦配体、添加剂和溶剂在氮气环境下充分混合溶解；催化剂为四羰基二氯化二铑；添加剂为四氟硼酸银、双三氟甲烷磺酰亚胺银和三氟甲磺酸银中的一种；
步骤2：步骤1得到的混合物在100℃条件下，充分反应；
步骤3：将步骤2得到的反应产物冷却或，分离提纯，即可得到如式Ⅱ或Ⅲ所示含氟1,4-二烯化合物及其衍生物。
进一步的，所述制备支链型化合物的步骤1中烯烃和二氟环丙烷的摩尔比为1:1.2。
进一步的，所述添加剂与烯烃的摩尔比为1:4。
进一步的，所述制备直链型化合物的步骤1中烯烃和二氟环丙烷的摩尔比为2:1～3:1。
进一步的，所述添加剂与烯烃的摩尔比为1:20。
进一步的，所述金属铑催化剂与烯烃或二氟环丙烷的摩尔比为1:50。
进一步的，所述溶剂为1,4-二氧六环，烯烃或二氟环丙烷的反应浓度为0.1～2mol/L。
进一步的，所述膦配体为二苯基环己基膦，膦配体和金属铑催化剂的摩尔比为2:1。
本发明的有益效果是：
(1)本发明通过添加剂对催化剂中心金属电性的控制，中性铑催化剂催化反应时，位阻效应实现了支链选择性的控制；阳离子铑催化剂反应时，电子效应实现了直链选择性的控制；
(2)本发明原料简单易得，合成路径简单，目标化合物产率较高，选择性好，在实验当中具有较高产率及优秀的选择性合成支链型和直链型含氟1,4-二烯化合物；
(3)本发明解决了烯烃内部C-H的高选择性含氟官能团化，弥补了现有技术的不足；
(4)本发明方法可以应用到生物活性分子的修饰中，位点选择性合成复杂含氟1,4-二烯化合物，展现了其合成应用的潜在价值。
附图说明
图1为本发明化合物的反应过程示意图。
图2为实施例1中产物的核磁共振氢谱的参数示意图。
图3为实施例1中产物的核磁共振碳谱的参数示意图。
图4为实施例1中产物的核磁共振氟谱的参数示意图。
图5为实施例2中产物的核磁共振氢谱的参数示意图。
图6为实施例2中产物的核磁共振碳谱的参数示意图。
图7为实施例2中产物的核磁共振氟谱的参数示意图。
图8为实施例3中产物的核磁共振氢谱的参数示意图。
图9为实施例3中产物的核磁共振碳谱的参数示意图。
图10为实施例3中产物的核磁共振氟谱的参数示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步说明。
一种含氟1,4-二烯化合物及衍生物，包括支链型化合物Ⅰ，直链型化合物Ⅱ和Ⅲ；
支链型化合物Ⅰ结构如下：
式中：R1为下述基团中任意一种：苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-乙酰甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-萘基；R2为下述基团中任意一种：苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-苯基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙酰甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、2-萘基、1-萘基、正己基；
直链型化合物Ⅱ结构如下：
式中：R1为下述基团中任意一种：苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-苯基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-萘基；R2为下述基团中任意一种：苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-萘基；
直链型化合物Ⅲ结构如下：
式中：R1为4-甲基苯基；R3为1,1-二苯乙烯基和茚基中的一种。
支链型化合物Ⅰ制备方法包括以下步骤：
步骤1：将烯烃、二氟环丙烷、金属铑催化剂、膦配体、添加剂和溶剂在氮气环境下充分混合溶解；催化剂为四乙烯基二氯化二铑；添加剂为硼酸和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶构成的混合物；烯烃和二氟环丙烷的摩尔比为1:1.2；添加剂与烯烃的摩尔比为1:4。溶剂为1,4-二氧六环，溶剂的反应浓度为2mol/L。膦配体为二苯基环己基膦，膦配体和金属铑催化剂的摩尔比为2:1。
步骤2：步骤1得到的混合物在100℃条件下，充分反应；可以在磁力搅拌的条件下进行反应。
步骤3：将步骤2得到的反应产物冷却后，用硅胶柱层析分离提纯，即可得到如式Ⅰ所示含氟1,4-二烯化合物及其衍生物。
反应方程式如下图所示：
直链型化合物Ⅱ或Ⅲ制备方法包括以下步骤：
步骤1：将烯烃、二氟环丙烷、金属铑催化剂、膦配体、添加剂和溶剂在氮气环境下充分混合溶解；催化剂为四羰基二氯化二铑；添加剂为四氟硼酸银、双三氯甲磺酸亚胺银和三氟甲磺酸银中的一种；烯烃和二氟环丙烷的摩尔比为2:1～3:1；金属铑催化剂与二氟环丙烷的摩尔比为1:50。溶剂为1,4-二氧六环，二氟环丙烷的反应浓度为0.1mol/L。膦配体为二苯基环己基膦，膦配体和金属铑催化剂的摩尔比为2:1。
步骤2：步骤1得到的混合物在100℃条件下，充分反应；
步骤3：将步骤2得到的反应产物冷却或，用硅胶柱层析分离提纯，即可得到如式Ⅱ或Ⅲ所示含氟1,4-二烯化合物及其衍生物。
反应方程式如下图所示：
实施例1
按照以下步骤合成含氟1,4-二烯化合物及衍生物：
步骤1：在氮气环境的手套箱里依次向4mL螺口小瓶中依次加入磁力搅拌子、苯基二氟环丙烷0.24mmol、苯乙烯0.2mmol、四乙烯基二氯化二铑0.004mmol、二苯基环己基膦0.008mmol、硼酸0.05mmol、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶0.05mmol和1,4-二氧六环0.1mL，用螺帽密封好并转移出手套箱。
步骤2：将步骤1得到的混合物放置于100℃磁力搅拌器上加热搅拌48h；
步骤3：搅拌反应完成后，有机相经旋转蒸发仪浓缩后，残留物用硅胶柱层析分离纯化，得到无色油状目标产物(Rf＝0.3，PE)，产率为75％。
得到的化合物结构如下：
产物的核磁共振氢谱如图2所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.41(m,4H),7.36–7.24(m,5H),7.20–7.15(m,1H),5.54(s,1H),5.54(d,J＝39.1Hz,1H),5.29(s,1H),3.50(d,J＝15.3Hz,2H)。
产物的核磁共振碳谱如图3所示：13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.4(d,J＝267.3Hz),142.5(d,J＝2.2Hz),140.1,133.6(d,J＝2.6Hz),128.4,128.4,128.3(d,J＝7.3Hz),127.8,126.9(d,J＝2.3Hz),125.9,115.7,107.8(dd,J＝8.1,2.6Hz),39.2(d,J＝27.9Hz)。
产物的核磁共振氟谱如图4所示：19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-99.60。
产物的高分辨质谱为：HRMS(ESI,m/z):calcd for C17H15F[M+H]+239.1231,found239.1231。
实施例2
按照以下步骤合成含氟1,4-二烯化合物及衍生物：
步骤1：在氮气环境的手套箱里依次向4mL螺口小瓶中依次加入磁力搅拌子、(4-甲基苯基)二氟环丙烷0.2mmol、苯乙烯0.4mmol、四羰基二氯化二铑0.004mmol、二苯基环己基膦0.008mmol、四氟硼酸银0.01mmol和1,4-二氧六环2mL。用螺帽密封好并转移出手套箱。
步骤2：将步骤1得到的混合物放置于100℃磁力搅拌器上加热搅拌12h；
步骤3：搅拌反应完成后，有机相经旋转蒸发仪浓缩后，残留物用硅胶柱层析分离纯化，得到无色油状目标产物(Rf＝0.25，PE)，产率为70％。
得到的化合物结构如下：
产物的核磁共振氢谱如图5所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.35(m,4H),7.31(t,J＝7.7Hz,2H),7.22(dd,J＝6.9,1.9Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,2H),6.54(d,J＝15.8Hz,1H),6.25(dt,J＝15.8,6.9Hz,1H),5.51(d,J＝39.4Hz,1H),3.22(dd,J＝14.9,6.8Hz,2H),2.32(s,3H)。
产物的核磁共振碳谱如图6所示：13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.4(d,J＝266.3Hz),137.0,136.6(d,J＝2.3Hz),133.3,130.8(d,J＝2.6Hz),129.2,128.6,128.3(d,J＝7.2Hz),127.5,126.3,123.7(d,J＝3.4Hz),106.5(dd,J＝8.2,2.5Hz),36.7(d,J＝28.2Hz),21.2(d,J＝2.0Hz)。
产物的核磁共振氟谱如图7所示：19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-100.67。
产物的高分辨质谱为：HRMS(ESI,m/z):calcd for C18H17F[M+H]+253.1387,found253.1387。
实施例3
按照以下步骤合成含氟1,4-二烯化合物及衍生物：
步骤1：在氮气环境的手套箱里依次向4mL螺口小瓶中依次加入磁力搅拌子、(4-甲基苯基)二氟环丙烷0.2mmol、0.4mmol、四羰基二氯化二铑0.004mmol、二苯基环己基膦0.008mmol、四氟硼酸银0.01mmol和1,4-二氧六环2mL。用螺帽密封好并转移出手套箱。
步骤2：将步骤1得到的混合物放置于100℃磁力搅拌器上加热搅拌12h；
步骤3：搅拌反应完成后，有机相经旋转蒸发仪浓缩后，残留物用硅胶柱层析分离纯化，得到无色油状目标产物(Rf＝0.6，PE：EA＝100:1)，产率为54％。
得到的化合物结构如下：
产物的核磁共振氢谱如图8所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(t,J＝6.9Hz,3H),7.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),7.16–7.09(m,3H),6.70(s,1H),5.53(d,J＝38.9Hz,1H),3.48(d,J＝18.0Hz,2H),3.41(s,2H),2.32(s,3H)。
产物的核磁共振碳谱如图9所示：13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.0(d,J＝266.9Hz),145.0,143.8,143.3,136.7(d,J＝2.3Hz),130.6(d,J＝2.6Hz),129.4(d,J＝2.3Hz),129.1,128.2(d,J＝7.3Hz),126.3,124.2,123.5,120.4,107.0(dd,J＝8.3,3.8Hz),40.9,35.3(d,J＝28.8Hz),21.2(d,J＝3.2Hz)。
产物的核磁共振氟谱如图10所示：19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-100.69。
产物的高分辨质谱为：HRMS(ESI,m/z):calcd for C19H18F[M+H]+265.1387,found265.1387。
本发明合成路径简单，制备方法原料简便易得，目标产物产率较高，位点选择性好，且通过简单改变催化剂中心金属电性就能位点选择性合成新型含氟1,4-二烯化合物，从技术上，解决了烯烃内部C-H的高选择性含氟官能团化，弥补了现有技术的不足。并在克级实验当中以较高产率及优秀的选择性合成支链型和直链型含氟1,4-二烯，并且该策略能成功应用到生物活性分子的修饰当中，合成复杂含氟1,4-二烯化合物，展现了其合成应用的潜在价值。
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