Ezh2抑制剂及其用途
阅读说明：本技术 Ezh2抑制剂及其用途 (Ezh2 inhibitor and application thereof ) 是由 J.E.布拉德纳 J.齐 K.K.王 于 2015-11-06 设计创作，主要内容包括：本申请提供式(I)和(II)中任一个的化合物。本文描述的化合物是组蛋白甲基转移酶(例如,zeste增强子同源物1(EZH1)和zeste增强子同源物2(EZH2))的抑制剂并用于治疗和/或预防宽范围的疾病(例如,增殖性疾病)。本申请还提供药物组合物、试剂盒、方法和用途,包括或使用本文描述的化合物。本申请还提供鉴别EZH1和/或EZH2抑制剂的方法。(The present application provides compounds of any one of formulas (I) and (II). The compounds described herein are inhibitors of histone methyltransferases (e.g., enhancer of zeste homolog 1(EZH1) and enhancer of zeste homolog 2(EZH2)) and are useful in the treatment and/or prevention of a wide range of diseases (e.g., proliferative diseases). The present application also provides pharmaceutical compositions, kits, methods and uses, including or using the compounds described herein. The present application also provides methods of identifying EZH1 and/or EZH2 inhibitors.)
本申请是基于申请日为2015年11月6日，申请号为201580072658.6 (PCT/US2015/059622)，发明名称为：“Ezh2抑制剂及其用途”的专利申请的分案申请。
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2014年11月6日提交的美国临时申请U.S.S.N.62/076,410的权益，将U.S.S.N.62/076,410并入本申请作为参考。
背景技术
对于所有基于DNA的过程例如转录、修复和复制，染色质结构含有重要的调节信息。在真核生物中，多梳组(PcG)和果蝇Trx组(TrxG)蛋白复合物通过进化保守机制调节染色质结构，分别用于基因沉默或活化 (Schuettengruber等人，2007)。多梳蛋白组装到至少两个截然不同的复合物中，即多梳蛋白抑制复合物1和2(分别为PRC1和PRC2)。数条证据链证明， PCR2牵涉将所述PRC1复合物招募到它们共同靶标基因的启动子中。PcG 蛋白水平的精确平衡确保正确的细胞增殖和正常的组织内稳态，而PcG蛋白中异常表达模式或基因组改变可导致转录失调并造成各种疾病包括癌症 (Laugesen and Helin,2014)。
组蛋白尾部从核小体核心伸出，该尾部经历多种修饰，包括磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化和苏素化。组蛋白修饰通过调节较高级染色质结构对转录调节产生重大影响。染色质有两种功能状态：常染色质和异染色质，它们分别是转录活化和转录失活的。一些组蛋白修饰，例如在组蛋白4赖氨酸 20(H4K20me3)、组蛋白3赖氨酸9(H3K9me3)或赖氨酸79(H3K79me3)上的三-甲基化，主要发生在组成性异染色质结构域中；而其它修饰例如在组蛋白3赖氨酸4(H3K4me3)上的三-甲基化和在组蛋白3赖氨酸27(H3K27ac) 上的乙酰化被认为是常染色质中活跃转录区域的标志。在组蛋白3赖氨酸27 (H3K27me3)上的三-甲基化通常与较高级真核生物的转录表达相关(Cao等人，2002；Czermin等人，2002；Muller等人，2002)。二价结构域(被称为抑制标志H3K27me3和激活标志H3K4me3的矛盾共存)，保持发育基因处于沉默但平衡的状态，用于在分化时激活(Chen and Dent,2014)。
Zeste增强子同源物2(EZH2)是PRC2的核心组分，其催化组蛋白H3赖氨酸27的二-和三-甲基化(H3K27me2/3)。EZH2在正常发育中起关键作用， EZH2缺陷型小鼠由于植入和原肠胚形成失败而死于胚胎早期(O’Carroll等人，2001)。导致酶活动过度的EZH2(例如，Y641N)的SET结构域中的体细胞突变已经在大部分滤泡和弥漫性大B细胞淋巴瘤中被识别出来，这暗示了 EZH2在癌症形成中的驱动子功能(Beguelin等人，2013；Morin等人，2010)。最近开发了具有突变的EZH2(Y641N)条件性表达的GEM模型，其与BCL2 合作诱导生发中心(GC)增生并加速淋巴瘤发生(Beguelin等人，2013)。