一种n-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠的合成方法
阅读说明：本技术 一种n-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠的合成方法 (Synthesis method of N- (8- [ 2-hydroxybenzoyl ] -amino) sodium caprylate ) 是由 李运铎 张宝国 王新房 朱赞梅 李沁沁 常欢 张银霞 季萍 于 2021-10-28 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法。首先将邻羟基苯甲酸甲酯加入反应容器中,然后加入溶剂和8-氨基辛酸进行反应；反应后所得反应物减压蒸馏,除去溶剂,所得剩余物冷却至室温,得到N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸；所得N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸加入反应容器中,然后加入水和碱进行反应,反应后加入异丙醇析晶,过滤取固体,所得产物进行重结晶,得到N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠纯品。本发明制备方法原料易得,反应条件温和,制备所得成品纯度高,适合于工业化生产。(The invention discloses a method for synthesizing N- (8- [ 2-hydroxybenzoyl ] -amino) sodium caprylate. Firstly, adding methyl o-hydroxybenzoate into a reaction vessel, and then adding a solvent and 8-aminocaprylic acid for reaction; distilling the obtained reactant under reduced pressure after the reaction, removing the solvent, and cooling the obtained residue to room temperature to obtain N- (8- [ 2-hydroxybenzoyl ] -amino) caprylic acid; adding the obtained N- (8- [ 2-hydroxybenzoyl ] -amino) caprylic acid into a reaction container, then adding water and alkali for reaction, adding isopropanol for crystallization after reaction, filtering to obtain a solid, and recrystallizing the obtained product to obtain the pure product of the N- (8- [ 2-hydroxybenzoyl ] -amino) caprylic acid sodium. The preparation method has the advantages of easily available raw materials, mild reaction conditions and high purity of the prepared finished product, and is suitable for industrial production.)
一、
技术领域
：本发明涉及有机物合成技术领域，具体涉及一种N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的制备方法。
二、
背景技术
：N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(简称SNAC)是一种可促进药物吸收的促进剂，其结构式如下：
SNAC作为一种促进剂，其能与高分子量口服药物结合，增加药物在胃肠道的透过性，从而达到被人体吸收的目的。
目前，关于N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法有多种，美国专利5650386中采用O-乙酰基水杨酰氯与8-氨基辛酸反应制备N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠。该方法路线短，原料为O-乙酰基水杨酰氯，不易保存，反应活性高，副反应多，成品杂质含量高。专利WO0046182中则以水杨酰胺为起始原料，与氯甲酸乙酯反应生成2H-1，3-苯并恶嗪-2，4(3H)-二酮，再与8-溴辛酸乙酯反应，产物经过酸和碱水解生成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠。该方法路线较长，且反应原料氯甲酸乙酯为剧毒物质，对环境与工人不友好。发明专利CN 03114941.3A公开的技术方案中，以水杨酸为起始原料，经过酰氯化反应后再与ω-氨基辛酸钠反应制备SNAC。该方法路线较短，水杨酸酰氯化反应时常用到氯化亚砜等酰氯化试剂，反应条件剧烈且污染大。
三、
发明内容
：本发明要解决的技术问题是：提供一种新的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠制备方法。本发明技术方案采用邻羟基苯甲酸甲酯为原料，通过与8-氨基辛酸反应生成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠，制备方法原料易得，反应条件温和，制备所得成品纯度高，适合于工业化生产。
为了解决上述问题，本发明采取的技术方案是：
本发明提供一种N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
a、首先将原料邻羟基苯甲酸甲酯加入反应容器中，然后加入溶剂和8-氨基辛酸进行反应，反应温度为20～40℃，反应时间为8～12h；
b、将步骤a反应后所得反应物进行减压蒸馏，除去溶剂，所得剩余物冷却至室温，得到N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸；
c、将步骤b所得N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸加入反应容器中，然后加入水进行溶解，充分溶解后加入碱进行反应，反应结束后加入异丙醇析晶，过滤取固体，所得产物进行重结晶，得到N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠纯品。
根据上述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，步骤a中所述邻羟基苯甲酸甲酯与8-氨基辛酸二者之间加入的摩尔比为1：1.2～2.0；所述邻羟基苯甲酸甲酯与溶剂二者之间加入的质量比为1：5～10。
根据上述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，步骤a中所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈和二甲基甲酰胺中的任一种。
根据上述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，步骤c中所述水的加入质量为邻羟基苯甲酸甲酯质量的5～10倍。
根据上述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，步骤c中所述碱为碳酸氢钠。
根据上述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，步骤c中所述N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸与碱二者之间加入的摩尔比为1：1.2～2.0。
根据上述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，步骤c中所述加入碱进行反应过程中，反应温度为室温，反应时间为1～3h。
根据上述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，步骤c中所述异丙醇的加入质量为水质量的2～3倍。
根据上述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，步骤c中所述重结晶过程中采用的溶剂为无水乙醇。
本发明的积极有益效果：
1、本发明技术方案中，采用的反应原料易得，且性质稳定，有利于存放。
2、本发明技术方案中，采用的反应原料无毒，对环境和工人友好，有利于环保。
3、本发明技术方案中，反应条件温和，室温条件下即可进行反应，无需加热或降温操作，降低能源消耗，更绿色环保。
4、本发明合成工艺步骤较短，后处理简单，更利于工业化大生产。
5、利用本发明技术方案制备的成品N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠纯度高，纯度高达99％以上。
综上所述，本发明具有显著的经济效益和社会效益。
四、
附图说明
：图1本发明N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠合成方法的化学反应示意图。
图2本发明实施例1制备所得产品N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的液相色谱图。
五、
具体实施方式
：
以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明技术方案保护的范围。
实施例1：
本发明N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：
a、首先取500mL三口反应瓶，通入氮气，然后加入原料邻羟基苯甲酸甲酯20.0g(0.13mol)、溶剂二甲基甲酰胺150.0g和8-氨基辛酸31.8g(0.20mol)进行反应，反应温度为35℃，反应时间为10h；
b、将步骤a反应后所得反应物进行减压蒸馏(减压蒸馏过程中，控制真空度为0.09MPa、温度为50℃)，除去溶剂，所得剩余物冷却至室温，得到N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸；
c、取500mL三口反应瓶，加入步骤b所得N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸、水100g和碳酸氢钠16.8g(0.20mol)，在室温不断搅拌的条件下反应1h；反应结束后加入异丙醇200g，降温至4℃保温2h，有固体析出；过滤取固体，得N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠粗品；所得粗品经无水乙醇重结晶得到N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠纯品28.6g(所得纯品的液相色谱图详见附图1，其纯度达到100％)，收率73.1％。
实施例2：
本发明N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：
a、首先取500mL三口反应瓶，通入氮气，然后加入原料邻羟基苯甲酸甲酯20.0g(0.13mol)、溶剂三氯甲烷200.0g和8-氨基辛酸24.8g(0.156mol)进行反应，反应温度为40℃，反应时间为8h；反应后向所得反应液中加入水萃取3次，每次用水50mL，取有机相；
b、将步骤a所得有机相进行减压蒸馏(减压蒸馏过程中，控制真空度为0.09MPa、温度为50℃)，除去溶剂，所得剩余物冷却至室温，得到N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸；
c、取500mL三口反应瓶，加入步骤b所得N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸、水140g和碳酸氢钠13.1g(0.156mol)，在室温不断搅拌的条件下反应1h；反应结束后加入异丙醇350g，降温至5℃保温3h，有固体析出；过滤取固体，得N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠粗品；所得粗品经无水乙醇重结晶得到N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠纯品27.6g，收率70.5％。
实施例3：
本发明N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：
a、首先取500mL三口反应瓶，通入氮气，然后加入原料邻羟基苯甲酸甲酯20.0g(0.13mol)、溶剂二氯甲烷160.0g和8-氨基辛酸41.4g(0.26mol)进行反应，反应温度为35℃，反应时间为12h；反应后向所得反应液中加入水萃取3次，每次用水50mL，取有机相；
b、将步骤a所得有机相进行减压蒸馏(减压蒸馏过程中，控制真空度为0.09MPa、温度为40℃)，除去溶剂，所得剩余物冷却至室温，得到N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸；
c、取500mL三口反应瓶，加入步骤b所得N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸、水200g和碳酸氢钠21.8g(0.26mol)，在室温不断搅拌的条件下反应1h；反应结束后加入异丙醇600g，降温至0℃保温2h，有固体析出；过滤取固体，得N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠粗品；所得粗品经无水乙醇重结晶得到N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠纯品27.9g，收率71.3％。
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