Hmox1诱导剂
阅读说明：本技术 Hmox1诱导剂 (HMOX1 inducers ) 是由 M·毕斗 A·克鲁格 S·萨斯墨 B·拉古 吴新元 T·荻山 E·贝尔 于 2020-04-08 设计创作，主要内容包括：本发明涉及作为血红素加氧酶1(HMOX 1)诱导剂的结构(I)的化合物。(式I)本发明还涉及一种控制哺乳动物个体中的血红素加氧酶1的活性或其量或活性和其量两者的方法。本文中提供了变量的定义。(The present invention relates to compounds of structure (I) that are inhibitors of heme oxygenase 1(HMOX 1). (formula I))
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年4月12日提交的第62/833,031号美国临时申请和2019年11月8日提交的第62/932,629号美国临时申请的权益。前述申请的全部教示以引用的方式并入本文中。
技术领域
本申请涉及血红素加氧酶1(HMOX1)诱导剂及其使用法，如用于控制哺乳动物个体中的血红素加氧酶的活性或其量或活性和其量两者。
背景技术
氧化应激代表细胞活性氧(reactive oxygen species；ROS)产生与对ROS的细胞反应之间的不平衡，所述细胞反应如降解ROS物种和产生内源性抗氧化分子。
ROS提供关键的细胞信号传导需求，但如果过度产生或任其发展，那么可具有有害影响。细胞中ROS水平增加可导致对如脂质、蛋白质、多糖和DNA的组分受损。长期的氧化应激还与影响几乎每个主要器官系统的慢性疾病有关。举例来说，长期的氧化应激涉及疾病病况的发作或进展，所述疾病病况如神经退行性疾病、肺病、心血管疾病、肾病、糖尿病、炎性疼痛和癌症。因此，减轻氧化应激的策略对于许多治疗情况是合乎需要的。
在正常生理条件下，ROS的产生被由响应于、限制和修复因ROS所致的损伤的一组定义明确且保守的细胞路径配衡。这个适应性基因组被称作II期系统(phase II system)。其编码直接降解ROS以及增加包含谷胱甘肽和胆红素的细胞内源性抗氧化分子的水平的酶。
在II期酶系统中，已发现HMOX1(一种编码酶血红素加氧酶1的人类基因)为关键组分。HMOX1的作用是通过两步法将血红素代谢成胆红素、一氧化碳和游离铁。第一和限速步骤是通过HMOX1从血红素产生胆绿素和一氧化碳。第二步是通过胆绿素还原酶从胆绿素产生胆红素。已显示胆红素和一氧化碳均清除ROS且具有强力抗氧化和抗炎活性。
诱导HMOX1产生的药剂已经显示在糖尿病、心血管疾病、高血压和肺功能的模型中具有有益的活性。血红素、重金属离子(例如亚砷酸根、镉、铁、铅、铬和汞)和亲电子试剂(例如天然产品，如萝卜硫素和姜黄素)均可诱导HMOX1产生。HMOX1和其它II期基因(phase IIgene)的诱导受多种对重金属、血红素和亲电子试剂有反应的转录因子控制。转录因子Nrf2、Bach1和小Maf蛋白在此过程中尤其重要。举例来说，称为抗氧化反应性元件(antioxidant responsive element；ARE)的共同序列存在于II期酶的各基因的启动子中，且其表达由转录因子Nrf2(NF-E2相关因子2)诱导。
还诱导HMOX1作为对如以下的刺激的一般性应激反应的一部分：热冲击；氧化应激；和细胞因子，如白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子和白细胞介素-6(IL-6)。这种应激反应视为有益的，因为其可保护脆弱的细胞免受多次伤害。
据报告，HMOX1可由与转录因子Bach1结合的小分子诱导。已显示与Bach1结合的血红素可降低Bach1的DNA结合活性且诱导基因转录。参见Ogawa K等人《EMBO杂志(EMBO J)》(2001)20:2835-284。此外，据报告，小分子通过与Bach1结合而诱导HMOX1。参见Attucks OC等人.《公共科学图书馆·综合(PLOS ONE)》(2014)9(7):e101044、WO2011/103018和WO2012/094580。
因此，需要用于以上参考治疗适应症的新型HMOX1诱导剂和/或Bach 1结合剂/抑制剂。
发明内容
申请人已发现作为有效HMOX1诱导剂的新型化合物(参见实例1至142)。特定来说，已证实本发明的某些化合物有效地诱导HMOX1的产生(参见实例143)。此外，本发明的某些化合物患有所需特性的组合，包含强力HMOX1诱导活性(实例143)、相较于某些比较化合物显著降低hERG抑制(参见实例145)、良好的可溶性(实例144)和对于活体内HMOX1蛋白表达的强力影响(实例151)。此外，申请人还发现，本文所公开的化合物与Bach 1结合(参见实例146)。
在一个实施例中，本文中提供一种由以下结构式(I)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，每个变量的定义在下文提供。
本文还公开了本发明化合物的药物组合物。特定实施例包括药学上可接受的载体或稀释剂和本发明化合物中的一种或多种或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物和其药学上可接受的盐适用作诱导HMOX1的产生和/或增加其活性的药剂，且因此可用于治疗至少部分地与氧化应激相关的各种慢性疾病，所述疾病包含但不限于：纤维化疾病、神经退行性疾病、心血管疾病、肾病、炎性疾病、肝病、眼病、甲状腺疾病、病毒感染、骨质疏松、妊娠障碍、子宫内膜异位、糖尿病、癌症、皮肤病、线粒体疾病、血液病症和肌肉疾病。
本发明的另一实施例包括通过向个体给药有效量的一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐、或包括所公开化合物的药物组合物来治疗个体的以上提到的疾病或病状。
本文还提供了一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐、或包括一种或多种本发明化合物的药物组合物的用途，其用于制备用于治疗以上提到的疾病或病状的药物。
在另一实施例中，本文中提供本发明化合物或其药学上可接受的盐、或包括一种或多种所公开化合物的药物组合物，其用于治疗以上提到的疾病或病状。
附图说明
图1A和1B描绘显示用实例17的化合物或Nrf2活化剂DMF处理的HepG2细胞中的基因特异性mRNA的显著倍数变化的图。图1A描绘，实例17的化合物比DMF更强烈地诱导HMOX1表达。图1B描绘，实例17的化合物和DMF以相当的倍数增加诱导FTH1表达。
图2描绘显示实例17的化合物确实响应性地抑制Townes-SS镰状细胞病小鼠中的微血管淤滞的图。Townes-SS小鼠每天一次用媒剂或实例17的化合物管饲8天。在最后一次管饲之后，将背侧皮褶室移植在小鼠上，且选择20到22个流动的小静脉且使用活体内显微法将其定位在皮下皮肤中。随后通过尾静脉对小鼠输注泛血红素(Panhematin)(3.2μmol血红素/kg体重)。在输注一小时之后，检查检查各小静脉的微血管淤滞(不流动)，且数据表述为淤滞％。淤滞值是平均值+SD。在与媒剂的Dunnett多重比较的情况下的单向ANOVA，****P<0.0001
图3描绘显示用实例17的化合物处理的Townes-SS小鼠中的F细胞增加的百分比的图。使用肝素化全血制作血液涂片以进行F细胞染色。计数血液涂片上的四个视野中的已染色的F细胞和总红细胞；平均值＝77个红细胞/视野。F细胞表述为总红细胞的百分比。值是平均值+SD。在与媒剂的Dunnett多重比较的情况下的单向ANOVA，**p≤0.01，***p≤0.001，****p≤0.0001
图4描绘显示原代人类内皮细胞中的谷胱甘肽(GSH)水平的图。相较于DMSO的双尾未配对t试验，####p≤0.0001；在与氯化血红素的Dunnett多重比较的情况下的单向ANOVA(GSH图)，****p≤0.0001
图5描绘显示原代人类内皮细胞中的基因表达的倍数变化的图。####p≤0.0001，在与TNFa的Dunnett多重比较的情况下的单向ANOVA(VCAM图)，****p≤0.0001
具体实施方式
响应于较高活性氧(ROS)水平，细胞诱导氧化应激应答基因的表达，如编码降解ROS或增加单元内源性抗氧化分子水平的蛋白质的基因。一种这类基因是HMOX1。HMOX1和其它氧化应激应答基因的表达的诱导部分地由转录因子Nrf2调节。在基础下，接头蛋白Keap1与Nrf2形成异二聚体，靶向Nrf2以进行蛋白水解且抑制Nrf2调节的转录。当细胞暴露于升高ROS的化学亲电子试剂或药剂时，Keap1与Nrf2的相互作用减弱且细胞中的Nrf2水平增加，这继而增加细胞核中的Nrf2水平且引起氧化应激应答基因的诱导。还通过转录抑制因子Bach1调节Nrf2活性，所述转录抑制因子Bach1阻断Nrf2与氧化应激应答基因的启动子区的结合。
为了减轻细胞中的氧化应激的影响，例如在疾病情况中，因此需要识别促进诱导氧化应激应答基因的表达的化合物，例如调节Nrf2与Keap1的相互作用或Bach1与Maf识别元件(Maf recognition element；MARE)的相互作用以增加细胞保护性基因转录的化合物。然而，还希望这类化合物不充当亲电子试剂或以其它方式刺激细胞中的应激反应。
本发明化合物
本文公开具有通式结构式(I)的化合物的实施例。
在第一实施例中，本发明提供一种由以下结构式(I)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是5-7元单环环烷基、5-7元单环杂环基、5-6元杂芳基或苯基；
X是-S-、-O-或-NRb-；
当X是-S-且环A是苯基时，则R是任选地被一个或多个选自以下组成的组的基团取代3-7元单环杂环基：卤基、-CN、-OH、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤代烷基、-(C1-C4)羟基烷基、-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)卤代烷氧基和-NRaRa；
当X是-S-且环A是5-7元单环环烷基、5-7元单环杂环基或5-6元杂芳基时；或当X是-O-或-NRb-时；则R是-H、-(C1-C4)烷基或-(CH2)i3-7元单环杂环基，其中由R表示的所述-(C1-C4)烷基或3-7元单环杂环基任选地被一个或多个选自以下组成的组的基团取代：卤基、-CN、-OH、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤代烷基、-(C1-C4)羟基烷基、-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)卤代烷氧基、-SO2Ra和-NRaRa；
各R1独立地是-H、卤素、-(CH2)kCOOH、-(CH2)kCO(C1-C4)烷基、-(CH2)kCOO(C1-C4)烷基、-(CH2)pC(＝O)NRaR3、-CH(CF3)NRaR3、-C(＝NOH)CF3或-CH(CF3)OR3，其中由R1表示的基团中的所述(C1-C4)烷基任选地被一个或多个选自以下组成的组的基团取代：卤基、-CN、-OH、-(C1-C4)羟基烷基、-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)卤代烷氧基和-NRaRa；
各R2独立地是-H、卤基、CN、-(C1-C4)烷基、-OH、-(C1-C4)烷氧基、-COOH、-C(＝O)(C1-C4)烷基、-C(＝O)O(C1-C4)烷基、-C(＝O)NRa(C1-C4)烷基、-NRaRa、3-6元单环环烷基、-O(CH2)i3-7元单环杂环基、3-7元单环杂环基或5-6元杂芳基，其中由R2表示或由R2表示的基团中的所述-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、杂环基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下组成的组的基团取代：卤基、-CN、-OH、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)卤代烷基、-(C1-C4)羟基烷基、-(C1-C4)卤代烷氧基和-NRaRa；
各R3独立地是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-(CH2)p13-7元单环杂环基、-(CH2)p1NH3-7元单环杂环基、5-6元杂芳基、-O(CH2)p2NRaC(＝O)(C1-C4)烷基、-(CH2)p2O(CH2)p2O(C＝O)(C1-C4)烷基或(CH2)p2NRaC(＝O)(C1-C4)烷基，其中由R3表示或由R3表示的基团中的所述烷基、烷氧基、杂芳基或杂环基任选地被一个或多个选自以下组成的组的基团取代：卤基、-CN、-OH、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤代烷基、-(C1-C4)羟基烷基、-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)卤代烷氧基、-(C1-C4)羧基烷氧基、-S(O)2(C1-C4)烷基、-(C1-C4)羟基烷氧基和-NRaRa；
各Ra独立地是-H或-(C1-C4)烷基；
各Rb独立地是-H或-(C1-C4)烷基；其中由Rb表示的所述-(C1-C4)烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、-CN、-OH、-(C3-C6)环烷基、苯基、3-7元单环杂环基和5-6元杂芳基；
i是0或1；
k是0、1、2、3或4；
m是0、1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
p是0、1、2、3或4；
p1是0、1、2、3或4；以及
p2是2、3或4。
在第二实施例中，本发明提供一种根据前一实施例的化合物，其中所述化合物由以下结构式(II)表示：
或其药学上可接受的盐，其中所述变量的剩余部分如第一实施例中所定义。
在第三实施例中，本发明提供一种根据第一实施例的化合物，其中所述化合物由结构式(II')表示：
或其药学上可接受的盐，其中所述变量的剩余部分如第一实施例中所定义。
在第四实施例中，本发明提供一种根据第一或第二实施例的化合物，其中所述化合物由结构式(II-A)表示：
或其药学上可接受的盐，其中所述变量的剩余部分如第一实施例中所定义。
在第五实施例中，本发明提供一种根据第一或第二实施例的化合物，其中所述化合物由结构式(II-B)表示：
或其药学上可接受的盐，其中所述变量的剩余部分如第一实施例中所定义。
在第六实施例中，本发明提供一种根据第一或第二实施例的化合物，其中所述化合物由结构式(II-C)表示：
或其药学上可接受的盐，其中所述变量的剩余部分如第一实施例中所定义。
在第七实施例中，本发明提供一种根据第一或第三实施例的化合物，其中所述化合物由结构式(II'-A)表示：
或其药学上可接受的盐，其中所述变量的剩余部分如第一实施例中所定义。
在第八实施例中，本发明提供一种根据第六实施例的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb是-H或-(C1-C4)烷基，其中由Rb表示的所述-(C1-C4)烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、-CN和-OH。其中所述变量的剩余部分如第一实施例中所定义。在一优选实施例中，Rb是-H。
在第九实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第五、第六、第七和第八实施例的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是任选地被-(C1-C4)烷氧基取代的-(C1-C4)烷基；或任选地被一个或多个选自以下组成的组的基团取代的-(CH2)i3-6元单环杂环基：卤基、-CN、-OH、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤代烷基、-(C1-C4)羟基烷基、-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)卤代烷氧基和-NRaRa，其中所述变量的剩余部分如第一或第八实施例中所定义。
在第十实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施例的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其中的每一个任选地被一个或多个选自以下组成的组的基团取代：卤基、-OH、-(C1-C4)烷基和-NH2，其中所述变量的剩余部分如第一或第八实施例中所定义。
在第十一实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施例的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)kCOOH、任选地被卤基取代的-(CH2)kCO(C1-C4)烷基、-(CH2)pC(＝O)NRaR3、-C(＝NOH)CF3或-CH(CF3)NRaR3，其中所述变量的剩余部分如第一、第八、第九或第十实施例中所定义。
在第十二实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施例的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H；卤素；CN；任选地被卤基取代的-(C1-C4)烷基；任选地被卤基、羟基、甲氧基或乙氧基取代的-(C1-C4)烷氧基；-C(＝O)(C1-C4)烷基；3-4元单环环烷基；-O(CH2)i3-7元单环杂环基、3-7元单环杂环基或5-6元杂芳基，其中由R2表示或由R2表示的基团中的所述杂环基或杂芳基任选地被卤基、羟基或-(C1-C4)烷氧基取代，其中所述变量的剩余部分如第一、第八、第九、第十或第十一实施例中所定义。在一优选实施例中，R2是H或-OCF3。
在第十三实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第五、第六、第七、第八、第九、第十一或第十二实施例的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是任选地被甲氧基或-SO2CH3取代的-(C1-C4)烷基；-(CH2)四氢呋喃基；任选地被羟基取代的-(CH2)氧杂环丁基；吡咯烷基；哌啶基；或四氢吡喃基；其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被-(C1-C4)烷基取代，其中所述变量的剩余部分如第一、第八、第九、第十、第十一或第十二实施例中所定义。在一优选实施例中，吡咯烷基或哌啶基任选地被-CH3取代。
在第十四实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二或第十三实施例的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-COOH、-C(＝O)CF3、-CH(CF3)(NH2)、-C(＝NOH)CF3或-C(＝O)NHR3，其中所述变量的剩余部分如第一、第八、第九、第十、第十一、第十二或第十三实施例中所定义。
在第十五实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三或第十四实施例的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(CH2)p13-6元单环杂环基或(CH2)p2NHC(＝O)(C1-C4)烷基，其中由R3表示或由R3表示的基团中的所述烷基、烷氧基或杂环基任选地被一个或多个选自以下组成的组的基团取代：卤基、-OH、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)卤代烷基、-(C1-C4)羟基烷基、-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)卤代烷氧基、-S(O)2(C1-C4)烷基、-(C1-C4)羟基烷氧基和-NRaRa，其中所述变量的剩余部分如第一、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三或第十四实施例中所定义。
在第十六实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五实施例的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H；卤素；CN；任选地被卤基取代的-(C1-C4)烷基；任选地被卤基、羟基、甲氧基或乙氧基取代的-(C1-C4)烷氧基；-C(＝O)(C1-C4)烷基；环丙基；O-四氢吡喃基；N-吡咯烷基；或噻唑基，其中所述变量的剩余部分如第一、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五实施例中所定义。
在第十七实施例中，本发明提供一种根据第五实施例的化合物，其中所述化合物由结构式(III-B)表示：
或其药学上可接受的盐，其中所述变量的剩余部分如第一实施例中所定义。
在第十八实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六或第十七实施例的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-COOH或-C(＝O)NHR3；R3是-(C1-C4)烷基、-羟基(C1-C4)烷基、-甲氧基(C1-C4)烷基、-氨基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)羟基烷氧基(C1-C4)烷基或-(CH2)p2NHC(＝O)(二甲基氨基(C1-C4)烷基)，其中所述变量的剩余部分如第一、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六或第十七实施例中所定义。
在第十九实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七或第十八实施例的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H、卤基、-(C1-C4)卤代烷基、-(C1-C4)卤代烷氧基、任选地被甲氧基取代的-(C1-C4)烷氧基或-N-吡咯烷基，其中所述变量的剩余部分如第一、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七或第十八实施例中所定义。在一优选实施例中，R2是H、F、CF3、OCHF2、OCF3、OCH2CH2OCH3或-N-吡咯烷基。
在第二十实施例中，本发明提供一种根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八或第十九实施例的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是H，R1是任选地被-OH、NH2、氧杂环丁基或-(C1-C4)羟基烷氧基取代的-C(＝O)NH(C1-C4)烷基；或-C(＝O)NH(CH2)p2NHC(＝O)(二甲基氨基(C1-C4)烷基)；或
R2是F，R1是-C(＝O)NH(甲氧基(C1-C4)烷基)；或
R2是-N-吡咯烷基，R1是-C(＝O)NH((C1-C4)羟基烷氧基(C1-C4)烷基)，
R2是CF3、OCHF2或OCF3，R1是-COOH；或
R2是OCH2CH2OCH3，R1是-C(＝O)NH((C1-C4)羟基烷氧基(C1-C4)烷基)、-C(＝O)NH(羟基(C1-C4)烷基)、-C(＝O)NH(甲氧基(C1-C4)烷基)或-C(＝O)NH(羟基(C1-C4)烷氧基)；
其中所述变量的剩余部分如第一、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八或第十九实施例中所定义。
在第二十一实施例中，本发明提供一种根据第十七实施例的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是任选地被-OH、NH2、-(C1-C4)烷氧基或-(C1-C4)羟基烷氧基取代的-C(＝O)NH(C1-C4)烷基，以及
R2是H或OCH2CH2OCH3。
在第二十二实施例中，本发明提供一种根据第二十一实施例的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是H，
其中所述变量的剩余部分如第二十一实施例中所定义。
在第二十三实施例中，本发明提供一种根据第二十二实施例的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是被-(C1-C4)羟基烷氧基取代的-C(＝O)NH(C1-C4)烷基，
其中所述变量的剩余部分如第二十二实施例中所定义。
在第二十四实施例中，本发明提供一种根据第二十一实施例的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是被-(C1-C4)烷氧基取代的-C(＝O)NH(C1-C4)烷基，和
R2是OCH2CH2OCH3。
在一个实施例中，化合物或其药学上可接受的盐选自实例和表1中所公开的化合物。
定义
术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断内适合用于与人类和低级动物的组织接触而无不当毒性、刺激和过敏反应，且与合理的益处/风险比相称的医药用盐。药学上可接受的盐为所属领域中众所周知的。举例来说，S.M.Berge等人在《药学杂志(J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19)》中描述药学上可接受的盐。
本发明教示中包含本文所公开的化合物的药学上可接受的盐。具有碱性基团的化合物可与医药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。本文所描述的化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包含无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)和有机酸(如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸、甲磺酸和丁二酸)的盐。具有酸性基团(如羧酸)的本发明教示的化合物可与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的碱性盐包括铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如镁和钙盐)。
如本文所用，术语“卤基”意指卤素且包含氯、氟、溴和碘。
单独或作为如“烷氧基”或“卤代烷基”等的较大部分体(moiety)的一部分使用，术语“烷基”意指饱和脂族直链或分支链单价烃基。除非另外规定，否则烷基通常具有1到5个碳原子，即(C1-C5)烷基。如本文所用，“(C1-C4)烷基”意指呈直链或分支链排列的具有1到4个碳原子的基团。实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
术语“烷氧基”意指通过氧连接原子连接的烷基，表示为-O-烷基。举例来说，“(C1-C4)烷氧基”包含甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”意指烷基或烷氧基，视具体情况而定被一个或多个卤素原子取代。
术语“环烷基”是指单环饱和烃环系统。除非另外规定，否则环烷基具有3到7个碳原子。举例来说，C3-C6环烷基包含环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非另外描述，否则“环烷基”具有三到六个碳原子。
单独或作为如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”中的较大部分体的一部分使用，术语“杂芳基”、“杂芳族基”、“杂芳环”、“杂芳基”、“杂芳族环”或“杂芳族基”是指具有选自碳和至少一个(通常1到4个，更通常1或2个)杂原子(例如氧、氮或硫)的五个或六个环原子(即，“5-6元”)的单环芳环基团。
单环杂芳基的实例包含呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(例如N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异恶唑基(例如3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基)、恶二唑基(例如2-恶二唑基、5-恶二唑基)、恶唑基(例如2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基)、吡唑基(例如3-吡唑基、4-吡唑基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、三唑基(例如2-三唑基、5-三唑基)、四唑基(例如四唑基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、嘧啶基、吡啶基和哒嗪基。
术语“杂环基”是指含有选自碳原子和1或2个杂原子的3到7个环原子(即，“3-7元”)的单环非芳族环基团。各杂原子独立地选自氮、季氮、氧化氮(例如NO)；氧；和硫，包含亚砜和砜。代表性杂环基包含吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四氢硫代吡喃基等。“被取代的杂环基”在任何一个或多个可取代的环原子处被取代，所述可取代的环原子是与氢键合的环碳或环氮原子。
如本文所用，许多部分体(例如烷基、亚烷基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基或亚杂环基)被称作“被取代”或“任选地被取代”的。当部分体由这些术语中的一个修饰时，除非另外指出，否则其指示，所述部分体中的所属领域的技术人员已知可用于取代的任何部分可以被取代，其包含一个或多个取代基。在当存在超过一个取代基的情况下，那么各取代基可独立地进行选择。用于取代的这类手段是所属领域中众所周知的和/或由本公开教示。任选的取代基可以是适合于与部分体连接的任何取代基。
合适的取代基是对于化合物诱导HMOX1的能力无显著不良影响的取代基。当未具体地列举合适的取代基时，示范性取代基包含但不限于：(C1-C5)烷基、(C1-C5)羟基烷基、(C1-C5)卤代烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷氧基、卤素、羟基、-CN、-NH2、-NO2、-ORc1、-NRa1Rb1、-S(O)iiRa1、-NRa1S(O)iiRb1、-S(O)iiNRa1Rb1、-C(＝O)ORa1、-OC(＝O)ORa1、-C(＝S)ORa1、-O(C＝S)Ra1、-C(＝O)NRa1Rb1、-NRa1C(＝O)Rb1、-C(＝S)NRa1Rb1、-NRa1C(＝S)Rb1、-NRa1(C＝O)ORb1、-O(C＝O)NRa1Rb1、-NRa1(C＝S)ORb1、-O(C＝S)NRa1Rb1、-NRa1(C＝O)NRa1Rb1、-NRa1(C＝S)NRa1Rb1、-C(＝S)Ra1、-C(＝O)Ra1、苯基或5-6元杂芳基。各Ra1和各Rb1独立地选自-H和任选地被羟基或(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C5)烷基；Rc1是-H、(C1-C5)卤代烷基或(C1-C5)烷基，其中所述(C1-C5)烷基任选地被羟基或(C1-C3)烷氧基取代；且ii是1或2。
药物组合物
本文所公开的化合物是HMOX1诱导剂。本发明的药物组合物包括一种或多种HMOX1诱导剂或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或稀释剂。
“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的稀释剂”是指有助于将活性剂调配和/或给药到个体和/或被个体吸收的物质，且可包含于本公开的组合物中而不对个体引起显著不良的毒理学效果。药学上可接受的载体和/或稀释剂的非限制性实例包含水、NaCl、标准生理盐水溶液、乳酸化林格氏(Ringer's)溶液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味计、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、羟甲基纤维素、脂肪酸酯、聚乙烯吡咯烷和颜料等。这类制剂可以进行灭菌，且必要时，与不会与本文提供的化合物有害地反应或干扰其活性的助剂混合，所述助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香族物质等。所属领域的技术人员将认识到，其它药物赋形剂适合与所公开化合物一起使用。
本发明的药物组合物任选地包含一种或多种其药学上可接受的载体和/或稀释剂，如乳糖、淀粉、纤维素和右旋糖。还可包含其它赋形剂，如调味剂、甜味剂和防腐剂，如对羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸乙酯、羟苯甲酸丙酯和羟苯甲酸丁酯。合适赋形剂的更完整列表可见于《医药赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)》(第5版，医药出版社(Pharmaceutical Press)(2005))中。所属领域的技术人员将知道如何制备适合于不同类型的给药途径的调配物。用于选择和制备合适调配物的常规程序和成分例如描述于《雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》(2003-第20版)中和1999年出版的《美国药典：国家处方集(The United States Pharmacopeia:The NationalFormulary)》(USP 24NF19)中。载体、稀释剂和/或赋形剂在与药物组合物的其它成分相容且对其接受者无害的意义上是“可接受的”。
治疗方法
在某些实施例中，本发明提供增加人类个体中的HMOX1的活性或其量的方法，其包括：向人类个体给药有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、或有效量的其药物组合物。
在某些实施例中，本发明提供活化人类个体中的转录因子Nrf2的方法，其包括：向人类个体给药有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、或有效量的其药物组合物。
在某些实施例中，本发明提供减少人类个体中ROS的量的方法，其包括：向人类个体给药有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、或有效量的其药物组合物。
在某些实施例中，本发明提供使用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、或有效量的其药物组合物的方法。本发明化合物和其药物组合物可适用于多种疗法应用，包含例如治疗和/或减少广泛多种疾病和病症，所述疾病和病症包含例如纤维化疾病、神经退行性疾病、心血管疾病、肾病、炎性疾病、肝病、眼病、甲状腺疾病、病毒感染、骨质疏松、妊娠病症、子宫内膜异位、糖尿病、癌症、皮肤病、线粒体疾病、血液病症和肌肉疾病。方法包括向有需要的个体给药药学上有效量的一种或多种本发明化合物、其药学上可接受的盐和/或其药物组合物。
增加HMOX1的水平或活性的化合物可能适用于治疗可能至少部分与氧化应激相关的疾病或病状，所述疾病或病状如但不限于纤维化疾病、神经退行性疾病、心血管疾病、肾病、炎性疾病、肝病、眼病、甲状腺疾病、病毒感染、骨质疏松、妊娠病症、子宫内膜异位、糖尿病、癌症、皮肤病、线粒体疾病、血液病症和肌肉疾病。如本文所用，与氧化应激相关的疾病或病状还包含与因本文所描述的疾病或病状所致的持久或长期的氧化应激增加相关的慢性作用(例如组织损伤、慢性发炎)。
与氧化应激相关的纤维化疾病包含但不限于肺纤维化疾病，如慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)、特发性肺纤维化和结节病；肝纤维化疾病，包含由酒精性肝硬化、脂肪变性、胆汁淤积、药物副作用和病毒感染引起的那些肝纤维化疾病；和皮肤纤维化疾病，包含自身免疫疾病，如硬皮病和牛皮癣。
与氧化应激相关的神经退行性疾病包含但不限于弗里德希氏共济失调(Friedreich'sataxia)、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、肌肉萎缩性侧索硬化、多发性硬化、脑神经退行性疾病和夏-马-图三氏综合症(Charcot-Marie-Tooth syndrome)。
与氧化应激相关的心血管疾病包含但不限于高血压、心脏衰竭、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、血栓形成、急性冠状动脉血栓形成、深静脉血栓形成、外周血管疾病、充血性心脏衰竭、急性冠状动脉综合征、动脉瘘透析失败、局部缺血再灌注损伤、原发性肺高压、原发性肺动脉高压和继发性肺动脉高压。
与氧化应激相关的肾病包含但不限于急性肾损伤、多囊性肾病、奥尔波特综合征(Alport syndrome)、糖尿病肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、镰状细胞肾病和急性肾小管坏死。
与氧化应激相关的炎性疾病包含但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、炎性肠综合征、克罗恩氏病(Crohn's disease)、乳糜泻、溃疡性结肠炎、慢性炎性肠病、硬皮病、皮炎、全身性红斑性狼疮症、食道炎、血管炎、胰腺炎、肌腱炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和慢性脑炎。
与氧化应激相关的肝病包含但不限于药物诱发的肝脏毒性、非酒精性脂肪性肝炎和肝炎，例如乙型肝炎感染和丙型肝炎感染。
与氧化应激相关的眼病和病状包含但不限于结膜炎、青光眼、葡萄膜炎、伤口愈合(例如在如LASIK的手术之后)、眼外伤、角膜移植、福克斯氏角膜内皮营养不良、黄斑变性、白内障、轻度视网膜病、色素性视网膜炎、糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病，以及与这些疾病相关的发炎和组织损伤。
与氧化应激相关的甲状腺疾病包含但不限于格雷夫斯氏病(Graves'disease)、滤泡状腺瘤以及乳头状和滤泡状癌瘤。
与氧化应激相关的肺病包含但不限于支气管炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、肺支气管炎、支气管扩张、肺水肿和肺气肿。
与氧化应激相关的皮肤病包含但不限于皮炎、硬皮病和牛皮癣。
与氧化应激相关的病毒感染包含病毒的病毒复制以及因慢性病毒感染引起的氧化应激所致的组织损伤(例如纤维变性)，对于病毒，包含但不限于人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎、丙型肝炎和疱疹病毒。
糖尿病病状包含但不限于1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、前驱糖尿病、高血糖症和代谢综合症以及由糖尿病病状引起的继发性病状(例如充血性心脏衰竭和肾病)。
与氧化应激相关的线粒体疾病包含但不限于线粒体肌病、莱博氏遗传性视神经病变(Leber's hereditary optic neuropathy；LHON)、肌阵挛性癫痫症伴随破碎红纤维(myoclonic epilepsy with ragged red fibers；MERFF)、线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作(MELAS)或利氏综合征(Leigh's Syndrome)。
与氧化应激相关的血液病症包含但不限于戴布二氏贫血(Diamond Blackfananemia)、骨髓增生异常综合征、镰状细胞病和β-地中海贫血。
与氧化应激相关的肌肉疾病包含但不限于杜氏肌营养不良(Duchenne musculardystrophy)、肢带型肌营养不良、贝氏肌营养不良(Becker muscular dystrophy)、强直性肌营养不良和横纹肌溶解症。
与氧化应激相关的癌症包含但不限于乳癌、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、脑癌(包含多形性胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤)、头颈癌、胰脏癌、黑色素瘤、肝细胞癌、肾癌和软组织肉瘤。在一个实施例中，癌症是乳癌、结肠癌和卵巢癌。在一个实施例中，癌症选自白血病、急性骨髓白血病、慢性骨髓性白血病、乳癌、脑癌、结肠癌、结肠直肠癌、头颈癌、肝细胞癌、肺腺癌、转移性黑色素瘤、胰脏癌、前列腺癌、卵巢癌和肾癌。在一个实施例中，癌症是肺癌、结肠癌、脑癌、神经母细胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤或卵巢癌。在另一实施例中，癌症是肺癌、乳癌、结肠癌、脑癌、神经母细胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤或卵巢癌。在又一实施例中，癌症是乳癌、结肠癌和肺癌。在另一实施例中，癌症是乳癌。在又一实施例中，癌症是基础性亚型乳癌或管状B亚型乳癌。在又一实施例中，癌症是基础性亚型乳癌。在又一实施例中，基础性亚型乳癌是雌激素受体(estrogen receptor；ER)、HER2和孕酮受体(progesterone receptor；PR)阴性乳癌。在又一实施例中，癌症是软组织癌症。“软组织癌症”是涵盖来源于身体的任何软组织的肿瘤的领域公认的术语。这类软组织连接、支撑或包围身体的各种结构和器官，包含但不限于平滑肌、骨骼肌、肌腱、纤维组织、脂肪组织、血液和淋巴管、血管周围组织、神经、间充质细胞和滑膜组织。因此，软组织癌症可以是脂肪组织、肌肉组织、神经组织、关节组织、血管、淋巴管和纤维组织。软组织癌症可以是良性或恶性的。一般来说，恶性软组织癌症被称作肉瘤或软组织肉瘤。存在许多类型的软组织肿瘤，包含脂肪瘤、脂母细胞瘤、冬眠瘤、脂肪肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤(schwannoma/neurilemoma)、神经瘤、恶性神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、神经性肉瘤、结节性腱鞘炎、滑膜肉瘤、血管瘤、血管球瘤、血管外皮瘤、血管内皮瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、淋巴管瘤、纤维瘤、弹性纤维瘤、浅表性纤维瘤病、纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、纤维瘤病、隆凸性皮肤纤维肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberans；DFSP)、恶性纤维组织细胞瘤(malignant fibrous histiocytoma；MFH)、粘液瘤、颗粒细胞瘤、恶性间质瘤、腺泡状软组织肉瘤、上皮样肉瘤、透明细胞肉瘤和促结缔组织增生性小细胞肿瘤。在一特定实施例中，软组织癌症是选自以下组成的组的肉瘤：纤维肉瘤、胃肠肉瘤、平滑肌肉瘤、去分化脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、圆细胞肉瘤和滑膜肉瘤。
因此，本发明提供一种治疗方法，其包括向个体给药式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以便治疗至少一种上文所列的疾病或病状。
“个体”是哺乳动物，优选地人类，但也可以是需要兽医学治疗的动物，例如伴侣动物(例如狗、猫等)、农畜(例如牛、绵羊、猪、马和等)和实验动物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠等)。
给药方法和剂型
向个体提供“有效量”的化合物的精确给药量将取决于给药模式、疾病或病状的类型和严重强度，以及取决于个体特征，如一般健康状况、年龄、性别、体重和药物耐受性。所属领域的技术人员将能够根据这些和其它因素确定恰当剂量。当与其它治疗剂组合给药时，例如当与抗癌剂组合给药时，任何额外治疗剂的“有效量”将取决于所使用的药物类型。合适的剂量对于批准的治疗剂是已知的，且可由所属领域的技术人员根据个体的病状、所治疗的病状类型和供例如以下使用的本发明化合物的量来调节：文献中报道和《医师案头参考(Physician's Desk Reference)》(第57版，2003)中建议的剂量。
术语“有效量”意指当向个体给药时产生有益或所需结果的量，所述结果包含临床结果，例如相比于对照抑制、遏制或减少个体的所治疗病状的症状。举例来说，治疗有效量可以单位剂型(例如0.1mg到约50g/天，可替代地1mg到约5克/天；和另外可替代地，10mg到1克/天)给出。
如本文所用，术语“给药(administer/administering/administration等)”是指可用于使得能够将组合物递送到所需生物作用部位的方法。这些方法包含但不限于关节内(在关节中)、静脉内、肌肉内、瘤内、皮内、腹膜内、皮下、口服、局部、鞘内、吸入、经皮、经直肠等。本文所描述的药剂和方法可采用的给药技术可见于例如以下中：Goodman和Gilman,《治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)》,现用版；Pergamon和Remington,《药物科学(Pharmaceutical Sciences)》(现用版),宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pa)的Mack Publishing Co.。
此外，所公开的HMOX1诱导剂可与其它治疗剂一起共同给药。如本文所用，术语“共同给药”、“与……组合给药”和其语法等效词将意指涵盖向单一个体给药两种或更多种治疗剂，且意图包含其中通过相同或不同给药途径或在相同或不同时间给药药剂的治疗方案。在一些实施例中，本文所描述的一种或多种化合物将与其它药剂一起共同给药。这些术语涵盖向个体给药两种或更多种药剂，使得药剂和/或其代谢物同时存在于个体中。其包含在独立组合物中同时给药、在独立组合物中在不同时间给药和/或在存在两种药剂的组合物中给药。因此，在一些实施例中，本文所描述的化合物和其它药剂在单一组合物中给药。在一些实施例中，本文所描述的化合物和其它药剂掺合于组合物中。
给药和给药方案的特定模式将通过主治临床医生考虑病例细节(例如个体、疾病、所涉及的疾病病况，特定治疗)进行选择。治疗可涉及在几天到数月或甚至数年时间段内每天一次或每天多次或小于每天一次(如每周一次或每月一次等)给药。然而，所属领域的一般技术人员紧接着将认识到恰当和/或等效的给药，查看使用指导的所公开的HMOX1诱导剂治疗疾病的已批准组合物的剂量。
如所属领域的技术人员将理解，本文所教示的化合物或对应药物组合物可取决于所选择给药途径以多种形式向患者给药。本发明教示的化合物可例如通过口服、肠胃外、颊内、舌下、经鼻、经直肠、贴片、泵或经皮给药和相应调配的药物组合物来给药。肠胃外给药包含静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、经上皮、经鼻、肺内、鞘内、经直肠和局部给药用模式。肠胃外给药可以在所选择时间段内通过连续输注进行。
本发明的药物组合物被调配成可与其预定给药途径相容。在一实施例中，根据常规程序将组合物调配为适合于向人类静脉内、皮下、肌肉内、口服、鼻内或局部给药的药物组合物。在优选实施例中，药物组合物被调配成用于静脉内给药。
通常，对于口服治疗给药来说，本发明教示的化合物可并入赋形剂且以可摄入的片剂、颊内片剂、糖锭、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、薄片(wafer)等形式使用。
通常对于肠胃外给药来说，本发明教示的化合物的溶液一般可在适合与如羟基丙基纤维素的表面活性剂混合的水中制备。还可以在甘油、液体聚乙二醇、DMSO和其混合物(具有或不具有醇)和油中制备分散液。在一般的存储和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
通常，对于可注射用途来说，本文所描述的化合物的无菌水溶液或分散液和无菌粉剂对于临时制备无菌可注射溶液或分散液是恰当的。
范例
整个说明书中使用的缩写可在本文下文中以其特定含义概括：
ACN-乙腈；
AcOH-乙酸；
Ac2O-乙酸酐；
AlCl3-氯化铝；
anh.-无水；
Aq.-水性/水溶液；
BOC-叔丁氧基羰基；
bs-宽单峰；
Conc.-浓；
℃-摄氏度；
CDI-羰基二咪唑；
CH3MgBr-甲基溴化镁；
CS2-二硫化碳
d-二重峰；
δ-德耳塔；
DCM-二氯甲烷；
DIPEA-N,N-二异丙基乙胺；
DMFA-N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO-二甲亚砜；
DMSO-d6-氘代二甲亚砜；
D2O-氘代水；
DPPA-叠氮磷酸二苯酯；
EDC.HCl-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐；
EtOH-乙醇；
EtOAc-乙酸乙酯；
g-克；
h-小时；
1H-质子；
H2-氢气；
HATU-N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲烷铵六氟磷酸盐N-氧化物；
HBTU-N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐；
1HNMR-质子核磁共振；
HNO3-硝酸；
H2O-水；
HCl-盐酸；
Hz-赫兹；
H2SO4-硫酸；
J-偶合常数；
K2CO3-碳酸钾；
KOH-氢氧化钾；
K3PO4-磷酸钾；
LC-液相色谱；
LiOH.H2O-一水合氢氧化锂；
M+-分子离子；
m-多重峰；
M-摩尔浓度；
m-CPBA-间氯过苯甲酸；
MeI-甲基碘；
MeOH-甲醇；
mg-毫克；
min-分钟；
MHz-兆赫兹(频率)；
mL-毫升；
mM-毫摩尔浓度；
mmol-毫摩尔；
MS-质谱；
m/z-质荷比；
N-当量浓度；
NaBH4-硼氢化钠；
NaH-氢化钠；
NaHCO3-碳酸氢钠；
NaNO2-亚硝酸钠；
NaNO3-硝酸钠；
NaOEt-乙醇钠；NaOH-氢氧化钠；
NaOMe-甲醇钠；
NBS-N-溴代丁二酰亚胺
Pd/C-钯碳；
Pd(OAc)2-乙酸钯(II)；
POCl3-三氯氧化磷；
P2S5-五硫化二磷；
PtO2-二氧化铂：
％-百分比；
pH-酸碱度；
psi-磅/平方英寸；
q-四重峰；
RT-室温；
s-单峰；
SOCl2-亚硫酰二氯；
t-三重峰；
TBAF-四正丁基氟化铵；
TBDMSCl-叔丁基二甲基氯硅烷；
TEA-三乙胺；
TFA-三氟乙酸；
THF-四氢呋喃；
TLC-薄层色谱。
实例1h和1i.2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和2-(苯并同恶唑-2-基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成：
条件：a)二硫化碳，KOH，乙醇，回流，16h；b)K2CO3，甲基碘，乙腈，0℃-RT，5h；c)m-CPBA，DCM，0℃-RT，4h；d)甲胺，DMF，60℃，16h；e)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，5h；f)溴化氰，THF，H2O，50℃，16h；g)NaH，2-(甲磺酰基)苯并[d]恶唑，1，4-二恶烷，RT，16h；h)LiOH.H2O，THF，乙醇，水，60℃，16h；i)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：苯并[d]恶唑-2-硫醇(1a)的合成
向在室温(RT)的2-氨基苯酚(4.0g，36.7mmol)于乙醇(80mL)中的溶液中添加粉末状氢氧化钾(3.59g，64.2mmol)和二硫化碳(20mL，330.3mmol)，且使反应混合物回流16小时(h)。浓缩反应混合物，用水(100mL)稀释且用1N HCl酸化。将所得到固体过滤且真空干燥，得到标题化合物(4.0g，72％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.85(bs，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.32-7.23(m，3H)；LC-MS：m/z 152.0(M+1)+。
步骤-b：2-(甲硫基)苯并[d]恶唑(1b)的合成
向在0℃的苯并[d]恶唑-2-硫醇(3.0g，19.9mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.01g，21.9mmol)和甲基碘(1.36mL，21.9mmol)，且在室温搅拌反应混合物5h。反应混合物用水(60mL)稀释，用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到产物，所述产物无需进行任何进一步纯化即用于下一步骤中(2.5g，76％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.65-7.62(m,2H),7.34-7.30(m,2H),2.76(s,3H)；LC-MS:m/z 166.0(M+1)+。
步骤-c：2-(甲磺酰基)苯并[d]恶唑(1c)的合成
向在0℃的2-(甲硫基)苯并[d]恶唑(500mg，3.0mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加间氯过苯甲酸(938mg，9.1mmol)，且在室温搅拌反应混合物4h。反应混合物用水(40mL)稀释，且水层用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(6×150mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到产物(300mg)，所述产物无需进行任何进一步纯化即立刻用于下一步骤中；LC-MS:m/z 198.0(M+1)+。
步骤-d：4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯(1d)的合成
向在室温的4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯(30.0g，131mmol)于DMFA(100mL)中的溶液中添加甲胺(26.8mL(40％水溶液)，262mmol)，且在60℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却到室温，用冷水(1000mL)稀释且在室温搅拌1h。将所得到固体过滤且真空干燥，得到呈黄色固体状的产物(26.0g，89％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.59(bs,1H),7.99(dd,J＝2.0Hz,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),4.29(q,J＝6.8Hz,2H),3.01(d,J＝5.2Hz,3H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 225.0(M+1)+。
步骤-e：3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸乙酯(1e)的合成
在氮气气氛下，向4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯(13.0g，58mmol)于甲醇(180mL)中的溶液中添加10％Pd/C(1.3g于10mL乙醇中)浆液。将烧瓶保持在Parr振荡器中在室温、氢气压力(60psi)下5h。将反应混合物通过硅藻土床过滤且真空浓缩，得到标题化合物(10.0g，88％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.23(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz 1H),7.16(d,J＝1.6Hz,1H),6.39(d,J＝8.4Hz,1H),5.38-5.37(m,1H),4.66(s,2H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),2.77(d,J＝5.2Hz,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 195.1(M+1)+。
步骤-f：2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(1f)的合成
向在室温的3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸乙酯(5.6g，28.8mmol)于THF(23mL)和水(56mL)中的溶液中添加溴化氰(3.7g，34.6mmol)，且在50℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却到室温，用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。水层用饱和碳酸氢钠溶液碱化且用EtOAc(2×250mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到产物(5.2g，82％)，所述产物无需进行进一步纯化即用于下一步骤中；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.70(d,J＝1.2Hz,1H),7.59(dd,J＝1.2Hz,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(s,2H),4.27(q,J＝6.8Hz,2H),3.53(s,3H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤-g：2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(1g)的合成
向在室温的2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(150mg，0.68mmol)于1,4-二恶烷(4mL)中的溶液中添加氢化钠(96mg，2.4mmol)，且搅拌反应混合物15分钟(min)，随后添加2-(甲磺酰基)苯并[d]恶唑(202mg，1.0mmol)。在室温搅拌反应混合物16h且浓缩，用水(20mL)稀释且用1N HCl酸化(pH～6)。将所得固体过滤，真空干燥且通过闪式(combiflash)柱色谱，使用100％DCM作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物(50mg，22％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),8.24(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.53-7.43(m,3H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.64(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 337.0(M+1)+。
步骤-h：2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(1h)的合成
向2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(50mg，0.15mmol)于THF(1mL)、乙醇(1mL)和水(0.5mL)的溶剂混合物中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(19mg，0.45mmol)。在60℃加热反应混合物16h。使反应混合物冷却到室温且减压浓缩。将残余物溶解于水中，用1N HCl酸化，得到固体，将所述固体过滤且真空干燥，得到标题化合物(35mg，76％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.60(bs,2H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.87(dd,J＝1.6Hz,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),7.44(d,J＝7.2Hz,1H),7.23-7.20(m,1H),7.15-7.11(m,1H),3.64(s,3H)；LC-MS:m/z 308.6(M+1)+。
步骤-i：2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(1i)的合成
向在0℃的2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(30mg，0.1mmol)于DMFA(1.0mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基二异丙基胺(0.02mL，0.1mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.02mL，0.1mmol)。搅拌反应混合物30min，随后添加2-甲氧基乙胺(8mg，0.1mmol)。随后在室温搅拌反应混合物16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么反应混合物用冷水(15mL)稀释且搅拌15min。将所得固体过滤，用二乙醚洗涤且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(22mg，53％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.2(bs，1H)，8.45(t，J＝4.9Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.76(dd，J＝1.5Hz，J＝8.3Hz，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.25-7.19(m，1H)，7.13-7.10(m，1H)，3.63(s，3H)，3.48-3.44(m，4H)，3.29(s，3H)；LC-MS：m/z 364.0(M-1)。
实例2d和2e.1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和N-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成：
条件：a)四氢-2H-吡喃-4-胺，K2CO3，DMSO，70℃，16h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，5h；c)2-氨基-(三氟甲氧基)苯并噻唑，1，1′-硫代羰基二咪唑，EDC.HCl，DMF，100℃，16h；d)LiOH.H2O，THF，MeOH，水，60℃，16h；e)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸乙酯(2a)的合成
在室温向4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯(1.0g，4.4mmol)于DMSO(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(1.2g，8.7mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(0.53g，5.2mmol)。随后，将反应混合物加热到70℃且搅拌16h，且随后冷却到室温。反应混合物用冷水稀释，且将所得固体过滤且真空干燥，得到标题化合物(1.1g，86％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.97(dd，J＝1.9Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝9.3Hz，1H)，4.29(q，J＝7.3Hz，2H)，3.96-3.94(m，1H)，3.90-3.83(m，2H)，3.51-3.45(m，2H)，1.96-1.93(m，2H)，1.66-1.61(m，2H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)；LC-MS：m/z 294.8(M+1)+。
步骤-b：3-氨基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸乙酯(2b)的合成
使用与中间物1e相同的程序，使用3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：100％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(s,1H),6.52(d,J＝8.3Hz,1H),4.99(d,J＝7.3Hz,1H),4.97(s,2H),4.18(q,J＝7.3Hz,2H),3.89-3.87(m,2H),3.57-3.53(m,1H),3.45-3.40(m,2H),1.92-1.89(m,2H),1.48-1.38(m,2H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H)；LC-MS:m/z 264.8(M+1)+。
步骤-c：1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(2c)的合成
向2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(177mg，0.76mmol)于DMFA(55mL)中的搅拌溶液中添加1,1'-硫代羰基二咪唑(270mg，1.5mmol)，且在100℃加热溶液4h。将反应混合物冷却到室温。添加EDC.HCl(291mg，1.5mmol)，且在60℃加热反应混合物10min，随后添加3-氨基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸乙酯(200mg，0.76mmol)。随后，在100℃加热反应混合物16h。将其冷却到室温，用水(50mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式柱色谱，使用100％DCM作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(120mg，31％)；LC-MS:m/z 505.0(M-1)。
步骤-d：1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(2d)的合成
使用与中间物1h相同的程序，使用1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：53％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.91(bs,1H),12.57(bs,1H),8.24(s,1H),8.02-7.64(m,4H),7.37(s,1H),4.96-4.94(m,1H),4.20-4.05(m,2H),3.59-3.52(m,2H),2.60-2.44(m,2H),1.79-1.76(m,2H)；LC-MS:m/z 477.0(M-1)。
步骤-e：N-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(2e)的合成
使用与中间物1i相同的程序，使用1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物(产率：18％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25(t,J＝5.4Hz,1H),7.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.33(d,J＝0.9Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),5.23-5.17(m,1H),4.11-4.10(m,2H),3.65(t,J＝11.2Hz,2H),3.35-3.32(m,4H),3.28(s,3H),2.66-2.60(m,2H),1.92-1.90(m,2H)；LC-MS:m/z 536.0(M+1)+。
实例3d和3e.1-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和N-(2-甲氧基乙基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并同噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)1-甲基哌啶-4-胺，DIPEA，DMF，70℃，16h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，2h；c)2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑，1，1′-硫代羰基二咪唑，EDC.HCl，DMF，100℃，16h；d)LiOH.H2O，THF，EtOH，水，60℃，16h；e)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯(3a)的合成
向4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯(500mg，2.2mmol)于DMFA(5mL)中的搅拌溶液中添加1-甲基哌啶-4-胺(0.30mL，2.6mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.8mL，5.0mmol)。将反应混合物加热到70℃且继续在相同温度搅拌16h。将反应混合物冷却到室温，用水(50mL)稀释且用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(620mg，92％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.62(s，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(d，J＝9.2Hz，1H)，7.23(d，J＝9.2Hz，1H)，4.30(q，J＝7.6Hz，2H)，3.71(bs，1H)，2.69-2.66(m，2H)，2.18(s，3H)，2.16-2.13(m，2H)，1.96-1.93(m，2H)，1.67-1.58(m，2H)，1.33(t，J＝7.6Hz，3H)；LC-MS：m/z 307.7(M+1)+。
步骤-b：3-氨基-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酸乙酯(3b)的合成
使用与中间物1e相同的程序，使用4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯作为起始材料且搅拌2小时合成标题化合物(产率：100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.19-7.16(m，2H)，6.47(d，J＝8.4Hz，1H)，4.96(d，J＝7.2Hz，1H)，4.78(bs，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.37-3.31(m，1H)，2.86-2.83(m，2H)，2.25(s，3H)，2.19-2.13(m，2H)，1.94-1.91(m，2H)，1.54-1.45(m,2H),1.26(t,J＝6.8Hz,3H)；
LC-MS:m/z 278.2(M+1)+。
步骤-c：1-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(3c)的合成
使用与中间物2c相同的程序，使用3-氨基-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：15％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.6(bs,1H),8.14(s,1H),7.91(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),4.74-4.68(m 1H),4.34(q,J＝6.8Hz,2H),3.01-2.98(m,2H),2.67-2.56(m,2H),2.30(s,3H),2.20-2.15(m,2H),1.79-1.76(m,2H),1.35(t,J＝6.9Hz,3H)；LC-MS:m/z 520.1(M+1)+。
步骤-d：1-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(3d)的合成
使用与中间物1h相同的程序，使用1-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：56％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.40(bs,1H),8.12(s,1H),7.91(s,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(bs,1H),7.34(d,J＝8.9Hz,1H),4.79-4.68(m1H),3.02-2.99(m,2H),2.57-2.54(m,2H),2.30(s,3H),2.21-2.15(m,2H),1.79-1.77(m,2H)；LC-MS:m/z 491.6(M+1)+。
步骤-e：N-(2-甲氧基乙基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(3e)的合成
使用与中间物1i相同的程序，使用1-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物(产率：40％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.40(bs,1H),8.44(s,1H),8.09(s,1H),7.91(s,1H),7.70-7.58(m,3H),7.35(d,J＝6.8Hz,1H),4.75-4.65(m,1H),3.50-3.43(m,4H),3.28(s,3H),3.02-2.99(m,2H),2.60-2.54(m,2H),2.31(s,3H),2.20-2.15(m,2H),1.79-1.76(m,2H)；LC-MS:m/z 549.2(M+1)+。
实例4d和4e.1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和N-(2-甲氧基乙基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成：
条件：a)1-甲基吡咯烷-3-胺，DIPEA，DMF，70℃，16h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，2h；c)2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑，1，1′-硫代羰基二咪唑，EDC.HCl，DMF，100℃，16h；d)LiOH.H2O，THF，MeOH，水，60℃，16h；e)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16
步骤-a：4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯(4a)的合成
使用与中间物3a相同的程序，使用4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯和1-甲基吡咯烷-3-胺作为起始材料合成标题化合物(产率：79％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.62(d，J＝1.9Hz，1H)，8.39(d，J＝6.8Hz，1H)，7.98(dd，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝9.3Hz，1H)，4.32-4.36(m，3H)，2.80-2.75(m，1H)，2.70-2.59(m，2H)，2.42-2.30(m，2H)，2.29(s，3H)，1.73-1.65(m，1H)，1.31(t，J＝7.4Hz，3H)；LC-MS：m/z 294.1(M+1)+。
步骤-b：3-氨基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酸乙酯(4b)的合成
使用与中间物1e相同的程序，使用4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯作为起始材料且搅拌2h合成标题化合物(产率：78％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.19-7.15(m，2H)，6.38(d，J＝8.3Hz，1H)，5.16(d，J＝6.9Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.18(q，J＝7.3Hz，2H)，3.95(bs，1H)，2.74-2.70(m，1H)，2.44-2.34(m，2H)，2.28-2.22(m，1H)，2.25(s，3H)，1.67-1.63(m，1H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H)；LC-MS：m/z 264.1(M+1)+。
步骤-c：1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(4c)的合成
使用与中间物2c相同的程序，使用3-氨基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物。所得产物无需进行进一步纯化即用于下一步骤中；LC-MS：m/z506.1(M+1)+。
步骤-d：1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(4d)的合成
使用与中间物1h相同的程序，使用1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料，使用THF、MeOH和水(2∶2∶1)作为溶剂合成标题化合物(产率：13％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)：δ8.03(s，1H)，7.83(s，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，5.50(bs，1H)，3.86-3.75(m，2H)，3.35(bs，1H)，3.07-3.05(m，1H)，2.91(s，3H)，2.28-2.0(m，2H)；LC-MS：m/z478.1(M+1)+。
步骤-e：N-(2-甲氧基乙基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(4e)的合成
使用与中间物1i相同的程序，使用1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物(产率：30％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.10(bs，1H)，8.04(s，1H)，7.85(s，1H)，7.76(bs，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(bs，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，5.50(bs，1H)，3.52-3.44(m，4H)，3.30(s，3H)，2.76-2.65(m，2H)，2.50(s，3H，与DMSO峰合并)，2.31-2.30(m，2H)，2.15-2.13(m，2H)；LC-MS：m/z 535.0(M+1)+。
实例5.N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-((4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成：
条件：a)4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-胺，1，1′-硫代羰基二咪唑，EDC.HCl，DMF，100℃，16h；b)LiOH.H2O，THF，MeOH，水，60℃，16h；c)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：1-甲基-2-((4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(5a)的合成
向4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-胺(216mg，1.4mmol)于DMFA(5mL)中的搅拌溶液中添加1，1′-硫代羰基二咪唑(494mg，2.8mmol)，且在100℃加热溶液2h。将反应混合物冷却到室温。添加EDC.HCl(533mg，2.8mmol)，且在60℃加热反应混合物10min，随后添加3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(250mg，1.4mmol)。在100℃加热反应混合物16h。将其冷却到室温，用水(50mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式柱色谱，使用100％DCM作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(110mg，23％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.01(bs,1H),7.97(s,1H),7.73(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.61(s,3H),2.50(bs,4H，与DMSO峰合并),1.78(bs,4H)；LC-MS:m/z 341.0(M-1)。
步骤-b：1-甲基-2-((4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(5b)的合成
使用与中间物1h相同的程序，使用1-甲基-2-((4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯作为起始材料，使用THF、MeOH和水(2:2:1)作为溶剂合成标题化合物(产率：83％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.20(bs,2H),7.95(s,1H),7.73(dd,J＝0.8Hz,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),3.61(s,3H),2.50(bs,4H，与DMSO峰合并),1.78(bs,4H)；LC-MS:m/z 327.0(M-1)。
步骤-c：N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-((4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(5c)的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用1-甲基-2-((4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物(产率：30％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.0(bs,1H),8.34(bs,1H),7.95(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),3.60(s,3H),3.48-3.42(m,4H),3.28(s,3H),2.50(bs,4H，与DMSO峰合并),1.78(bs,4H)；LC-MS:m/z 384.0(M-1)。
实例6. 2-((6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)三氟甲烷磺酸三甲基硅烷基酯，TEA，DCM，0℃，1.5h；b)NBS，乙酸钠，THF，水，RT，2h；硫脲，80℃，6h；RT，16h；c)3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸乙酯，1，1′-硫代羰基二咪唑，EDC.HCl，DMF，100℃，18h；d)LiOH.H2O，THF，EtOH，水，80℃，16h；e)2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：((4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷的合成
向在0℃的4，4-二甲基环己-1-酮(3.0g，23.8mmol)于DCM(180mL)中的溶液中添加三乙胺(9.95mL，71.42mmol)。搅拌反应混合物5min，随后添加三氟甲烷磺酸三甲基硅烷基酯(6.5g，29.28mmol于54mL DCM中)。在0℃搅拌反应混合物1.5h，且随后用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和水(100mL)淬灭。分离有机层且用水(2×50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(3.8g，81％)，所述标题化合物无需进行进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.74(t，J＝4.0Hz，1H)，1.99-1.97(m，2H)，1.80(d，J＝2.0Hz，2H)，1.39(t，J＝6.8Hz，2H)，1.16(s，6H)，0.15(s，9H)。
步骤-b：6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-胺的合成
向在室温的((4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(3.8g，19.16mmol)于THF(40mL)和水(40mL)中的溶液中添加N-溴代丁二酰亚胺(4.09g，23.0mmol)和乙酸钠(0.22g，2.7mmol)。随后搅拌反应混合物2h。添加硫脲(1.43g，18.8mmol)，且在搅拌下在80℃加热反应混合物6h。随后，将其冷却到室温且继续搅拌16h。反应混合物用水(30mL)淬灭且用DCM(2×50mL)萃取。水层用2M氢氧化钠碱化(pH～9)且在室温搅拌2h。将所沉淀出的固体过滤且真空干燥，得到标题化合物(1.3g，37％)，所述标题化合物无需进行进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.55(bs，2H)，2.35(t，J＝6.4Hz，2H)，2.26(s，2H)，1.46(t，J＝6.0Hz，2H)，0.95(s，6H)；LC-MS：m/z 183.1(M+1)+。
步骤-c：2-((6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
向6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-胺(809mg，4.44mmol)于DMFA(10mL)中的搅拌溶液中添加1,1'-硫代羰基二咪唑(1.58g，8.88mmol)，且在100℃加热溶液2h。将反应混合物冷却到室温，且添加EDC.HCl(1.70g，8.88mmol)。在50℃加热反应混合物10min，随后添加3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸乙酯(800mg，4.44mmol)。随后在100℃将其加热16h且冷却到室温。反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式柱色谱，使用100％DCM作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(500mg，32％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.10(bs,1H),7.98(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),3.61(s,3H),2.50(2H，与DMSO峰合并),2.33(s,2H),1.56(t,J＝6.0Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.00(s,6H)；LC-MS:m/z 385.1(M+1)+。
步骤-d：2-((6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
向2-((6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(500mg，1.30mmol)于THF(4mL)、乙醇(4mL)和水(2mL)的混合物中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(136mg，3.25mmol)。在80℃加热反应混合物16h，且随后冷却到室温且减压浓缩。将残余物溶解于水中，用1N HCl酸化，得到固体，将所述固体过滤且真空干燥，得到标题化合物(300mg，65％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.00(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),3.64(s,3H),2.50(2H，与DMSO峰合并),2.38(s,2H),1.58(t,J＝6.0Hz,2H),1.01(s,6H)；LC-MS:m/z 357.1(M+1)+。
步骤-e：2-((6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
向在0℃的2-((6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(100mg，0.28mmol)于DMFA(2mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基二异丙基胺(0.04mL，0.28mmol)和HBTU(106mg，0.28mmol)。搅拌反应混合物30min，随后添加2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇(0.02mL，0.28mmol)，且继续在室温搅拌16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么反应混合物用冷水(20mL)稀释且搅拌15min。将所得固体过滤且真空干燥。通过闪式柱色谱，使用2％MeOH/DCM作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(50mg，40％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.0(bs，1H)，8.34(s，1H)，7.95(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60(bs，1H)，3.60(s，3H)，3.56-3.42(m，8H)，2.50(2H，与DMSO峰合并)，2.32(m，2H)，1.55(t，J＝6.0Hz，2H)，1.00(s，6H)；LC-MS：m/z 444.1(M+1)+。
实例7.N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-2-((6-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)三氟甲烷磺酸三甲基硅烷基酯，TEA，DCM，0℃，1.5h；b)NBS，乙酸钠，EtOH，水，RT，2h；硫脲，80℃，6h；RT，16h；c)3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸乙酯，1，1′-硫代羰基二咪唑，EDC.HCl，DMF，100℃，16h；d)LiOH.H2O，THF，EtOH，水，60℃，16h；e)2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：三甲基((4-甲基环己-1-烯-1-基)氧基)硅烷的合成
向在0℃的4-甲基环己-1-酮(2.0g，17.8mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加三乙胺(7.5mL，53.4mmol)，且搅拌5min，随后添加三氟甲烷磺酸三甲基硅烷基酯(4.95g，22.3mmol于30mL DCM中)。在0℃搅拌反应混合物1.5h，且随后用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和水(100mL)淬灭。分离有机层且用水(2×100mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(3.4g，100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.74-4.71(m，1H)，2.66-2.49(m，1H)，2.16-1.99(m，2H)，1.89-1.88(m，1H)，1.62-1.57(m，2H)，1.25-1.22(m，1H)，0.89(d，J＝2.4Hz，3H)，0.27(s，9H)。
步骤-b：6-甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-胺的合成
向在室温的三甲基((4-甲基环己-1-烯-1-基)氧基)硅烷(3.3g，17.9mmol)于THF(25mL)和水(25mL)中的溶液中添加N-溴代丁二酰亚胺(3.83g，21.5mmol)和乙酸钠(0.20g，2.5mmol)，且随后搅拌2h。添加硫脲(1.43g，18.8mmol)，且在搅拌下在80℃加热反应混合物6h。随后，将反应混合物冷却到室温且继续搅拌16h。反应混合物用水(30mL)淬灭且用DCM(2×100mL)萃取。水层用2M氢氧化钠碱化(pH～9)且用DCM(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(1.9g，63％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.55(bs,2H),2.57-2.51(m,1H),2.40-2.36(m,2H),2.12-2.05(m,1H),1.79-1.74(m,2H),1.35-1.34(m,1H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H)；LC-MS:m/z 169.2(M+1)+。
步骤-c：1-甲基-2-((6-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
向6-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-胺(400mg，2.38mmol)于DMFA(10mL)中的搅拌溶液中添加1,1'-硫代羰基二咪唑(848mg，4.76mmol)，且在100℃加热溶液2h。将反应混合物冷却到室温，且添加EDC.HCl(914mg，4.76mmol)。在50℃加热反应混合物10min，随后添加3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸乙酯(462mg，2.38mmol)。在100℃加热反应混合物16h。将其冷却到室温，用水(50mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式柱色谱，使用100％DCM作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(400mg，45％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(bs,1H),7.98(s,1H),7.73(dd,J＝1.0Hz,J＝8.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),3.62(s,3H),2.67-2.60(m,1H),2.50(2H，与DMSO峰合并),2.18-2.11(m,1H),1.87-1.84(m,2H),1.46-1.42(m,1H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.05(d,J＝6.3Hz,3H)；LC-MS:m/z371.05(M+1)+。
步骤-d：1-甲基-2-((6-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用1-甲基-2-((6-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：100％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(bs,1H),12.83(bs,1H),8.01(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),3.67(s,3H),2.67-2.66(m,1H),2.52(2H，与DMSO峰合并),2.33-2.21(m,1H),1.91-1.86(m,2H),1.48-1.43(m,1H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H)；LC-MS:m/z 343.05(M+1)+。
步骤-e：N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-2-((6-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用1-甲基-2-((6-甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物(产率：48％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.99(bs，1H)，8.35(t，J＝5.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，4.62(t，J＝5.0Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.55-3.50(m，4H)，3.47-3.42(m，4H)，2.67-2.66(m，1H)，2.52(2H，与DMSO峰合并)，2.17-2.16(m，1H)，1.90-1.88(m，2H)，1.45-1.40(m，1H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)；LC-MS：m/z 430.10(M+1)+。
实例8. 2-((5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)碘，硫脲，110℃，12h；b)3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸乙酯，1，1′-硫代羰基二咪唑，EDC.HCl，DMF，100℃，16h；c)LiOH.H2O，THF，乙醇，水，60℃，16h；h)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-胺的合成
在110℃在密封试管中搅拌环戊酮(1.0g，11.9mmol)、硫脲(1.8g，23.8mmol)和碘(3.0g，11.9mmol)的混合物12h。将反应混合物冷却到室温，且添加热水(30mL)并搅拌30min。反应混合物用二乙醚(2×20mL)萃取，水层用固体碳酸氢钠碱化(pH～8)且用DCM(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式色谱，使用10％甲醇/DCM和0.1％氨水作为洗脱剂来纯化所得残余物，得到标题化合物(160mg，10％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.77(bs，2H)，2.79-2.74(m，2H)，2.68-2.64(m，2H)，2.41-2.34(m，2H)；LC-MS：m/z 141.1(M+1)+。
步骤-b：2-((5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物5a相同的程序，使用3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸乙酯和5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-胺作为起始材料合成标题化合物(产率：23％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.0(bs,1H),8.05(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),4.30(q,J＝6.8Hz,2H),3.56(s,3H),2.80-2.72(m,4H),2.36-2.33(m,2H),1.33(t,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z343.0(M+1)+。
步骤-c：2-((5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用2-((5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：55％)；LC-MS：m/z 315.1(M+1)+。
步骤-d：2-((5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用2-((5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物(产率：13％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.0(bs,1H),8.36(bs,1H),7.95(s,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),3.56(s,3H),3.47-3.42(m,4H),3.28(s,3H),2.77-2.67(m,4H),2.36-2.33(m,2H)；LC-MS:m/z 372.0(M+1)+。
实例9.N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-2-((4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺盐酸盐的合成
条件：a)i)吡咯烷酮氢溴酸盐，THF，回流，10min ii)硫脲，EtOH，回流，3h；b)3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸乙酯，1，1′-硫代羰基二咪唑，EDC，DMF，100℃，18h；c)LiOH.H2O，THF，MeOH，H2O，50℃，16h；d)2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)乙-1-胺，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h；e)含4M HCl的1，4-二恶烷，1，4-二恶烷，0℃-RT，16h
步骤-a：2-氨基-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯的合成
向在室温的4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g，15.07mmol)于THF(70mL)中的搅拌溶液中添加吡咯烷酮氢溴酸盐(7.47g，15.07mmol)，且使反应混合物回流10min。将反应混合物冷却到室温，通过过滤去除所沉淀出的固体，且浓缩滤液。将所得残余物溶解于乙醇(80mL)中，随后添加硫脲(1.53g，20.14mmol)，且使反应混合物回流3h。使反应混合物冷却到室温，真空浓缩。通过闪式色谱，使用5％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(450mg，12％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.80(s，2H)，4.29(s，2H)，3.56(t，J＝5.6Hz，2H)，2.43(bs，2H)，1.41(s，9H)；LC-MS：m/z 256.2(M+1)+。
步骤-b：2-((5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯的合成
向2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(424mg，1.66mmol)于DMFA(6mL)中的搅拌溶液中添加1，1′-硫代羰基二咪唑(593mg，3.33mmol)，且在100℃加热溶液2h。将反应混合物冷却到室温，且添加EDC.HCl(639mg，3.33mmol)。在50℃加热反应混合物10min，随后添加3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸乙酯(300mg，1.66mmol)。在100℃加热反应混合物16h。将其冷却到室温，用水(50mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式色谱，使用0.4％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(130mg，18％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.10(bs，1H)，8.03(bs，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，4.39(bs，2H)，4.30(q，J＝6.8Hz，2H)，3.67-3.59(m，5H)，2.50(2H，与DMSO峰合并)，1.43(s，9H)，1.34(t，J＝6.8Hz，3H)；LC-MS：m/z 458.2(M+1)+。
步骤-c：2-((5-(叔丁氧基羰基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用2-((5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯作为起始材料且THF、甲醇、水(2:2:1)作为溶剂合成标题化合物。(产率：70％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.50(bs,1H),8.00(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),4.40(s,2H),3.66(t,J＝4.8Hz,2H),3.60(s,3H),2.66-2.63(m,2H),1.43(s,9H)；LC-MS:m/z 430.1(M+1)+。
步骤-d：2-((5-((2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-((5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)乙-1-胺作为起始材料合成标题化合物(产率：40％)；LC-MS：m/z 631.2(M+1)+。
步骤-e：N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-2-((4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺盐酸盐的合成
向在0℃的2-((5-((2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)于1,4-二恶烷(0.8mL)中的搅拌溶液中添加含4M HCl的1,4-二恶烷(0.3mL)，且在室温搅拌16h。减压浓缩反应混合物。用二乙醚湿磨残余物，且倾析溶剂。真空干燥所得固体，得到标题化合物(12mg，33％)；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.01(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),4.35(s,2H),3.74(s,3H),3.71-3.53(m,10H),3.05(t,J＝6.0Hz,2H)；LC-MS:m/z 417.1(M+1)+。
实例10. 2-((5-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)TFA，DCM，0℃-RT，16h；b)Ac2O，吡啶，0℃-RT，16h；c)2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，1δh
步骤-a：1-甲基-2-((4,5,6,7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸三氟乙酸盐的合成
向在0℃的2-((5-(叔丁氧基羰基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(170mg，0.39mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.1mL，1.19mmol)，且在室温搅拌16h。减压浓缩反应混合物，且用二乙醚湿磨所获得的残余物，并倾析溶剂。真空干燥残余物，得到标题化合物(180mg，100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，2H)，8.04(s，1H)，7.81(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.60(s，3H)，3.48-3.46(m，2H)，2.89(bs，2H)；LC-MS：m/z 330.1(M+1)+。
步骤-b：2-((5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
向在0℃的1-甲基-2-((4,5,6,7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸三氟乙酸盐(180mg，0.55mmol)于吡啶(2mL)中的搅拌溶液中添加乙酸酐(0.06mL，0.6mmol)，且在室温搅拌16h。反应混合物用水(15mL)稀释，且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(30mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，且用二乙醚湿磨所获得的残余物，并倾析溶剂。真空干燥所得固体，得到标题化合物(70mg，46％)；LC-MS：m/z 372.1(M+1)+。
步骤-c：2-((5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)氨基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-((5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)氨基)-1-甲基-iH-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物(产率：29％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.0(bs，1H)，8.38(s，1H)，7.96(d，J＝3.6Hz，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，4.62-4.49(m，3H)，3.78-3.73(m，2H)，3.60-3.41(m，10H)，3.30(2H，与DMSO水峰合并)，2.09(s，3H)；LC-MS：m/z 459.1(M+1)+。
实例11. 2-((6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲惭，1，1′-硫代羰基二咪唑，EDC，DMF，100℃，16h；b)LiOH.H2O，THF，MeOH，H2O，60℃，16h；c)2-甲氧基乙-1-胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：2-((6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯的合成
使用与化合物5a相同的程序，使用3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯和6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-胺作为起始材料且搅拌16h合成标题化合物(产率：20％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.20(bs，1H)，8.02(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.93(t，J＝5.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.60(s，3H)，2.50(2H，与DMSO峰合并)；LC-MS：m/z 343.0(M-1)。
步骤-b：2-((6，7--二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用2-((6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯作为起始材料且使用THF、甲醇和水(2：2：1)作为溶剂合成标题化合物(产率：52％)；δ12.40(bs，2H)，7.98(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.92(t，J＝4.8Hz，2H)，3.59(s，3H)，2.50(2H，与DMSO峰合并)；LC-MS：m/z330.7(M+1)+。
步骤-c：2-((6,7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并同咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用2-((6,7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-甲氧基乙胺作为起始材料合成标题化合物。通过闪式色谱，使用1.2％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化粗产物(产率：34％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.20(bs，1H)，8.40(bs，1H)，7.96(s，1H)，7.66(bs，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，4.58(bs，2H)，3.93(s，2H)，3.58(s，3H)，3.48-3.42(m，4H)，3.27(s，3H)，2.50(2H，与DMSO峰合并)；LC-MS：m/z 387.6(M+1)+。
实例12. 2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成：
条件：a)1，1′-硫代羰基二咪唑，乙腈，RT，16h；b)3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯，EDC.HCl，DMF，100℃，16h；d)LiOH.H2O，THF，MeOH，水，60℃，16h；e)2-甲氧基乙-1-胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-咪唑-1-硫代碳酰胺的合成
向在室温的1H-苯并[d]咪唑-2-胺(1.0g，7.5mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加1，1′-硫代羰基二咪唑(1.34g，7.5mmol)，且在室温搅拌其16h。过滤反应混合物，且真空干燥所得固体，得到标题化合物(1.1g，60％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.18(bs，2H)，8.55(s，1H)，7.93(d，J＝1.2Hz，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.36-7.32(m，2H)，6.99(d，J＝1.2Hz，1H)。
步骤-b：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯的合成
向N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-咪唑-1-硫代碳酰胺(188mg，0.77mmol)于DMFA(5mL)中的搅拌溶液中添加EDC.HCl(297mg，1.5mmol)，且加热到60℃持续10min。将反应混合物冷却到室温，随后添加3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(150mg，0.77mmol)，且在100℃将其加热16h。将反应混合物冷却到室温，用水(30mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式柱色谱，使用2％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(40mg，16％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.12(bs，2H)，8.05(d，J＝1.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.34(m，3H)，7.12-7.08(m，2H)，3.85(s，3H)，3.65(s，3H)；LC-MS：m/z 322.0(M+1)+。
步骤-c：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与中间物1h相同的程序，使用2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯作为起始材料且甲醇、THF和水作为溶剂合成标题化合物(产率：92％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.0(bs，3H)，7.92(s，1H)，7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，3.68(s，3H)；LC-MS：m/z 308.1(M+1)+。
步骤-d：2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物(产率：14％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.10(bs，2H)，8.33(t，J＝4.8Hz，1H)，7.98(d，J＝0.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.2Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.35-7.30(m，3H)，7.11-7.07(m，2H)，3.64(s，3H)，3.50-3.42(m，4H)，3.29(s，3H)；LC-MS：m/z365.0(M+1)+。
实例13和14. 1-甲基-2-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成：
条件：a)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；b)1，1′-硫代羰基二咪唑，乙腈，60℃，16h；c)4-(三氟甲氧基)苯-1，2-二胺，EDC.HCl，DMF，100℃，16h；d)LiOH.H2O，THF，EtOH，水，60℃，16h；e)2-甲氧基乙-1-胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：4-(三氟甲氧基)苯-1，2-二胺的合成
在氮气气氛下，向甲基2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯胺(2.0g，9.0mmol)于甲醇(40mL)中的溶液中添加10％Pd/C(1.0g)。随后，在氢气下搅拌反应混合物16h。通过硅藻土床过滤反应混合物且真空浓缩，得到标题化合物(1.6g，93％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝1.6Hz,1H),6.29(dd,J＝2.0Hz,J＝8.0Hz,1H),4.80(s,2H),4.58(s,2H)；LC-MS:m/z 193.0(M+1)+。
步骤-b：2-(1H-咪唑-1-碳硫酰胺基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
向在室温的2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(500mg，2.28mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加1,1'-硫代羰基二咪唑(529mg，2.97mmol)，且在60℃搅拌反应混合物16h。将其冷却到室温且搅拌30min。过滤所得固体且真空干燥，得到标题化合物(500mg，66％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.40(bs,1H),8.68(s,1H),8.40(d,J＝1.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.99(dd,J＝1.2Hz,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(s,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),3.79(s,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 328.2(M-1)。
步骤-c：1-甲基-2-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与实例12步骤-b相同的程序，使用2-(1H-咪唑-1-碳硫酰胺基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺作为起始材料合成标题化合物(产率：27％)；1HNMR-VT，在90℃(400MHz,DMSO-d6):δ12.0(bs,2H),8.09(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(s,1H),7.0(d,J＝8.4Hz,1H),4.35(q,J＝6.8Hz,2H),3.63(s,3H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 420.0(M+1)+。
步骤-d：1-甲基-2-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与中间物1h相同的程序，使用1-甲基-2-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯合成标题化合物(产率：77％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.60(bs,3H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.09(dd,J＝1.2Hz,J＝8.8Hz,1H),3.65(s,3H)；LC-MS:m/z 392.0(M+1)+。
步骤-e：N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用1-甲基-2-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物(产率：43％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.20(bs，2H)，8.37(bs，1H)，8.0(d，J＝1.2Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.2Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.59-3.43(m，4H)，3.29(s，3H)；LC-MS：m/z 449.0(M+1)+。
实例15. 1-甲基-2-((1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
条件：a)NaH，甲基碘，DMF，0℃-RT，1h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，6h；c)N1-甲基-4-(二氟甲氧基)苯-1，2-二胺，EDC.HCl，DMF，100℃，16h；d)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h
步骤-a：N-甲基-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺的合成
向在0℃的2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(2.0mg，9.0mmol)于DMFA(20mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(0.4g，10.0mmol)，且搅拌反应混合物10min。将甲基碘(0.56mL，9.0mmol)添加到反应混合物中，且在室温搅拌1h。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式色谱，使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(1.8g，85％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.28(d，J＝4.0Hz，1H)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，7.61(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.10(d，J＝9.2Hz，1H)，2.98(d，J＝5.2Hz，3H)；LC-MS：m/z 237.0(M+1)+。
步骤-b：N1-甲基-4-(三氟甲氧基)苯-1，2-二胺的合成
使用与化合物1e相同的程序，使用N-甲基-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺作为起始材料且搅拌6h合成标题化合物(产率：92％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.44(s，1H)，6.42(d，J＝10.4Hz，1H)，6.33(d，J＝8.4Hz，1H)，4.84(bs，2H)，2.70(s，3H)；LC-MS：m/z 207.0(M+1)+。
步骤-c：1-甲基-2-((1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用实例12步骤-b相同的程序，使用2-(1H-咪唑-1-碳硫酰胺基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和N1-甲基-4-(三氟甲氧基)苯-1，2-二胺作为起始材料合成标题化合物(产率：37％)；LC-MS：m/z 434.2(M+1)+。
步骤-d：1-甲基-2-((1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用1-甲基-2-((1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：53％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.5(bs，2H)，8.10(d，J＝1.2Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.68(s，3H)；LC-MS：m/z 406.1(M+1)+。
实例16. 2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)2-氨基乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
向在0℃的2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(50mg，0.16mmol)于DMFA(1.0mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基二异丙基胺(0.03mL，0.16mmol)和HBTU(62mg，0.16mmol)。搅拌反应混合物30min，随后添加2-氨基乙-1-醇(10mg，0.16mmol)，且继续在室温搅拌16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么反应混合物用冷水(20mL)稀释且搅拌15min。过滤所得固体，用二乙醚洗涤且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(25mg，44％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.30(bs，1H)，8.36(t，J＝5.4Hz，1H)，8.08(d，J＝0.9Hz，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21(t，J＝7.3Hz，1H)，7.12(t，J＝7.3Hz，1H)，4.72(bs，1H)，3.63(s，3H)，3.54(t，J＝6.4Hz，2H)，3.37-3.34(m，2H)；LC-MS：m/z 352.2(M+1)+。
实例17. 2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)甲胺，DMF，60℃，16h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，3h；c)溴化氰，THF，H2O，60℃，16h；d)NaH，2-氯苯并[d]恶唑，1，4-二恶烷，RT，16h；e)LiOH.H2O，THF，乙醇，水，60℃，16h；f)2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯的合成
向在室温的4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯(30.0g，131mmol)于DMFA(100mL)中的溶液中添加甲胺(26.8mL(40％水溶液)，262mmol)，且在60℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却到室温，用冷水(1000mL)稀释且搅拌1h。将所得固体过滤且真空干燥，得到呈黄色固体状的产物(28.0g，96％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，8.59(bs，1H)，7.99(dd，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，4.29(q，J＝6.8Hz，2H)，3.01(d，J＝5.2Hz，3H)，1.31(t，J＝6.8Hz，3H)；LC-MS：m/z 225.0(M+1)+。
步骤-b：3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸乙酯的合成
在氮气气氛下，向4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯(27.0g，120mmol)于甲醇(300mL)中的溶液中添加10％Pd/C(2.8g于15mL乙醇中)浆液。将烧瓶保持在Parr振荡器中在室温、氢气(60psi)下3h。将反应混合物通过硅藻土床过滤且真空浓缩，得到标题化合物(19.0g，82％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.23(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz 1H)，7.16(d，J＝1.6Hz，1H)，6.39(d，J＝8.4Hz，1H)，5.38-5.37(m，1H)，4.66(s，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，2.77(d，J＝5.2Hz，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS：m/z 195.1(M+1)+。
步骤-c：2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
向在室温的3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸乙酯(17.0g，87.6mmol)于THF(68mL)和水(170mL)中的溶液中添加溴化氰(11.13g，105.2mmol)，且在60℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却到室温且用饱和碳酸氢钠溶液碱化。过滤所得固体且真空干燥，得到标题化合物(18.0g，94％)，所述标题化合物无需进行进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝1.2Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(s，2H)，4.27(q，J＝6.8Hz，2H)，3.53(s，3H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)；LC-MS：m/z 220.1(M+1)+。
步骤-d：2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
向在0℃的2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(4.0g，18.3mmol)于1,4-二恶烷(40mL)中的溶液中逐份添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(1.09g，27.4mmol)，且搅拌10min。将2-氯苯并[d]恶唑(2.79g，18.3mmol)添加到反应混合物中，且在室温搅拌16h。将反应混合物倒在冷水(100mL)上且在室温搅拌5到10min。过滤所得固体，真空干燥且通过闪式柱色谱，使用100％DCM作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物(4.0g，60％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),8.24(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.53-7.43(m,3H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.64(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 337.0(M+1)+。
步骤-e：2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
向2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(4.0g，11.90mmol)于THF(20mL)、乙醇(20mL)和水(10mL)的溶剂混合物中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(1.25g，29.76mmol)。在搅拌下在60℃加热反应混合物16h。使反应混合物冷却到室温且减压浓缩。将残余物溶解于水(60mL)中，用1N HCl酸化，得到固体，过滤所述固体且真空干燥，得到标题化合物(3.4g，93％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.60(bs,2H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.87(dd,J＝1.6Hz,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),7.44(d,J＝7.2Hz,1H),7.23-7.20(m,1H),7.15-7.11(m,1H),3.64(s,3H)；LC-MS:m/z 309.1(M+1)+。
步骤-f：2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
向在0℃的2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(3.0g，9.74mmol)于DMFA(30mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基二异丙基胺(4.36mL，24.25mmol)和HBTU(4.06g，10.71mmol)。搅拌反应混合物30min，随后添加2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇(1.02g，9.74mmol)，且继续在室温搅拌16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么反应混合物用冷水(300mL)稀释且搅拌30min。过滤所得固体，真空干燥且通过闪式柱色谱，使用5％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.9g，75％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.20(bs,1H),8.43(t,J＝5.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),7.11(t,J＝7.3Hz,1H),4.60(bs,1H),3.63(s,3H),3.57-3.42(m,8H)；LC-MS:m/z 396.2(M+1)+。
实例18.N-(2-氨基乙基)-2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺盐酸盐的合成
条件：a)(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h；b)含4NHCl的1，4-二恶烷，THF，0℃-RT，3h
步骤-a：(2-(2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯作为起始材料合成标题化合物(产率：51％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.20(bs，1H)，8.41(t，J＝5.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.14-7.09(m，1H)，6.92(d，J＝5.4Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.34-3.33(m，2H，与DMSO水峰合并)，3.15-3.10(m，2H)，1.38(s，9H)；LC-MS：m/z 451.55(M+1)+。
步骤-b：N-(2-氨基乙基)-2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺盐酸盐的合成
向在0℃的(2-(2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加含4N HCl的1，4-二恶烷(0.5mL)，且在室温搅拌反应混合物3h。在旋转蒸发器上浓缩反应混合物且将其搅拌于二乙醚(10mL)中。过滤所得固体且真空干燥，得到标题化合物(35mg，81％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.40(bs，1H)，8.70(s，1H)，8.13(s，1H)，7.96(bs，3H)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，2H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.55(q，J＝5.7Hz，2H)，3.03-2.99(m，2H)；LC-MS：m/z 351.10(M+1)+。
实例19. 2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-N-(2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h；b)TFA，DCM，0℃-RT，16h；c)N-(2-氨基乙基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺二氟乙酸盐，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：(2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向在0℃的二甲基甘氨酸(1.0g，9.71mmol)于DMFA(10mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基二异丙基胺(1.69mL，9.71mmol)和HBTU(3.68g，9.71mmol)。搅拌反应混合物30min，随后添加(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.55g，9.71mmol)。在室温搅拌反应混合物16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么反应混合物用冷水(50mL)稀释且用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(3×30mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。将所得固体搅拌于二乙醚(20mL)中5min，过滤且真空干燥，得到标题化合物(600mg，25％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.77(t，J＝5.6Hz，1H)，6.83(t，J＝5.2Hz，1H)，3.11(q，J＝6.2Hz，2H)，2.99(q，J＝6.1Hz，2H)，2.82(s，2H)，2.18(s，6H)，1.37(s，9H)；LC-MS：m/z 246.15(M+1)+。
步骤-b：N-(2-氨基乙基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺三氟乙酸盐的合成
向在0℃的(2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.45mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加TFA(0.56mL，7.34mmol)，且在室温搅拌反应混合物16h。在旋转蒸发器上浓缩反应混合物且真空干燥，得到标题化合物(600mg，100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.75(bs，1H)，8.75(t，J＝5.6Hz，1H)，7.90(bs，2H)，3.88(s，2H)，3.38(q，J＝6.2Hz，2H)，2.91(q，J＝5.9Hz，2H)，2.82(s，6H)；LC-MS：m/z 146.20(M+1)+。
步骤-c：2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-N-(2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
向在0℃的2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(100mg，0.32mmol)于DMFA(4mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基二异丙基胺(0.17mL，0.97mmol)和HBTU(123mg，0.32mmol)。搅拌反应混合物30min，随后添加N-(2-氨基乙基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺三氟乙酸盐(145mg，0.39mmol)。随后在室温搅拌反应混合物16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么反应混合物用冷水(15mL)稀释。过滤所得固体，用二乙醚洗涤且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(40mg，28％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.20(bs,1H),8.44(t,J＝4.9Hz,1H),8.07(s,1H),7.92(bs,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.49-7.47(m,2H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),3.63(s,3H),3.37(t,J＝5.2Hz,2H),3.35(2H，与DMSO水峰合并),2.86(s,2H),2.19(s,6H)；LC-MS:m/z436.0(M+1)+。
实例20. 2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用2-吗啉基乙-1-胺和2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.21(bs,1H),8.33(s,1H),8.06(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),3.63(s,3H),3.58(t,J＝3.6Hz,4H),3.41(q,J＝6.4Hz,2H),3.30(2H，与DMSO水峰合并),2.43(bs,4H)；LC-MS:m/z 421.2(M+1)+。
实例21. 2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺和2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.21(bs,1H),8.29(t,J＝5.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.48-7.42(m,3H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),3.63(s,3H),3.39-3.35(m,2H),2.50-2.42(m,2H),2.19(s,6H)；LC-MS:m/z 379.2(M+1)+。
实例22. 2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-N-(2-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用N1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)乙烷-1,2-二胺和2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(bs,2H),8.52(bs,1H),8.20(bs,1H),8.09(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.43(m,3H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),3.64(s,3H),3.59(s,2H),3.45-3.43(m,2H),3.36-3.34(m,4H)；LC-MS:m/z 417.05(M-1)-。
实例23. 2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-N-(2-羟基丙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用1-氨基丙-2-醇和2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),8.36(t,J＝5.6Hz,1H),8.19(d,J＝1.2Hz,1H),7.78(dd,J＝1.2Hz,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.36(m,3H),7.21-7.19(m,1H),7.14-7.09(m,1H),4.87-4.78(m,1H),3.81(q,J＝6.0Hz,1H),3.64(s,3H),3.24-3.20(m,2H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z366.2(M+1)+。
实例24. 2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-N-(2,3-二羟基丙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用3-氨基丙烷-1,2-二醇和2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),8.31(t,J＝5.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.77(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.42(m,3H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(t,J＝7.2Hz,1H),4.82(d,J＝4.4Hz,1H),4.58(bs,1H),3.64(s,3H),3.45-3.37(m,3H),3.26-3.19(m,2H)；LC-MS:m/z382.1(M+1)+。
实例25. 2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-N-(2-(2-羟基丙氧基)乙基)-1,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用1-(2-氨基乙氧基)丙-2-醇和2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),8.42(t,J＝5.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.75(dd,J＝1.2Hz,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.42(m,3H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),4.57(bs,1H),3.75(q,J＝5.6Hz,1H),3.63(s,3H),3.57-3.54(m,2H),3.46-3.43(m,2H),3.29-3.23(m,2H),1.03(d,J＝6.4Hz,3H)；LC-MS:m/z 410.2(M+1)+。
实例26. 2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-N-((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用3-(氨基甲基)氧杂环丁-3-醇和2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),8.55(t,J＝5.2Hz,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),7.79(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.51-7.42(m,3H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),5.90(s,1H),4.52(d,J＝6.8Hz,2H),4.41(d,J＝6.4Hz,2H),3.64(s,3H),3.59(d,J＝6.0Hz,2H)；LC-MS:m/z 394.2(M+1)+。
实例27. 2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-N-(2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用1-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙-2-醇和2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.30(bs，1H)，8.43(t，J＝5.2Hz，1H)，8.07(d，J＝1.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.49-7.42(m，3H)，7.21(dd，J＝1.2Hz，J＝7.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.2Hz，J＝7.6Hz，1H)，4.34(bs，1H)，3.63(s，3H)，3.57(t，J＝6.4Hz，2H)，3.47-3.43(m，2H)，3.20(s，2H)，1.09(s，6H)；LC-MS：m/z 424.2(M+1)+。
实例28. 2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用2-(吡咯烷-1-基)乙-1-胺和2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.24(bs，1H)，8.38(t，J＝5.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49-7.42(m，3H)，7.21(t，J＝6.8Hz，1H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)3.69(s，3H)，3.48-3.37(m，2H)，2.64-2.57(m，2H)，2.50(4H，合并于DMSO峰中)，1.66(bs，4H)；LC-MS：m/z405.2(M+1)+。
实例29. 2-(2-(2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)乙氧基)乙酸的合成
条件：a)2-溴乙酸乙酯，NaH，Kl，THF，0℃-RT，2h；b)TFA，DCM，RT，5h；c)2-(2-氨基乙氧基)乙酸乙酯三氟酸盐，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h；d)LiOH.H2O，乙醇，THF，水，RT，3h
步骤-a：2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙酸乙酯的合成
向在0℃的(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，6.21mmol)于THF(10mL)中的溶液中分批添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(397mg，9.93mmol)，随后添加碘化钾(164mg，0.99mmol)和溴乙酸乙酯(2.07g，12.42mmol)。在室温搅拌反应混合物2h。反应混合物用冷水(60mL)稀释且用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式柱色谱，使用1％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(1.0g，65％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.74(bs,1H),4.14-4.08(m,4H),3.45(t,J＝5.6Hz,2H),3.08(q,J＝6.2Hz,2H),1.37(s,9H),1.19(t,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 148.1(M-Boc)+。
步骤-b：2-(2-氨基乙氧基)乙酸乙酯三氟乙酸盐的合成
向在室温的2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙酸乙酯(1.0g，4.05mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1mL)，且在室温搅拌5h。减压浓缩反应混合物，得到标题化合物(1.1g，100％)，所述标题化合物无需进行任何进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.88(bs,3H),4.17(s,2H),4.14(q,J＝6.8Hz,2H),3.68(t,J＝5.0Hz,2H),3.01(q,J＝5.2Hz,2H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)；LC-MS:m/z 148.2(M+1)+。
步骤-c：2-(2-(2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)乙氧基)乙酸乙酯的合成
向在0℃的2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(150mg，0.48mmol)于DMFA(2mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基二异丙基胺(0.26mL，1.46mmol)和HBTU(184mg，0.48mmol)。搅拌反应混合物30min，随后添加2-(2-氨基乙氧基)乙酸乙酯三氟乙酸盐(129mg，0.53mmol)。随后在室温搅拌反应混合物16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么反应混合物用冷水(6mL)稀释且搅拌5min。过滤所沉淀出的固体且真空干燥，得到标题化合物(125mg，59％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.3(bs,1H),8.46(bs,1H),8.08(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.47(m,2H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),4.15(s,2H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.65-3.62(m,5H),3.47(q,J＝5.8Hz,2H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)；LC-MS:m/z 438.1(M+1)+。
步骤-d：2-(2-(2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)乙氧基)乙酸的合成
向2-(2-(2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)乙氧基)乙酸乙酯(110mg，0.25mmol)于THF(1mL)、乙醇(1mL)和水(0.5mL)的溶剂混合物中的溶液中添加一水合氢氧化锂(26mg，0.63mmol)。在室温搅拌反应混合物3h。减压浓缩反应混合物，将残余物溶解于水(5mL)中且用1N HCl酸化，得到固体，过滤所述固体且真空干燥，得到标题化合物(80mg，78％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.60(bs，1H)，8.47(s，1H)，8.08(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.43(m，3H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(t，J＝7.2Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.64(bs，5H)，3.45(q，J＝5.2Hz，2H)；LC-MS：m/z 410.4(M+1)+。
实例30.DL-缬氨酸2-(2-(2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)乙氧基)乙酯盐酸盐
条件：a)二碳酸二叔丁酯，氢氧化钠，THF，水，RT，16h；b)(叔丁氧基羰基)缬氨酸，HATU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h；c)含4N HCl的1，4-二恶烷，1，4-二恶烷，10℃-RT，16h
步骤-a：(叔丁氧基羰基)-DL-缬氨酸的合成
向在室温的DL-缬氨酸(2.0g，17.07mmol)于THF(25mL)和水(20mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(0.82g，20.5mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.09g，18.77mmol)，且搅拌反应混合物16h。将混合物冷却到0℃，用1N HCl酸化且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。粗产物(1.8g)无需进行任何进一步纯化即用于下一步骤中，
步骤-b：(叔丁氧基羰基)-DL-缬氨酸2-(2-(2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)乙氧基)乙酯的合成
向在0℃的2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(70mg，0.18mmol)和(叔丁氧基羰基)-DL-缬氨酸(42mg，0.19mmol)于DMFA(5mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基二异丙基胺(0.04mL，0.21mmol)和HATU(80mg，0.21mmol)。在室温搅拌反应混合物16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么反应混合物用冷水(20mL)稀释且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式柱色谱，使用4.1％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(40mg，38％)；LC-MS：m/z 595.7(M+1)+。
步骤-c：DL-缬氨酸2-(2-(2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)乙氧基)乙酯盐酸盐的合成
向在10℃的(叔丁氧基羰基)-DL-缬氨酸2-(2-(2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)乙氧基)乙酯(40mg，0.07mmol)于1，4-二恶烷(5mL)中的搅拌溶液中添加含4N HCl的1，4-二恶烷(0.03mL，0.13mmol)，且在室温搅拌反应混合物16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么减压浓缩反应混合物且冻干18h，得到呈盐酸盐形式的标题化合物(19mg，53％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.50(s，1H)，8.52(bs，1H)，8.40(bs，3H)，8.09(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，2H)，7.25(t，J＝7.2Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，4.43-4.40(m，2H)，4.28-4.25(m，2H)，3.95(bs，1H)，3.70-3.67(s，3H)，3.61-3.57(m，2H)，3.45-3.44(m，2H)，2.15-2.11(m，1H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)；LC-MS：m/z 495.1(M+1)+。
实例31和32. 1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)HNO3，乙酸，0℃-RT，16h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；c)乙基黄原酸钾，乙醇，回流，16h；d)SOCl2，催化性DMF，回流，3h；e)NaH，2-氯-6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑，1，4-二恶烷，RT，16h；f)LiOH.H2O，THF，乙醇，水，60℃，16h；g)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：2-硝基-5-(三氟甲基)苯酚的合成
在0℃向3-(三氟甲基)苯酚(5.0g，30.86mmol)于乙酸(50mL)中的溶液中逐滴添加60％硝酸水溶液(3.5mL)。随后，在这一温度下搅拌混合物1.5h，且继续在室温搅拌16h。将混合物倒入冰水(80mL)中，且用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式柱色谱，使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(1.0g，16％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.75(bs,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.41(d,J＝1.4Hz,1H),7.32(dd,J＝1.4Hz,J＝8.3Hz,1H)；LC-MS:m/z206.0(M-1)-。
步骤-b：2-氨基-5-(三氟甲基)苯酚的合成
在氮气气氛下，向2-硝基-5-(三氟甲基)苯酚(1.0g，4.83mmol)于甲醇(15mL)中的溶液中添加10％Pd/C(100mg)。在氢气气球下搅拌反应混合物16h。通过硅藻土床过滤反应混合物，且真空浓缩滤液，得到标题化合物(850mg，99％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.58(bs,1H),6.88(s,1H),6.86(s,1H),6.66(d,J＝7.8Hz,1H),5.18(s,2H)；LC-MS:m/z 178.0(M+1)+。
步骤-c：6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-硫醇的合成
向在室温的2-氨基-5-(三氟甲基)苯酚(850mg，4.8mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中添加乙基-黄原酸钾(1.69g，10.56mmol)，且使反应混合物回流16h。真空浓缩反应混合物且用冷水(50mL)稀释，用1N HCl酸化。将所得固体过滤且真空干燥，得到标题化合物(1.0g，95％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.2(bs,1H),7.98(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H)；LC-MS:m/z 217.9(M-1)-。
步骤-d：2-氯-6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑的合成
向在室温的6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-硫醇(500mg，2.28mmol)于亚硫酰二氯(4mL)中的溶液中添加二甲基甲酰胺(催化量)，且使反应混合物回流3h。浓缩反应混合物，用冷水(30mL)稀释且用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(290mg，57％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.31(s,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H)。
步骤-e：1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
向在0℃的2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(240mg，1.09mmol)于1,4-二恶烷(8mL)中的溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(109mg，2.74mmol)，随后添加2-氯-6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑(290mg，1.31mmol)。在室温搅拌反应混合物16h。浓缩反应混合物，用冷水(15mL)稀释且在室温搅拌30min。过滤所得固体，真空干燥且通过闪式柱色谱，使用100％DCM作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物(150mg，34％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.40(bs,1H),8.25(d,J＝1.5Hz,1H),7.89(dd,J＝1.5Hz,J＝8.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.61-7.51(m,3H),4.33(q,J＝6.9Hz,2H),3.66(s,3H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H)；LC-MS:m/z 405.30(M+1)+。
步骤-f：1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(实例31)的合成
向1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(80mg，0.20mmol)于THF(0.5mL)、乙醇(0.5mL)和水(0.25mL)的溶剂混合物中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(20mg，0.50mmol)。在60℃加热反应混合物16h。使反应混合物冷却到室温且减压浓缩。将残余物溶解于水中，用1N HCl酸化，得到固体，将所述固体过滤且真空干燥，得到标题化合物(55mg，81％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.80(bs,1H),12.40(bs,1H),8.22(s,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.63-7.53(m,3H),3.67(s,3H)；LC-MS:m/z 377.05(M+1)+。
步骤-g：N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(实例32)的合成
向在0℃的1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(50mg，0.13mmol)于DMFA(1.5mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基二异丙基胺(0.02mL，0.13mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.02mL，0.13mmol)。搅拌反应混合物30min，随后添加2-甲氧基乙胺(0.01mL，0.13mmol)，且随后在室温搅拌反应混合物16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么反应混合物用冷水(15mL)稀释且搅拌15min。过滤所得固体，用二乙醚洗涤且真空干燥，得到标题化合物(28mg，49％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.40(bs,1H),8.48(s,1H),8.10(s,1H),7.83(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.61-7.51(m,3H),3.67(s,3H),3.48-3.44(m,4H),3.30(s,3H)；LC-MS:m/z 434.1(M+1)+。
实例33.N-(2-羟基乙基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)2-氨基乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物(产率：34％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.40(bs，1H)，8.39(t，J＝5.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.82(s，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61-7.51(m，3H)，4.72(t，J＝5.2Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.54-3.51(m，2H)，3.37-3.34(m，2H)；LC-MS：m/z 420.0(M+1)+。
实例34.N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物(产率：50％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.40(bs，1H)，8.46(bs，1H)，8.10(s，1H)，7.83(s，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62-7.52(m，3H)，4.60(bs，1H)，3.67(s，3H)，3.58-3.44(m，8H)；LC-MS：m/z 464.20(M+1)+。
实例35.N-(2-羟基丙基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用1-氨基丙-2-醇和1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.30(bs，1H)，8.35(t，J＝1.2Hz，1H)，8.10(d，J＝1.2Hz，1H)，7.82-7.79(m，2H)，7.61-7.51(m，3H)，4.76(d，J＝4.0Hz，1H)，3.84-3.80(m，1H)，3.67(s，3H)，3.26-3.21(m，2H)，1.09(d，J＝6.4Hz，3H)；LC-MS：m/z 434.2(M+1)+。
实例36. 1-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用2-(吡咯烷-1-基)乙-1-胺和1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),8.39(t,J＝5.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.82(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.61-7.51(m,3H),3.66(s,3H),3.43-3.38(m,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),2.5(m,4H，合并于DMSO峰中),1.69(bs,4H)；LC-MS:m/z 473.1(M+1)+。
实例37. 1-甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用2-(哌啶-1-基)乙-1-胺和1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),8.32(t,J＝5.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.82(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.51(m,3H),3.66(s,3H),3.41-3.36(m,2H),2.43-2.32(m,6H),1.53-1.38(m,6H)；LC-MS:m/z 487.15(M+1)+。
实例38.N-(2-(2-羟基丙氧基)乙基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用1-(2-氨基乙氧基)丙-2-醇和1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),8.46(t,J＝5.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.83(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.62-7.52(m,3H),4.58(d,J＝4.4Hz,1H),3.77-3.73(m,1H),3.66(s,3H),3.56(t,J＝6.0Hz,2H),3.45(t,J＝5.2Hz,2H),2.29-2.23(m,2H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H)；LC-MS:m/z 478.2(M+1)+。
实例39.N-(2,3-二羟基丙基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用3-氨基丙烷-1,2-二醇和1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.40(bs,1H),8.39(t,J＝5.2Hz,1H),8.10(s,1H),7.84(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.53(m,3H),4.87(d,J＝4.4Hz,1H),4.62(bs,1H),3.67(s,4H),3.45-3.40(m,1H),3.30(2H，与DMSO水峰合并),3.25-3.19(m,1H)；LC-MS:m/z450.15(M+1)+。
实例40.N-(2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)乙基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例19步骤-c相同的程序，使用N-(2-氨基乙基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺三氟乙酸盐和1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.30(bs，1H)，8.47(bs，1H)，8.09(s，1H)，7.92(bs，1H)，7.83(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61-7.52(m，3H)，3.66(s，3H)，3.38-3.35(m，4H)，2.86(s，2H)，2.19(s，6H)；LC-S：m/z 504.2(M+1)+。
实例41. 2-(2-(1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)乙氧基)乙酸的合成
条件：a)2-(2-氨基乙氧基)乙酸乙酯三氟乙酸盐，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h；b)LiOH.H2O，乙醇，THF，水，RT，3h
步骤-a：2-(2-(1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)乙氧基)乙酸乙酯的合成
使用与实例29步骤-c相同的程序，使用1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-(2-氨基乙氧基)乙酸乙酯三氟乙酸盐作为起始材料合成标题化合物(产率：65％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.38(bs，1H)，8.49(bs，1H)，8.10(s，1H)，7.82(s，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61-7.52(m，3H)，4.15-4.09(m，4H)，3.66-3.62(m，5H)，3.48-3.46(m，2H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)；LC-MS：m/z 506.1(M+1)+。
步骤-b：2-(2-(1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)乙氧基)乙酸的合成
使用与实例29步骤-d相同的程序，使用2-(2-(1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)乙氧基)乙酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：75％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.70(bs，1H)，12.30(bs，1H)，8.49(bs，1H)，8.10(s，1H)，7.82-7.78(m，2H)，7.61-7.51(m，3H)，4.06(s，2H)，3.66-3.62(m，5H)，3.48-3.41(m，2H)；LC-MS：m/z 478.2(M+1)+。
实例42.N-(2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用1-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙-2-醇和1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.40(bs，1H)，8.83(s，1H)，8.08(s，1H)，7.81(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58-7.52(m，3H)，4.32(bs，1H)，3.66(s，3H)，3.58-3.56(m，2H)，3.46-3.44(m，2H)，3.21(s，2H)，1.08(s，6H)；LC-MS：m/z 492.1(M+1)+。
实例43.N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-2-((5-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)NaOH，DMSO，60℃，16h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；c)乙基黄原酸钾，乙醇，回流，16h；d)SOCl2，催化性DMF，回流，1h；e)NaH，2-氯-5-(三氟甲基)苯并[d]恶唑，1，4-二恶烷，RT，16h；f)LiOH.H2O，THF，甲醇，水，50℃，16h；g)2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：2-硝基-4-(三氟甲基)苯酚的合成
向在室温的1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(10.0g，44.3mmol)于DMSO(100mL)中的溶液中添加氢氧化钠(4.44g，110.7mmol)，且在60℃搅拌混合物16h。将反应混合物冷却到室温，用水(250mL)稀释且用EtOAc(200mL)萃取。水层用3N HCl酸化到pH～1且用EtOAc(2×250mL)萃取，有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(7.0g，81％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.99(bs，1H)，8.22(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)。
步骤-b：2-氨基-4-(三氟甲基)苯酚的合成
在氮气气氛下，向2-硝基-4-(三氟甲基)苯酚(5.0g，24.15mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加10％Pd/C(2.5g)。在氢气气球下搅拌反应混合物16h。通过硅藻土床过滤反应混合物，且真空浓缩滤液，得到标题化合物(3.0g，70％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.85(bs，1H)，6.87(d，J＝2.0Hz，1H)，6.77-6.70(m，2H)，5.0(bs，2H)；LC-MS：m/z 178.1(M+1)+。
步骤-c：5-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-硫醇的合成
向在室温的2-氨基-4-(三氟甲基)苯酚(3.0g，16.9mmol)于乙醇(45mL)中的溶液中添加乙基-黄原酸钾(6.78g，42.4mmol)，且使反应混合物回流16h。真空浓缩反应混合物且用冷水(100mL)稀释，用3N HCl酸化。过滤所沉淀出的固体且真空干燥，得到标题化合物(3.0g，81％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.2(bs,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(s,1H)；LC-MS:m/z 220.0(M+1)+。
步骤-d：2-氯-5-(三氟甲基)苯并[d]恶唑的合成
向在室温的5-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-硫醇(2.0g，9.1mmol)于亚硫酰二氯(10mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺(催化量)，且使反应混合物回流1h。浓缩反应混合物，用冷水(60mL)稀释且用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(1.3g，65％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H)。
步骤-e：1-甲基-2-((5-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
向在0℃的2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(200mg，0.91mmol)于1,4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(91mg，2.27mmol)，且搅拌15min，随后添加2-氯-5-(三氟甲基)苯并[d]恶唑(222mg，1.0mmol)，且继续在室温搅拌16h。浓缩反应混合物，用冷水(50mL)稀释且用3N HCl酸化并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式柱色谱，使用100％二氯甲烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(150mg，40％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.41(bs,1H),8.25(s,1H),7.90(dd,J＝1.2Hz,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.64(m,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.66(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 405.00(M+1)+。
步骤-f：1-甲基-2-((5-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
向1-甲基-2-((5-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(150mg，0.37mmol)于THF(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)的溶剂混合物中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(78mg，1.85mmol)。在50℃加热反应混合物16h。使反应混合物冷却到室温且减压浓缩。将残余物溶解于水(30mL)中，用3N HCl酸化到pH～2且搅拌1h。过滤所沉淀出的固体且真空干燥，得到标题化合物(140mg，100％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.85(bs，1H)，12.40(bs，1H)，8.18(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，3.64(s，3H)；LC-MS：m/z 377.1(M+i)+。
步骤-g：N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-2-((5-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
向在0℃的1-甲基-2-((5-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(80mg，0.21mmol)于DMFA(5mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基二异丙基胺(0.04mL，0.21mmol)和HBTU(81mg，0.21mmol)。搅拌反应混合物15min，随后添加2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇(22mg，0.21mmol)。随后在室温搅拌反应混合物16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么反应混合物用冷水(30mL)稀释且搅拌1h。将沉淀出的固体过滤且真空干燥。将固体搅拌于二乙醚(15mL)中，过滤且真空干燥，得到标题化合物(80mg，85％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.33(bs，1H)，8.46(t，J＝5.4Hz，1H)，8.09(d，J＝1.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60(t，J＝5.2Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.58-3.43(m，8H)；LC-MS：m/z464.2(M+1)+。
实例44和45. 1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成：
条件：a)HNO3，乙酸，15℃-RT，16h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，5h；c)二硫化碳，KOH，乙醇，回流，6h；d)K2CO3，甲基碘，乙腈，RT，16h；e)m-CPBA，DCM，0℃-RT，6h；f)NaH，2-(甲磺酰基)-6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑，1，4-二恶烷，RT，16h；g)LiOH.H2O，THF，乙醇，水，60℃，16h；h)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯酚的合成
在10～15℃，向3-(三氟甲氧基)苯酚(1g，5.6mmol)于乙酸(10mL)中的溶液中逐滴添加60％硝酸水溶液(1mL)。在这一温度下搅拌混合物1.5h，且继续在室温搅拌16h。将混合物倒入冰水(20mL)中，且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式色谱，使用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(300mg，24％)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.73(s,1Η),8.18(d,J＝9.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.83(d,J＝9.2Hz,1H)；LC-MS:m/z 222.0(M-1)。
步骤-b：2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯酚的合成
在氮气气氛下，向2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯酚(300mg，1.35mmol)于甲醇(6mL)中的溶液中添加10％Pd/C(60mg)。在氢气下搅拌反应混合物5h。通过硅藻土床过滤反应混合物且真空浓缩，得到标题化合物(250mg，96％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.60(s,1Η),6.59-6.57(m,2H),6.53-6.50(m,1H),4.68(bs,2H)；LC-MS:m/z 194.0(M+1)+。
步骤-c：6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-硫醇的合成
向在室温的2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯酚(250mg，1.3mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加粉末状氢氧化钾(127mg，2.3mmol)和二硫化碳(1mL，17.0mmol)。使反应混合物回流6h。冷却到室温之后，真空浓缩混合物。残余物用冷水(100mL)稀释，用1N HCl酸化。过滤所得固体且真空干燥，得到标题化合物(200mg，66％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.10(bs,1H),7.73(s,1H),7.32(s,2H)；LC-MS:m/z 235.9(M+1)+。
步骤-d：2-(甲硫基)-6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑的合成
使用与化合物1b相同的程序，使用6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-硫醇作为起始材料且在室温搅拌16h合成标题化合物(产率：94％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),2.77(s,3H)；LC-MS:m/z 250.1(M+1)+。
步骤-e：2-(甲磺酰基)-6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑的合成
使用与化合物1c相同的程序，使用2-(甲硫基)-6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑作为起始材料且在室温搅拌6h合成标题化合物(产率：94％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22(s,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),3.67(s,3H)。
步骤-f：1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
向在室温的2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(100mg，0.46mmol)于1,4-二恶烷(2mL)中的溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(64mg，1.6mmol)，随后添加2-(甲磺酰基)-6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑(167mg，0.6mmol)。在室温搅拌反应混合物16h。随后将其浓缩，用冷水(15mL)稀释且用1N HCl酸化。过滤所得固体，真空干燥且通过闪式柱色谱，使用100％DCM作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物(30mg，16％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.40(bs,1H),8.24(s,1H),7.89(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.58-7.50(m,3H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),4.33(q,J＝7.6Hz,2H),3.65(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 421.0(M+1)+。
步骤-g：1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：72％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.80(bs,1H),12.30(bs,1H),8.20(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),3.65(s,3H)；LC-MS:m/z393.0(M+1)+。
步骤-h：N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物(产率：23％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),8.47(t,J＝5.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),3.64(s,3H),3.48-3.44(m,4H),3.28(s,3H)；LC-MS:m/z 450.0(M+1)+。
实例46. 1-甲基-N-(1H-吡唑-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用1H-吡唑-4-胺和1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.65(bs,1H),12.30(bs,1H),10.40(s,1H),8.17(d,J＝1.2Hz,1H),8.02(bs,1H),7.89(dd,J＝1.2Hz,J＝8.4Hz,1H),7.69(bs,1H),7.58-7.49(m,3H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),3.67(s,3H)；LC-MS:m/z 458.0(M+1)+。
实例47.N-(1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用2-氨基-2-(羟基甲基)丙烷-1,3-二醇和1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),8.05(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.50(d,J＝5.8Hz,2H),7.26(s,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),4.83(bs,3H),3.71(bs,6H),3.65(s,3H)；LC-MS:m/z 496.3(M+1)+。
实例48.N-(1,3-二羟基丙-2-基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用2-氨基-丙烷-1,3-二醇和1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),8.09(s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝1.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),4.66(t,J＝6.0Hz,2H),4.00-3.95(m,1H),3.65(s,3H),3.54(t,J＝6.0Hz,4H)；LC-MS:m/z466.0(M+1)+。
实例49.N-(2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)乙基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例19步骤-c相同的程序，使用N-(2-氨基乙基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺三氟乙酸盐和1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.0(bs,1H),8.45(t,J＝4.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.91(t,J＝5.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),3.64(s,3H),3.36(t,J＝5.6Hz,2H),3.30(2H，与DMSO水峰合并),2.85(s,2H),2.18(s,6H)；LC-MS:m/z 520.5(M+1)+。
实例50. 1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用1-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),10.40(s,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.51(m,4H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.66(s,3H)；LC-MS:m/z472.0(M+1)+。
实例51. 1-甲基-N-(氧杂环丁-3-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用氧杂环丁-3-胺和1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),9.07(d,J＝6.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.52(t,J＝8.8Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),5.05-5.00(m,1H),4.78(t,J＝6.4Hz,2H),4.62(t,J＝6.4Hz,2H),3.65(s,3H)；LC-MS:m/z 448.0(M+1)+。
实例52.N-((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用3-(氨基甲基)氧杂环丁-3-醇和1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),8.54(t,J＝6.0Hz,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),7.80(dd,J＝1.2Hz,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.53-7.49(m,2H),7.21(dd,J＝1.6Hz,J＝8.8Hz,1H),5.88(s,1H),4.52(d,J＝6.4Hz,2H),4.41(d,J＝6.4Hz,2H),3.65(s,3H),3.59(d,J＝6.0Hz,2H)；LC-MS:m/z 478.2(M+1)+。
实例53.N-(2-羟基乙基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用2-氨基乙-1-醇和1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),8.38(t,J＝5.2Hz,1H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.78(dd,J＝1.6Hz,J＝8.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),4.72(t,J＝5.2Hz,1H),3.64(s,3H),3.54(q,J＝6.0Hz,2H),3.37-3.30(m,2H)；LC-MS:m/z436.0(M+1)+。
实例54. 1-甲基-N-(2-(甲磺酰基)乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用2-(甲磺酰基)乙-1-胺盐酸盐和1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),8.68(t,J＝5.2Hz,1H),8.09(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.53-7.50(m,2H),7.27-7.20(m,1H),3.70(q,J＝6.0Hz,2H),3.65(s,3H),3.40(t,J＝6.8Hz,2H),3.05(s,3H)；LC-MS:m/z 497.9(M+1)+。
实例55和56. 2-((6-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和2-((6-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)2-甲氧基乙-1-醇，钠，100℃，16h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；c)乙基黄原酸钾，乙醇，回流，16h；d)SOCl2，催化性DMF，回流，2h；e)NaH，2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；f)LiOH.H2O，THF，乙醇，水，60℃，8h；g)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯酚的合成
向在0℃的已搅拌的2-甲氧基乙-1-醇(50mL)中添加钠金属(2.29g，95.46mmol)，且在室温搅拌反应混合物30min，随后添加5-氟-2-硝基苯酚(5.0g，31.82mmol)。将反应混合物加热到100℃持续16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么将反应混合物冷却到0℃，用冷水(200mL)稀释且用1N HCl酸化。过滤所得固体且真空干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.0g，59％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.93(s，1H)，7.96(d，J＝9.3Hz，1H)，6.64-6.58(m，2H)，4.19-4.17(m，2H)，3.67-3.65(m，2H)，3.30(s，3H)。
步骤-b：2-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯酚的合成
使用与化合物1e相同的程序，使用5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯酚作为起始材料合成标题化合物(产率：96％)；LC-MS：m/z 184.1(M+1)+。
步骤-c：6-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-硫醇的合成
使用与实例32步骤-c相同的程序，使用2-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯酚作为起始材料合成标题化合物(产率：76％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：613.78(s，1H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96(dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.18-4.16(m，2H)，3.73-3.71(m，2H)，3.36(s，3H)；LC-MS：m/z 226.0(M+1)+。
步骤-d：2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]恶唑的合成
使用与实例32步骤-d相同的程序，使用6-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-硫醇作为起始材料且搅拌2h合成标题化合物(产率：69％)；LC-MS：m/z 228.05(M+1)+。
步骤-e：2-((6-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物实例32步骤-e相同的程序，使用2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：24％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.20(bs,1H),8.21(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(dd,J＝1.5Hz,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),4.12(t,J＝4.6Hz,2H),3.67(t,J＝4.6Hz,2H),3.62(s,3H),3.32(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS:m/z 411.0(M+1)+。
步骤-f：2-((6-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用2-((6-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：77％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.15(bs,2H),8.17(d,J＝1.5Hz,1H),7.85(dd,J＝2.0Hz,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),6.82(dd,J＝2.4Hz,J＝8.3Hz,1H),4.12(t,J＝4.6Hz,2H),3.67(t,J＝4.6Hz,2H),3.62(s,3H),3.32(s,3H)；LC-MS:m/z 383.0(M+1)+。
步骤-g：2-((6-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用2-((6-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物(产率：29％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.15(bs,1H),8.44(t,J＝5.4Hz,1H),8.05(d,J＝1.5Hz,1H),7.75(dd,J＝1.4Hz,J＝8.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),6.82(dd,J＝2.4Hz,J＝8.3Hz,1H),4.12-4.10(m,2H),3.68-3.66(m,2H),3.62(s,3H),3.49-3.43(m,4H),3.32(s,3H),3.28(s,3H)；LC-MS:m/z 440.60(M+1)+。
实例57.N-(2-羟基乙基)-2-((6-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)2-氨基乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-((6-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物(产率：27％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.16(bs，1H)，8.35(t，J＝5.4Hz，1H)，8.05(d，J＝1.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.5Hz，J＝8.3Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，6.81(dd，J＝2.5Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.72(bs，1H)，4.11(t，J＝4.6Hz，2H)，3.67(t，J＝4.6Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.53(t，J＝5.3Hz，2H)，3.35(t，J＝6.0Hz，2H)，3.32(s，3H)；LC-MS：m/z 426.45(M+1)+。
实例58.N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-2-((6-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-((6-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物(产率：61％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.15(bs，1H)，8.41(t，J＝5.4Hz，1H)，8.05(d，J＝0.9Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.5Hz，J＝8.3Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝1.9Hz，1H)，6.82(dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.60(bs，1H)，4.13(t，J＝4.6Hz，2H)，3.67(t，J＝4.6Hz，2H)，3.62(s，3H)，3.57-3.42(m，8H)，3.32(s，3H)；LC-MS：m/z470.25(M+1)+。
实例59和60. 2-((6-异丙基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和2-((6-异丙基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)NaNO3，NaNO2，3M H2SO4，DCM，RT，24h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；c)乙基黄原酸钾，乙醇，回流，16h；d)SOCl2，催化性DMF，回流，2h；e)NaH，2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；f)LiOH.H2O，THF，乙醇，水，60℃，5h；g)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：5-异丙基-2-硝基苯酚的合成
在室温，向3-异丙基苯酚(2.0g，14.7mmol)于DCM(30mL)和3M硫酸(25mL)中的溶液中添加硝酸钠(1.37g，16.18mmol)和亚硝酸钠(10mg，0.14mmol)。随后，搅拌混合物24h。将混合物倒入冰水(100mL)中且用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式色谱，使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(500mg，19％)；1H NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ10.76(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝1.5Hz，1H)，6.89(dd，J＝1.5Hz，J＝8.3Hz，1H)，2.92-2.89(m，1H)，1.19(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS：m/z 180.0(M-1)。
步骤-b：2-氨基-5-异丙基苯酚的合成
使用与化合物1e相同的程序，使用5-异丙基-2-硝基苯酚作为起始材料合成标题化合物(产率：86％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.88(bs，1H)，6.50(dd，J＝1.9Hz，J＝10.7Hz，1H)，6.41(d，J＝2.0Hz，1H)，6.39(d，J＝2.0Hz，1H)，4.25(s，2H)，2.68-2.61(m，1H)，1.10(d，J＝6.8Hz，6H)；LC-MS：m/z 152.15(M+1)+。
步骤-c：6-异丙基苯并[d]恶唑-2-硫醇的合成
使用与实例32步骤-c相同的程序，使用2-氨基-5-异丙基苯酚作为起始材料合成标题化合物(产率：68％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.74(s，1H)，7.41(s，1H)，7.20-7.13(m，2H)，3.0-2.93(m，1H)，1.21(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS：m/z 194.15(M+1)+。
步骤-d：2-氯-6-异丙基苯并[d]恶唑的合成
使用与实例32步骤-d相同的程序，使用6-异丙基苯并[d]恶唑-2-硫醇作为起始材料且搅拌2h合成标题化合物(产率：85％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.17(s,1H),7.02-6.97(m,2H),2.96-2.86(m,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H)；LC-MS:m/z 196.0(M+1)+。
步骤-e：2-((6-异丙基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与实例32步骤-e相同的程序，使用2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2-氯-6-异丙基苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：77％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.15(bs,1H),8.22(d,J＝1.0Hz,1H),7.86(dd,J＝1.0Hz,J＝8.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(s,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),4.33(q,J＝7.0Hz,2H),3.63(s,3H),3.01-2.95(m,1H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)；LC-MS:m/z 379.1(M+1)+。
步骤-f：2-((6-异丙基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用2-((6-异丙基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料且在60℃搅拌5h合成标题化合物(产率：92％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.20(bs,2H),8.18(s,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),3.63(s,3H),2.98-2.97(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)；LC-MS:m/z 351.20(M+1)+。
步骤-g：2-((6-异丙基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用2-((6-异丙基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物(产率：69％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.15(bs,1H),8.44(s,1H),8.07(s,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(s,1H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),3.63(s,3H),3.48-3.44(m,4H),3.28(s,3H),2.98-2.97(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)；LC-MS:m/z 408.0(M+1)+。
实例61.N-(2-羟基乙基)-2-((6-异丙基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成.
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-((6-异丙基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-氨基乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.50(bs,1H),8.43(bs,1H),8.08(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.38-7.36(m,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),3.67(s,3H),3.54(d,J＝5.6Hz,2H),3.36(q,J＝6.0Hz,2H),3.02-2.99(m,1H),1.25(d,J＝7.2Hz,6H)；LC-MS:m/z394.0(M+1)+。
实例62. 2-((6-(二氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
条件：a)K2CO3，苯甲基溴，DMF，RT，16h；b)KOH，水，100℃，30h；c)膦酸二乙酯(溴二氟甲酯)，KOH，ACN和水(1∶1)，RT，1h；d)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；e)乙基黄原酸钾，乙醇，回流，16h；f)SOCl2，催化性DMF，回流，2h；g)NaH，2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；f)LiOH.H２O，THF，乙醇，水，60℃，16h
步骤-a：2-(苯甲氧基)-4-氟-1-硝基苯的合成
向在室温的5-氟-2-硝基苯酚(10g，63.7mmol)于DMFA(100mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(10.54g，76.43mmol)和苯甲基溴(7.56mL，63.7mmol)。随后在室温搅拌反应混合物16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么反应混合物用水(300mL)稀释且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用冷水(2×200mL)、盐水溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式柱色谱，使用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(12.0g，76％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04(dd，J＝5.8Hz，J＝9.3Hz，1H)，7.48-7.34(m，6H)，7.02-6.97(m，1H)，5.33(s，2H)。
步骤-b：3-(苯甲氧基)-4-硝基苯酚的合成
向在室温的KOH(7.93g，141.7mmol)于水(70mL)中的搅拌溶液中添加2-(苯甲氧基)-4-氟-1-硝基苯(7.0g，28.3mmol)，且在100℃搅拌反应混合物30h。将反应混合物冷却到室温，用水(100mL)稀释，用3N HCl酸化且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式柱色谱，使用20％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(2.0g，29％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.88(s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(t，J＝7.4Hz，2H)，7.41-7.39(m，2H)，7.36-7.32(m，1H)，6.69(d，J＝2.0Hz，1H)，6.49(dd，J＝2.4Hz，J＝9.3Hz，1H)，5.25(s，2H)；LC-MS：m/z244.0(M-1)。
步骤-c：2-(苯甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-1-硝基苯的合成
向在0℃的3-(苯甲氧基)-4-硝基苯酚(1.1g，4.49mmol)于乙腈(6mL)中的搅拌溶液中添加含氢氧化钾(5.02g，89.79mmol)的水(6mL)和膦酸二乙酯(溴二氟甲酯)(1.58mL，8.98mmol)。在室温搅拌反应混合物1h且用水(100mL)稀释。反应混合物用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式柱色谱，使用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(1.2g，91％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04(d,J＝9.3Hz,1H),7.64-7.27(m,6H),7.26(d,J＝2.5Hz,1H),6.93(dd,J＝2.5Hz,J＝8.8Hz,1H),5.34(s,2H)。
步骤-d：2-氨基-5-(二氟甲氧基)苯酚的合成
在氮气气氛下，向2-(苯甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-1-硝基苯(1.2g，4.07mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(300mg)。在氢气气球下搅拌反应混合物16h。通过硅藻土床过滤反应混合物且真空浓缩，得到标题化合物(600mg，84％)；LC-MS：m/z 176.0(M+1)+。
步骤-e：6-(二氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-硫醇的合成
使用与实例32步骤-c相同的程序，使用2-氨基-5-(二氟甲氧基)苯酚作为起始材料合成标题化合物(产率：81％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.96(bs,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(t,J＝73.2Hz,1H),7.13(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H)；LC-MS:m/z 218.0(M+1)+。
步骤-f：2-氯-6-(二氟甲氧基)苯并[d]恶唑的合成
使用与实例32步骤-d相同的程序，使用6-(二氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-硫醇作为起始材料且搅拌2h合成标题化合物(产率：82％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝2.5Hz,1H),7.29-7.27(m,2H)。
步骤-g：2-((6-(二氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与实例32步骤-e相同的程序，使用2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2-氯-6-(二氟甲氧基)苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：27％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.20(bs,1H),8.23(d,J＝1.0Hz,1H),7.88(dd,J＝1.5Hz,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.38-7.37(m,1H),7.19(s,1H),7.07-7.00(m,1H),4.33(q,J＝7.0Hz,2H),3.64(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS:m/z403.0(M+1)+。
步骤-h：2-((6-(二氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用2-((6-(二氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：93％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.80(bs,1H),12.40(bs,1H),8.19(d,J＝1.0Hz,1H),7.87(dd,J＝1.4Hz,J＝8.3Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.38-7.00(m,3H),3.64(s,3H)；LC-MS:m/z375.0(M+1)+。
实例63. 2-((6-(二氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用2-((6-(二氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-甲氧基乙-1-胺作为起始材料合成标题化合物；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.25(bs,1H),8.45(t,J＝5.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.37(s,1H),7.18(s,1H),7.06-7.00(m,1H),3.63(s,3H),3.48-3.44(m,4H),3.28(s,3H)；LC-MS:m/z 432.0(M+1)+。
实例64. 2-((6-(二氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-((6-(二氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-氨基乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),8.38(t,J＝5.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.00(m,3H),3.64(s,3H),3.53(t,J＝6.4Hz,2H),3.35(q,J＝6.0Hz,2H)；LC-MS:m/z 418.0(M+1)+。
实例65.N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-((5-甲基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；b)乙基黄原酸钾，EtOH，回流，16h；c)K2CO3，MeI，ACN，0℃-RT，3h；d)m-CPBA，DCM，0℃-RT，3h；e)SOCl2，催化性DMF，DCM，回流，4h；f)2-甲氧基乙-1-胺，TEA，DCM，0℃-RT，16h；g)含2M甲胺的THF，DIPEA，DMF，70℃，24h；h)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；i)溴化氰，THF，H2O，50℃到60℃，16h；j)NaH，5-甲基-2-(甲磺酰基)苯并[d]恶唑，1，4-二恶烷，RT，16h
步骤-a：2-氨基-4-甲基苯酚的合成
在氮气气氛下，向4-甲基-2-硝基苯酚(1.75g，11.4mmol)于甲醇(15mL)中的溶液中添加10％Pd/C(500mg于5mL甲醇中)浆液。随后，在氢气气球下搅拌反应混合物16h。通过硅藻土床过滤反应混合物且真空浓缩，得到标题化合物(1.3g，93％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.62(bs，1H)，6.49(d，J＝8.0Hz，1H)，6.38(s，1H)，6.17(d，J＝8.0Hz，1H)，4.36(bs，2H)，2.07(s，3H)；LC-MS：m/z 124.2(M+1)+。
步骤-b：5-甲基苯并[d]恶唑-2-硫醇的合成
向在室温的2-氨基-4-甲基苯酚(1.3g，10.5mmol)于乙醇(15mL)中的溶液中添加乙基-黄原酸钾(3.7g，22.2mmol)，且使反应混合物回流16h。真空浓缩反应混合物且用冷水(30mL)稀释，用1N HCl酸化。将所得固体过滤且真空干燥，得到标题化合物(1.3g，75％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.78(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07-7.05(m，2H)，2.36(s，3H)；LC-MS：m/z 166.1(M+1)+。
步骤-c：5-甲基-2-(甲硫基)苯并[d]恶唑的合成
向在0℃的5-甲基苯并[d]恶唑-2-硫醇(1.3g，7.9mmol)于乙腈(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.3g，9.4mmol)和甲基碘(0.53mL，8.7mmol)，且在室温搅拌反应混合物3h。真空浓缩反应混合物且用水(30mL)稀释，用1N HCl酸化。将所得固体过滤且真空干燥，得到标题化合物(1.4g，99％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(s，1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),2.74(s,3H),2.40(s,3H)；LC-MS:m/z 180.1(M+1)+。
步骤-d：5-甲基-2-(甲磺酰基)苯并[d]恶唑的合成
向在0℃的5-甲基-2-(甲硫基)苯并[d]恶唑(350mg，1.95mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加间氯过苯甲酸(2.14g，6.8mmol)，且在室温搅拌反应混合物3h。反应混合物用DCM(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(2×30mL)、1N氢氧化钠水溶液(30mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到产物(340mg)，所述产物无需进行任何进一步纯化即立刻用于下一步骤中；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.84-7.79(m,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),3.65(s,3H),2.48(s,3H)。
步骤-e：4-氯-3-硝基苯甲酰氯的合成
向在10℃的4-氯-3-硝基苯甲酸(15.0g，74.6mmol)于DCM(150mL)中的溶液中添加亚硫酰二氯(15.9mL，223.8mmol)和DMFA(1mL)，且使反应混合物回流4h。真空浓缩反应混合物，得到产物(15.0g)，所述产物无需进行任何进一步纯化即立刻用于下一步骤中。
步骤-f：4-氯-N-(2-甲氧基乙基)-3-硝基苯甲酰胺的合成
向在0℃的2-甲氧基乙-1-胺(5.1g，68.2mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加三乙胺(20mL，138.6mmol)，且搅拌10min。随后，将4-氯-3-硝基苯甲酰氯(15.0g，68.2mmol)于DCM(50mL)中的溶液添加到反应混合物中，且在室温搅拌内容物16h。反应混合物用DCM(150mL)和水(100mL)稀释。分离有机层且用水(150mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(18.5g，100％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(bs,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),3.49-3.42(m,4H),3.30(s,3H)。
步骤-g：N-(2-甲氧基乙基)-4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酰胺的合成
向在0℃的4-氯-N-(2-甲氧基乙基)-3-硝基苯甲酰胺(18.0g，69.8mmol)于DMFA(180mL)中的溶液中添加DIPEA(12.5mL，69.8mmol)和含2M甲胺的THF(70mL，139.3mmol)。在70℃搅拌反应混合物24h。将反应混合物冷却到室温，用水(200mL)稀释且用EtOAc(2×250mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到产物，所述产物无需进行进一步纯化即用于下一步骤中(17.0g，96％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(t,J＝5.2Hz,1H),8.42(d,J＝4.8Hz,1H),8.02(dd,J＝1.6Hz,J＝9.2Hz,1H),7.03(d,J＝9.2Hz,1H),3.46-3.40(m,4H),2.98(d,J＝3.2Hz,3H),3.26(s,3H)；LC-MS:m/z 254.1(M+1)+。
步骤-h：3-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-4-(甲基氨基)苯甲酰胺的合成
在氮气气氛下，向N-(2-甲氧基乙基)-4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酰胺(6.0g，23.7mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加10％Pd/C(1.2g于20mL甲醇中)浆液。在氢气气球下搅拌反应混合物16h。通过硅藻土床过滤反应混合物且真空浓缩，得到标题化合物(4.0g，75％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.88(t,J＝5.2Hz,1H),7.11-7.06(m,2H),6.34(d,J＝8.0Hz,1H),5.07(bs,1H),4.54(bs,2H),3.42-3.34(m,4H)3.27(s,3H),2.75(d,J＝2.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 224.2(M+1)+。
步骤-i：2-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
向在室温的3-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-4-(甲基氨基)苯甲酰胺(2.0g，8.92mmol)于THF(10mL)和水(20mL)中的溶液中添加溴化氰(1.04g，9.82mmol)，且在50℃到60℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却到室温且用饱和碳酸氢钠溶液碱化，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到粗产物，通过闪式色谱，使用5％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化所述粗产物，得到标题化合物(1.3g，59％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.26(bs,1H),7.66(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.52(bs,2H),3.51(s,3H),3.45-3.41(m,4H),3.26(s,3H)；LC-MS:m/z 249.2(M+1)+。
步骤-j：N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-((5-甲基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
向在10℃的2-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(300mg，1.2mmol)于1,4-二恶烷(5mL)中的溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(96mg，2.4mmol)，且搅拌10min，随后添加5-甲基-2-(甲磺酰基)苯并[d]恶唑(306mg，1.45mmol)，且在室温将其搅拌16h。反应混合物用冷水(20mL)淬灭且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到粗产物，通过闪式色谱，使用2％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化所述粗产物，得到标题化合物(6mg，1％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.2(bs,1H),8.45(t,J＝5.2Hz,1H),8.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(dd,J＝1.2Hz,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(s,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),3.62(s,3H),3.50-3.42(m,4H),3.29(s,3H),2.49(s,3H)；LC-MS:m/z 380.2(M+1)+。
实例66和67. 2-((5-氟苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和2-((5-氟苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；b)乙基黄原酸钾，EtOH，回流，16h；c)K2CO3，MeI，ACN，RT，16h；d)m-CPBA，DCM，0℃-RT，4h；e)NaH，2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；f)LiOH.H2O，THF，乙醇，水，60℃，16h；g)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：2-氨基-4-氟苯酚的合成
使用与实例32步骤-b相同的程序，使用4-氟-2-硝基苯酚作为起始材料合成标题化合物(产率：91％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.88(bs，1H)，6.56-6.53(m，1H)，6.35(dd，J＝2.0Hz，J＝10.4Hz，1H)，6.13-6.08(m，1H)，4.78(bs，2H)；LC-MS：m/z 128.1(M+1)+。
步骤-b：5-氟苯并[d]恶唑-2-硫醇的合成
使用与实例32步骤-c相同的程序，使用2-氨基-4-氟苯酚作为起始材料合成标题化合物(产率：86％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.01(bs，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.15-7.08(m，2H)；LC-MS：m/z 170.0(M+i)+。
步骤-c：5-氟-2-(甲硫基)苯并[d]恶唑的合成
使用与化合物1b相同的程序，使用5-氟苯并[d]恶唑-2-硫醇作为起始材料(搅拌16h)合成标题化合物(产率：92％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.69-7.65(m，1H)，7.53(dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.19-7.11(m，1H)，2.76(s，3H)；LC-MS：m/z 184.1(M+1)+。
步骤-d：5-氟-2-(甲磺酰基)苯并[d]恶唑的合成
使用与化合物1c相同的程序，使用5-氟-2-(甲硫基)苯并[d]恶唑作为起始材料(搅拌4h)合成标题化合物(产率：99％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05-8.01(m，1H)，7.94(dd，J＝2.4Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.57-7.54(m，1H)，3.67(s，3H)；LC-MS：m/z 216.0(M+1)+。
步骤-e：2-((5-氟苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物1g相同的程序，使用2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和5-氟-2-(甲磺酰基)苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：26％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.34(bs，1H)，8.23(s，1H)，7.88(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.23(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，6.97-6.91(m，1H)，4.34(q，J＝6.4Hz，2H)，3.64(s，3H)，1.36(t，J＝4.4Hz，3H)；LC-MS：m/z 355.2(M+1)+。
步骤-f：2-((5-氟苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用2-((5-氟苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：58％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.8(bs，1H)，12.3(bs，1H)，8.19(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.24(dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.96-6.91(m，1H)，3.64(s，3H)；LC-MS：m/z 327.2(M+1)+。
步骤-g：2-((5-氟苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用2-((5-氟苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-甲氧基乙胺作为起始材料合成标题化合物(产率：62％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.2(bs，1H)，8.20(s，1H)，8.06(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，6.89(t，J＝10.0Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.50-3.45(m，4H)，3.09(s，3H)；LC-MS：m/z 384.2(M+1)+。
实例68和69. 2-((6-氟苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和2-((6-氟苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；b)乙基黄原酸钾，EtOH，回流，16h；c)K2CO3，MeI，ACN，0℃-RT，5h；d)m-CPBA，DCM，0℃-RT，4h；e)NaH，2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；f)LiOH.H2O，THF，乙醇，水，60℃，16h；g)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：2-氨基-5-氟苯酚的合成
使用与实例32步骤-b相同的程序，使用5-氟-2-硝基苯酚作为起始材料合成标题化合物(产率：92％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.5(bs,1H),6.54-6.51(m,1H),6.46(dd,J＝2.8Hz,J＝10.0Hz,1H),6.37-6.32(m,1H)；LC-MS:m/z 128.2(M+1)+。
步骤-b：6-氟苯并[d]恶唑-2-硫醇的合成
使用与实例32步骤-c相同的程序，使用2-氨基-5-氟苯酚作为起始材料合成标题化合物(产率：89％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.94(bs,1H),7.57(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),7.19-7.14(m,1H)；LC-MS:m/z 170.0(M+1)+。
步骤-c：6-氟-2-(甲硫基)苯并[d]恶唑的合成
使用与化合物1b相同的程序，使用6-氟苯并[d]恶唑-2-硫醇作为起始材料(搅拌5h)合成标题化合物(产率：99％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.67-7.63(m,2H),7.24-7.18(m,1H),2.75(s,3H)；LC-MS:m/z 184.0(M+1)+。
步骤-d：6-氟-2-(甲磺酰基)苯并[d]恶唑的合成
使用与化合物1c相同的程序，使用6-氟-2-(甲硫基)苯并[d]恶唑作为起始材料(搅拌4h)合成标题化合物(产率：95％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.08-8.02(m,1H),8.01-7.99(m,1H),7.56-7.46(m,1H),3.67(s,3H)。
步骤-e：2-((6-氟苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物1g相同的程序，使用2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和6-氟-2-(甲磺酰基)苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：28％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.3(bs,1H),8.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.41(m,2H),7.10-7.04(m,1H),4.33(q,J＝6.8Hz,2H),3.64(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 355.1(M+1)+。
步骤-f：2-((6-氟苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
向2-((6-氟苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(45mg，0.13mmol)于THF(1mL)、乙醇(1mL)和水(0.5mL)的溶剂混合物中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(10mg，0.25mmol)。在搅拌下在60℃加热反应混合物16h。使反应混合物冷却到室温且减压浓缩。将残余物溶解于水(15mL)中，用1N HCl酸化，得到固体，将所述固体过滤且真空干燥，得到标题化合物(30mg，72％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.8(bs,1H),12.3(bs,1H)8.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.87(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.09-7.03(m,1H),3.63(s,3H)；LC-MS:m/z 327.05(M+1)+。
步骤-g：2-((6-氟苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
向在0℃的2-((6-氟苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(30mg，0.09mmol)于DMFA(2mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基二异丙基胺(0.03mL，0.18mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.02mL，0.09mmol)。搅拌反应混合物30min，随后添加2-甲氧基乙胺(6mg，0.09mmol)，且随后在室温搅拌反应混合物16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么反应混合物用冷水(6mL)稀释且搅拌15min。过滤所得固体，用二乙醚洗涤且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(20mg，58％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.2(bs，1H)，8.45(t，J＝5.2Hz，1H)，8.07(d，J＝1.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.6Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.40(m，3H)，7.08-7.03(m，1H)，3.63(s，3H)，3.50-3.43(m，4H)，3.39(s，3H)；LC-MS：m/z384.1(M+1)+。
实例70和71. 6-氟-1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和6-氟-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)溴化氰，THF，H2O，60℃，16h；b)NaH，2-(甲磺酰基)-6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑，1，4-二恶烷，RT，16h；c)LiOH.H2O，THF，MeOH，H2O，60℃，16h；d)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：2-氨基-6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯的合成
使用与化合物1f相同的程序，使用5-氨基-2-氟-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯作为起始材料且加热到60℃持续16h合成标题化合物。(产率：89％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.54(d，J＝6.4Hz，1H)，7.16(d，J＝11.6Hz，1H)，6.69(bs，2H)，3.80(s，3H)，3.51(s，3H)；LC-MS：m/z224.1(M+1)+。
步骤-b：6-氟-1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯的合成
使用与化合物1g相同的程序，使用2-氨基-6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯和2-(甲磺酰基)-6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：18％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.3(bs,1H),8.10(d,J＝6.0Hz,1H),7.95-7.51(m,3H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.61(s,3H)；LC-MS:m/z 425.1(M+1)+。
步骤-c：6-氟-1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用6-氟-1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯作为起始材料且THF、甲醇和水(2:2:1)作为溶剂合成标题化合物(产率：66％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.0(bs,1H),12.3(bs,1H),8.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),3.61(s,3H)；LC-MS:m/z411.1(M+1)+。
步骤-d：6-氟-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)-苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用6-氟-1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-甲氧基乙胺作为起始材料合成标题化合物(产率：48％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.3(bs,1H),8.18(d,J＝4.0Hz,1H),7.86(d,J＝6.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.21(d,J＝9.2Hz,1H),3.61(s,3H),3.47-3.44(m,4H),3.29(s,3H)；LC-MS:m/z 468.1(M+1)+。
实例72. 2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-6-氟-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)NaH，2-氯苯并[d]恶唑，1，4-二恶烷，RT，16h；f)LiOH.H2O，THF，MeOH，H2O，60℃，16h；g)2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯的合成
使用与实例32步骤-e相同的程序，使用2-氨基-6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯和2-氯苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：66％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.25(bs，1H)，8.09(d，J＝6.0Hz，1H)，7.55-7.44(m，3H)，7.24-7.22(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，3.86(s，3H)，3.60(s，3H)；LC-MS：m/z341.0(M+1)+。
步骤-b：2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯作为起始材料且甲醇、THF和水(2∶2∶1)作为溶剂合成标题化合物(产率：75％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.80(bs，2H)，8.07(d，J＝6.8Hz，1H)，7.50-7.44(m，3H)，7.22(t，J＝6.8Hz，1H)，7.15-7.11(m，1H)，3.60(s，3H)；LC-MS：m/z 327.0(M+1)+。
步骤-c：2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-6-氟-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物(产率：49％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.20(bs，1H)，8.15(bs，1H)，7.86(d，J＝6.4Hz，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.14-7.10(m，1H)，4.60(bs，1H)，3.60(s，3H)，3.57-3.51(m，4H)，3.48-3.31(m，4H)；LC-MS：m/z 414.05(M+1)+。
实例73. 2-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
条件：a)1，1′-硫代羰基二咪唑，ACN，60℃，16h；b)4-氟苯-1，2-二胺，EDC.HCl，DMF，100℃，16h；c)LiOH.H2O，THF，MeOH，H2O，60℃，16h
步骤-a：2-(1H-咪唑-1-碳硫酰胺基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
向在室温的2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(1.0g，4.5mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中添加1，1′-硫代羰基二咪唑(1.06g，5.9mmol)，且在60℃搅拌16h。将反应混合物冷却到室温且搅拌30min。过滤所得固体且真空干燥，得到标题化合物(1.1g，73％)，所述标题化合物无需进行进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.4(bs，1H)，8.68(s，1H)，8.41(d，J＝1.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.99(dd，J＝1.2Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝1.2Hz，1H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，1.36(t，J＝6.8Hz，3H)。
步骤-b：2-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
向2-(1H-咪唑-1-碳硫酰胺基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(900mg，2.74mmol)于DMFA(15mL)中的搅拌溶液中添加EDC·HCl(1.05g，5.47mmol)，且加热到60℃持续10min。将反应混合物冷却到室温，随后添加4-氟苯-1，2-二胺(345mg，2.74mmol)，且在100℃将其加热16h。将反应混合物冷却到室温，用水(30mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到残余物，通过闪式色谱，使用0.5％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化所述残余物，得到标题化合物(200mg，21％)；LC-MS：m/z 354.2(M+1)+。
步骤-c：2-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1-甲基-iH-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
向2-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(200mg，0.57mmol)于THF(5mL)、甲醇(5mL)和水(5mL)的溶剂混合物中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(119mg，2.83mmol)。在搅拌下在60℃加热反应混合物16h。使反应混合物冷却到室温且减压浓缩。将残余物溶解于水(15mL)中，用1N HCl酸化，得到固体，将所述固体过滤且真空干燥，得到标题化合物(150mg，81％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.2(bs，2H)，8.04(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.26(m，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(t，J＝8.0Hz，1H)，3.62(s，3H)；LC-MS：m/z 326.05(M+1)+。
实例74. 1-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
条件：a)N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺，DIPEA，DMF，60℃，16h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；c)溴化氰，THF，H2O，60℃，16h；d)NaH，2-(甲磺酰基)-6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑，1，4-二恶烷，RT，16h；e)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h
步骤-a：4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯的合成
向在室温的4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯(5.0g，21.8mmol)于DMFA(40mL)中的溶液中添加(9.5mL，54.4mmol)和N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(2.87g，32.7mmol)，且在60℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却到室温，用冷水(250mL)稀释且搅拌10min。过滤所沉淀出的固体且真空干燥，得到标题化合物(4.8g，92％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.65(t，J＝4.4Hz，1H)，8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝9.2Hz，1H)，4.32-4.26(m，2H)，3.47-3.43(m，2H)，2.57-2.52(m，2H)，2.22(s，6H)，1.33-1.28(m，3H)；LC-MS：m/z 282.2(M+1)+。
步骤-b：3-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯甲酸乙酯的合成
使用与化合物1e相同的程序，使用4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯作为起始材料且搅拌16h合成标题化合物。(产率：67％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.23(dd，J＝2.0Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，6.45(d，J＝8.4Hz，1H)，5.09(bs，1H)，4.68(s，2H)，4.18(q，J＝6.8Hz，2H)，3.19-3.15(m，2H)，2.49-2.46(m，2H)，2.18(s，6H)，1.26(t，J＝6.8Hz，3H)；LC-MS：m/z 252.2(M+1)+。
步骤-c：2-氨基-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物1f相同的程序，使用3-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯甲酸乙酯作为起始材料且加热到60℃持续16h合成标题化合物。(产率：26％)；LC-MS：m/z277.2(M+1)+。
步骤-d：1-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物1g相同的程序，使用2-氨基-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2-(甲磺酰基)-6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：26％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.4(bs，1H)，8.25(d，J＝1.2Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.2Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.59-7.57(m，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，4.36-4.26(m，4H)，2.68(q，J＝6.8Hz，2H)，2.22(s，6H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)；LC-MS：m/z 478.1(M+1)+。
步骤-e：1-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用1-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：18％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.8(bs，1H)，12.3(bs，1H)，8.20(d，J＝1.6Hz，1H)，7.86(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.59-7.51(m，3H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，4.27(t，J＝6.4Hz，2H)，2.79-2.66(m，2H)，2.21(s，6H)；LC-MS：m/z 450.1(M+1)+。
实例75和76. 1-(2-甲氧基乙基)-2-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和N，1-双(2-甲氧基乙基)-2-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)2-甲氧基乙-1-胺，DMSO，60℃，16h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；c)溴化氰，THF，H2O，60℃，16h；d)1，1′-硫代羰基二咪唑，ACN，60℃，16h；e)4-(三氟甲氧基)苯-1，2-二胺，EDC.HCl，DMF，100℃，16h；f)LiOH.H2O，THF，MeOH，H2O，60℃，16h；g)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：4-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯的合成
向在室温的4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯(10g，43.7mmol)于DMSO(100mL)中的溶液中添加2-甲氧基乙-1-胺(7.5mL g，87.3mmol)，且在60℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却到室温，用冷水(250mL)稀释且搅拌1h。过滤所沉淀出的固体且真空干燥，得到标题化合物(12g，100％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.54(s,1H),7.97(dd,J＝1.6Hz,J＝8.8Hz,1H),7.18(d,J＝9.2Hz,1H),4.29(q,J＝6.8Hz,2H),3.60(bs,4H),3.31(s,3H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 269.1(M+1)+。
步骤-b：3-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸乙酯的合成
使用与化合物1e相同的程序，使用4-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：75％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.22-7.17(m,2H),6.46(d,J＝8.4Hz,1H),5.20(t,J＝7.6Hz,1H),4.74(bs,2H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.53(t,J＝5.6Hz,2H),3.30-3.26(m,5H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:m/z 239.1(M+1)+。
步骤-c：2-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物1f相同的程序，使用3-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸乙酯作为起始材料且加热到60℃持续16h合成标题化合物。(产率：73％)；LC-MS：m/z 264.1(M+1)+。
步骤-d：2-(1H-咪唑-1-碳硫酰胺基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物12a相同的程序，使用2-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和1,1'-硫代羰基二咪唑作为起始材料合成标题化合物(产率：60％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.5(bs,1H),8.66(s,1H),8.42(s,1H),8.01-7.97(m,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(s,1H),4.54(t,J＝4.8Hz,2H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),3.74(t,J＝4.8Hz,2H),3.20(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤-e：1-(2-甲氧基乙基)-2-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物12b相同的程序，使用2-(1H-咪唑-1-碳硫酰胺基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺作为起始材料合成标题化合物(产率：38％)；LC-MS：m/z 464.0(M+1)+。
步骤-f：1-(2-甲氧基乙基)-2-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用1-(2-甲氧基乙基)-2-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料且THF、甲醇和水作为溶剂合成标题化合物。(产率：65％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.3(bs,3H),8.08(d,J＝1.2Hz,1H),7.74(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),4.32(t,J＝5.2Hz,2H),3.71(t,J＝6.0Hz,2H),3.25(s,3H)；LC-MS:m/z 436.0(M+1)+。
步骤-g：N，1-双(2-甲氧基乙基)-2-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用1-(2-甲氧基乙基)-2-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-甲氧基乙胺作为起始材料合成标题化合物(产率：2％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.23(bs，1H)，8.26-8.23(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.30-6.37(m，5H)，4.50-4.48(m，2H)，3.86-3.80(m，2H)，3.32(s，3H)，3.27-3.25(m，4H)，3.16(s，3H)；LC-MS：m/z 493.1(M+1)+。
实例77和78. 1-(2-甲氧基乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和N，1-双(2-甲氧基乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)NaH，2-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑，1，4-二恶烷，0℃-90℃，16h；b)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：1-(2-甲氧基乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
向在0℃的2-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(200mg，0.76mmol)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(107mg，2.66mmol)，且搅拌10min。将2-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑(270mg，1.14mmol)添加到反应混合物中，且在90℃搅拌16h。将反应混合物冷却到室温。蒸发溶剂，且残余物用冷水(20mL)稀释，用1N HCl酸化。反应混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式色谱，使用2％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(70mg，21％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.8(bs，1H)，12.3(bs，1H)，8.20(d，J＝1.6Hz，1H)，7.86(dd，J＝1.2Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.52(m，3H)，7.22(d，J＝7.2Hz，1H)，4.36(t，J＝4.8Hz，2H)，3.74(t，J＝5.6Hz，2H)，3.24(s，3H)；LC-MS：m/z 437.05(M+1)+。
步骤-b：N，1-双(2-甲氧基乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用1-(2-甲氧基乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-甲氧基乙胺作为起始材料合成标题化合物(产率：2％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.30(bs，1H)，8.45(bs，1H)，8.08(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，4.35(t，J＝4.8Hz，2H)，3.73(t，J＝5.2Hz，2H)，3.48-3.43(m，4H)，3.28(s，3H)，3.24(s，3H)；LC-MS：m/z494.15(M+1)+。
实例79和80. 1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并同咪唑-5-甲酸的合成和N-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)溴化氰，THF，H2O，60℃，16h；b)NaH，2-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑，1，4-二恶烷，RT，16h；c)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；d)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：2-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物1f相同的程序，使用3-氨基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸乙酯作为起始材料且加热到60℃合成标题化合物。(产率：92％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.71(s，1H)，7.55(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，6.65(bs，2H)，4.50-4.48(m，1H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，4.05-4.01(m，2H)，3.47(t，J＝11.2Hz，2H)，2.36-2.32(m，2H)，1.72(d，J＝10.4Hz，2H)，1.31(t，J＝6.8Hz，3H)；LC-MS：m/z 290.1(M+1)+。
步骤-b：1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)-苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
向在室温的2-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(100mg，0.35mmol)于1，4-二恶烷(2mL)中的溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(34mg，0.86mmol)，且搅拌10min。将2-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑(99g，0.41mmol)添加到反应混合物中，且在室温搅拌16h。浓缩反应混合物且用冷水(30mL)稀释，且在室温搅拌5到10min。过滤所得固体，真空干燥且通过闪式色谱，使用100％DCM作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物(60mg，35％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.40(bs,1H),8.29(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(dd,J＝1.2Hz,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(dd,J＝1.6Hz,J＝8.8Hz,1H),4.97-4.93(m,1H),4.33(q,J＝7.6Hz,2H),4.07-4.03(m,2H),3.56(t,J＝9.2Hz,2H),2.63-2.55(m,2H),1.79(d,J＝9.2Hz,2H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 491.1(M+1)+。
步骤-e：1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：71％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.8(bs,1H),12.50(bs,1H),8.24(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(dd,J＝1.2Hz,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝10.4Hz,1H),5.01-4.92(m,1H),4.05(dd,J＝4.0Hz,J＝11.2Hz,2H),3.58-3.53(m,2H),2.67-2.57(m,2H),1.78(d,J＝10.0Hz,2H)；LC-MS:m/z 463.1(M+1)+。
步骤-f：N-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成使用与化合物1i相同的程序，使用1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-甲氧基乙胺作为起始材料合成标题化合物(产率：76％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.3(bs,1H),8.48(t,J＝5.2Hz,1H),8.13(d,J＝1.2Hz,1H),7.76(dd,J＝1.6Hz,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),4.98-4.92(m,1H),4.07-4.04(m,2H),3.56(t,J＝1.2Hz,2H),3.49-3.44(m,4H),3.28(s,3H),2.67-2.58(m,2H),1.78(d,J＝9.6Hz,2H)；LC-MS:m/z 520.2(M+1)+。
实例81.N-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)1，1′-硫代羰基二咪唑，ACN，60℃，16h；b)4-(三氟甲氧基)苯-1，2-二胺，EDC.HCl，DMF，100℃，16h；c)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；d)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：2-(1H-咪唑-1-碳硫酰胺基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物12a相同的程序，使用2-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和1，1′-硫代羰基二咪唑作为起始材料合成标题化合物(产率：72％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.50(bs，1H)，8.64(s，1H)，8.43(s，1H)，7.98(d，J＝4.4Hz，1H)，7.96-7.94(m，1H)，7.09(s，1H)，6.72(bs，1H)，5.05-5.00(m，1H)，4.36-4.26(m，2H)，4.06-4.02(m，2H)，3.60(t，J＝11.6Hz，2H)，2.54-2.50(m，2H)，1.86(d，J＝9.6Hz，2H)，1.37-1.33(m，3H)。
步骤-b：1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物12b相同的程序，使用2-(1H-咪唑-1-碳硫酰胺基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和4-(三氟甲氧基)苯-1，2-二胺作为起始材料合成标题化合物(产率：46％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.3(bs，1H)，8.12(d，J＝6.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.74(dd，J＝2.0Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.06(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.97-4.90(m，1H)，4.32(q，J＝6.8Hz，2H)，4.08-4.05(m，2H)，3.51(t，J＝11.6Hz，2H)，2.67-2.55(m，2H)，1.75(d，J＝9.6Hz，2H)，1.07(t，J＝8.4Hz，3H)；LC-MS：m/z490.0(M+1)+。
步骤-c：1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：55％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.7(bs，3H)，8.04(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，4.93(bs，1H)，4.08-4.05(m，2H)，3.54-3.48(m，2H)，2.61-2.58(m，2H)，1.77(d，J＝10.0Hz，2H)；LC-MS：m/z 462.15(M+1)+。
步骤-d：N-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-((5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-甲氧基乙胺作为起始材料合成标题化合物(产率：42％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.2(bs，2H)，8.37(t，J＝5.6Hz，1H)，8.02(d，J＝1.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝1.2Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53-7.30(m，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，4.98-4.89(m，1H)，4.08-4.05(m，2H)，3.51-3.43(m，6H)，3.28(s，3H)，2.67-2.58(m，2H)，1.75-1.73(m，2H)；LC-MS：m/z 519.1(M+1)+。
实例82和83. 2-((5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和2-((5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)4-氯苯-1，2-二胺，EDC.HCl，DMF，100℃，16h；b)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；c)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：2-((5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并同咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物12b相同的程序，使用2-(1H-咪唑-1-碳硫酰胺基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和4-氯苯-1，2-二胺作为起始材料合成标题化合物(产率：24％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.2(bs，2H)，8.10(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.29(m，3H)，7.09(dd，J＝1.2Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.31(q，J＝6.8Hz，2H)，3.64(s，3H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)；LC-MS：m/z 370.05(M+1)+。
步骤-b：2-((5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用2-((5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：84％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：612.3(bs，3H)，8.07(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.29(m，3H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，3.63(s，3H)；LC-MS：m/z 342.0(M+1)+。
步骤-c：2-((5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用2-((5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-甲氧基乙胺作为起始材料合成标题化合物(产率：49％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.2(bs，2H)，8.36(s，1H)，7.99(s，1H)，7.66(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.28(m，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.48-3.43(m，4H)，3.17(s，3H)；LC-MS：m/z 399.1(M+1)+。
实例84和85. 1-乙基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和1-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)乙胺水溶液，DMF，60℃，16h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；c)溴化氰，THF，H2O，60℃，16h；d)NaH，2-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑，1，4-二恶烷，RT，16h；e)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；f)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：4-(乙基氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯的合成
向在室温的4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯(4.0g，17.5mmol)于DMFA(100mL)中的溶液中添加乙胺(2.24mL(70％水溶液)，34.9mmol)，且在60℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却到室温，用冷水(200mL)稀释且搅拌15min。过滤所沉淀出的固体且真空干燥，得到标题化合物(3.0g，63％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，8.51(t，J＝5.2Hz，1H)，7.97(dd，J＝2.0Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.14(d，J＝9.2Hz，1H)，4.29(q，J＝6.8Hz，2H)，3.49-3.42(m，2H)，1.33(t，J＝5.2Hz，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS：m/z239.0(M+1)+。
步骤-b：3-氨基-4-(乙基氨基)苯甲酸乙酯的合成
使用与化合物1e相同的程序，使用4-(乙基氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：79％)，且所述粗化合物无需进行任何纯化即用于下一步骤中。
步骤-c：2-氨基-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物1f相同的程序，使用3-氨基-4-(乙基氨基)苯甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：74％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.70(s,1H),7.58(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(bs,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),4.05(q,J＝6.8Hz,2H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:m/z 234.1(M+1)+。
步骤-d：1-乙基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物1g相同的程序，使用2-氨基-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：54％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.3(bs,1H),8.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(dd,J＝2.0Hz,J＝8.8Hz,1H),7.60-7.57(m,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(dd,J＝1.6Hz,J＝8.8Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),4.22(q,J＝7.6Hz,2H),1.37-1.31(m,6H)；LC-MS:m/z 435.05(M+1)+。
步骤-e：1-乙基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用1-乙基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：75％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.8(bs,1H),12.3(bs,1H),8.21(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.57(m,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝9.6Hz,1H),4.22(q,J＝7.6Hz,2H),1.33(t,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 407.0(M+1)+。
步骤-f：1-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用1-乙基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-甲氧基乙胺作为起始材料合成标题化合物(产率：58％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.3(bs,1H),8.46(s,1H),8.09(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.50(m,3H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),4.22(q,J＝7.6Hz,2H),3.48-3.44(m,4H),3.28(s,3H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:m/z 464.1(M+1)+。
实例86. 1-乙基-N-(2-羟基乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)2-氨基乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
向在0℃的1-乙基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(60mg，0.14mmol)于DMFA(1mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基二异丙基胺(0.02mL，0.14mmol)和HBTU(52mg，0.14mmol)。搅拌反应混合物30min，随后添加2-氨基乙-1-醇(8mg，0.14mmol)，且继续在室温搅拌16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么反应混合物用冷水(15mL)稀释且搅拌15min。过滤所得固体，用二乙醚洗涤且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(20mg，30％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.3(bs，1H)，8.37(t，J＝4.8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56-7.49(m，3H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，4.72(t，J＝5.6Hz，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，3.53(q，J＝5.2Hz，2H)，3.39-3.37(m，2H)，1.32(t，J＝8.0Hz，3H)；LC-MS：m/z 450.1(M+1)+。
实例87和88. 1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2-((6-(三氟甲氧基)-苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成N-(2-甲氧基乙基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)(四氢呋喃-3-基)甲胺，DIPEA，THF，60℃，16h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；c)溴化氰，THF，H2O，50℃，16h；d)NaH，2-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑，1，4-二恶烷，RT，16h；e)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；f)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：3-硝基-4-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯的合成
向在室温的4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯(2.0g，8.7mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加DIPEA(4.6mL，26.1mmol)和(四氢呋喃-3-基)甲胺(1.06g，10.5mmol)，随后在60℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却到室温，用冷水(200mL)稀释且搅拌1h。过滤所沉淀出的固体且真空干燥，得到标题化合物(2.4g，94％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.62-8.59(m,2H),7.97(dd,J＝2.0Hz,J＝9.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),4.29(q,J＝7.6Hz,2H),3.82-3.77(m,1H),3.73-3.69(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.53-3.50(m,1H),3.45-3.40(m,2H),2.67-2.58(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 295.0(M+1)+。
步骤-b：3-氨基-4-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯的合成
使用与化合物1e相同的程序，使用3-硝基-4-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：86％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.20(dd,J＝2.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),6.46(d,J＝8.0Hz,1H),5.26(bs,1H),4.75(s,2H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.77-3.73(m,2H),3.64-3.62(m,1H),3.49-3.47(m,1H),3.07(t,J＝6.4Hz,2H),2.50-2.49(m,1H),2.11-1.98(m,1H),1.63-1.48(m,1H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 265.1(M+1)+。
步骤-c：2-氨基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物1f相同的程序，使用3-氨基-4-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：79％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.70(s,1H),7.58(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(s,2H),4.27(q,J＝6.8Hz,2H),4.03(d,J＝8.0Hz,2H),3.78-3.71(m,1H),3.63-3.59(m,2H),3.48-3.41(m,1H),2.72-2.68(m,1H),1.85-1.79(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 290.1(M+1)+。
步骤-d：1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
T使用与实例32步骤-e相同的程序，使用2-氨基-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：44％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.4(bs,1H),8.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),4.20-4.18(m,2H),3.88-3.86(m,1H),3.70-3.56(m,3H),3.80-3.78(m,1H),1.94-1.91(m,1H),1.73-1.71(m,1H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z491.15(M+1)+。
步骤-e：1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2-((6-(三氟甲氧基)-苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：76％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.8(bs,1H),12.3(bs,1H),8.21(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.58(m,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),4.19(d,J＝7.6Hz,2H),3.89-3.84(m,1H),3.70-3.58(m,3H),2.89-2.85(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.76-1.68(m,1H)；LC-MS:m/z 463.1(M+1)+。
步骤-f：N-(2-甲氧基乙基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-甲氧基乙胺作为起始材料合成标题化合物(产率：18％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.3(bs,1H),8.47(s,1H),8.09(s,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.60-7.50(m,3H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),4.18(bs,2H),3.87(bs,1H),3.67-3.57(m,3H),3.47(bs,4H),3.28(s,3H),2.88(bs,1H),1.92(bs,1H),1.73(bs,1H)；LC-MS:m/z520.15(M+1)+。
实例89和90. 1-(2-(甲磺酰基)乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和N-(2-甲氧基乙基)-1-(2-(甲磺酰基)乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)2-(甲磺酰基)乙-1-胺盐酸盐，DIPEA，DMF，60℃，16h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；c)溴化氰，THF，H2O，50℃，16h；d)NaH，2-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑，1，4-二恶烷，RT，16h；e)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；f)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：4-((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯的合成
使用与化合物3a相同的程序，使用4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯和2-(甲磺酰基)乙-1-胺盐酸盐作为起始材料且加热到60℃合成标题化合物。(产率：89％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.69(t，J＝6.0Hz，1H)，8.63(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.20(d，J＝9.2Hz，1H)，4.30(q，J＝6.8Hz，2H)，3.89(q，J＝5.6Hz，2H)，3.52(t，J＝6.8Hz，2H)，3.08(s，3H)，1.30(t，J＝6.8Hz，3H)；LC-MS：m/z317.0(M+1)+。
步骤-b：3-氨基-4-((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)苯甲酸乙酯的合成
使用与化合物1e相同的程序，使用4-((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：86％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.24-7.20(m，2H)，6.52(d，J＝8.4Hz，1H)，5.45(t，J＝5.2Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，3.58(q，J＝6.4Hz，2H)，3.38(t，J＝6.8Hz，2H)，3.03(s，3H)，1.26(t，J＝6.8Hz，3H)；LC-MS：m/z 287.0(M+1)+。
步骤-c：2-氨基-1-(2-(甲磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物1f相同的程序，使用3-氨基-4-((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)苯甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：86％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.71(d，J＝1.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(s，2H)，4.47-4.40(m，2H)，4.30(q，J＝7.6Hz，2H)，3.55(t，J＝6.8Hz，2H)，3.03(s，3H)，1.31(t，J＝6.8Hz，3H)。
步骤-d：1-(2-(甲磺酰基)乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物1g相同的程序，使用2-氨基-1-(2-(甲磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：24％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.4(bs,1H),8.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.89(dd,J＝1.2Hz,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.61(m,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),4.61(t,J＝6.8Hz,2H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),3.73(d),J＝6.8Hz,2H),3.14(s,3H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:m/z513.05(M+1)+。
步骤-e：1-(2-(甲磺酰基)乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用1-(2-(甲磺酰基)乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：17％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.8(bs,1H),12.4(bs,1H),8.20(d,J＝1.2Hz,1H),7.88(dd,J＝1.2Hz,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.59(m,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.61(t,J＝6.8Hz,2H),3.72(t,J＝6.8Hz,2H),3.14(s,3H)；LC-MS:m/z 484.9(M+1)+。
步骤-f：N-(2-甲氧基乙基)-1-(2-(甲磺酰基)乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用1-(2-(甲磺酰基)乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-甲氧基乙胺作为起始材料合成标题化合物(产率：32％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),8.48(t,J＝5.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.54(m,3H),7.21(d,J＝9.6Hz,1H),4.60(t,J＝6.8Hz,2H),3.74(t,J＝10.8确认偶合常数Hz,2H),3.48-3.44(m,4H),3.28(s,3H),3.14(s,3H)；LC-MS:m/z 542.0(M+1)+。
实例91. 2-((6-溴苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
条件：a)SnCl22H2O，EtOH，回流，4h；b)乙基黄原酸钾，EtOH，回流，16h；c)SOCl2，催化性DMF，回流，3h；d)NaH，2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；e)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h
步骤-a：2-氨基-5-溴苯酚的合成
向在室温的5-溴-2-硝基苯酚(4.0g，18.35mmol)于乙醇(60mL)中的溶液中添加SnCl2.2H2O(20.6g，91.74mmol)，且使反应混合物回流4h。将反应混合物冷却到室温，减压浓缩。残余物用水(20mL)稀释且用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(2.4g，70％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.44(bs，1H)，6.75(d，J＝2.4Hz，1H)，6.67(dd，J＝2.0Hz，J＝8.4Hz，1H)，6.51(d，J＝8.4Hz，1H)，4.65(bs，2H)；LC-MS：m/z190.0(M+1)+。
步骤-b：6-溴苯并[d]恶唑-2-硫醇的合成
使用与实例32步骤-c相同的程序，使用2-氨基-5-溴苯酚作为起始材料合成标题化合物(产率：98％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.0(bs，1H)，7.84(d，J＝1.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)；LC-MS：m/z 227.9(M-1)-。
步骤-c：6-溴-2-氯苯并[d]恶唑的合成
向在室温的6-溴苯并[d]恶唑-2-硫醇(2.89g，12.56mmol)于亚硫酰二氯(20mL)中的溶液中添加N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)，且使反应混合物回流3h。浓缩反应混合物，用冷水(50mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、盐水溶液(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(2.8g，96％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz，1H)。
步骤-d：2-((6-溴苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与实例32步骤-e相同的程序，使用2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和6-溴-2-氯苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：20％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.56(bs，1H)，8.23(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38-7.36(m，2H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，3.64(s，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS：m/z 416.9(M+1)+。
步骤-e：2-((6-溴苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用2-((6-溴苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：75％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.8(bs，1H)，12.3(bs，1H)，8.19(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42-7.35(m，2H)，3.64(s，3H)；LC-MS：m/z 388.9(M+1)+。
实例92.N-(2-羟基乙基)-2-((6-甲氧基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)NaOMe，MeOH，60℃，40h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；c)乙基黄原酸钾，EtOH，回流，16h；d)SOCl2，催化性DMF，回流，2h；e)NaH，2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；f)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；g)2-氨基乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：5-甲氧基-2-硝基苯酚的合成
通过注射器向在室温的甲醇钠(0.86g，18.35mmol)于甲醇(50mL)中的搅拌悬浮液中添加5-氟-2-硝基苯酚(3.0g，19.1mmol)于甲醇(40mL)中的溶液，且在60℃加热反应混合物40h。将反应混合物冷却到室温，用冷水(50mL)淬灭，用1N HCl酸化且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式色谱，使用3％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(2.0g，62％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.94(s，1H)，7.97(d，J＝9.6Hz，1H)，6.63(d，J＝2.4Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.0Hz，J＝9.2Hz，1H)，3.83(s，3H)；LC-MS：m/z 167.95(M-1)-。
步骤-b：2-氨基-5-甲氧基苯酚的合成
使用与化合物1e相同的程序，使用5-甲氧基-2-硝基苯酚作为起始材料合成标题化合物(产率：96％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.8(bs,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(d,J＝2.1Hz,1H),6.18-6.14(m,1H),3.58(s,3H)；LC-MS:m/z 140.15(M+1)+。
步骤-c：6-甲氧基苯并[d]恶唑-2-硫醇的合成
使用与实例32步骤-c相同的程序，使用2-氨基-5-甲氧基苯酚作为起始材料合成标题化合物(产率：72％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.7(s,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),3.77(s,3H)；LC-MS:m/z 182.0(M+1)+。
步骤-d：2-氯-6-甲氧基苯并[d]恶唑的合成
使用与实例32步骤-d相同的程序，使用6-甲氧基苯并[d]恶唑-2-硫醇作为起始材料且搅拌2h合成标题化合物(产率：91％)；LC-MS：m/z 184.0(M+1)+。
步骤-e：2-((6-甲氧基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与实例32步骤-e相同的程序，使用2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2-氯-6-甲氧基苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：18％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.3(bs,1H),8.21(d,J＝1.4Hz,1H),7.87(dd,J＝1.2Hz,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),6.83(dd,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,1H),4.33(q,J＝6.8Hz,2H),3.82(s,3H),3.62(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 367.0(M+1)+。
步骤-f：2-((6-甲氧基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用2-((6-甲氧基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：79％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.5(bs,2H),8.17(s,1H),7.85(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),6.82(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.62(s,3H)；LC-MS:m/z 339.0(M+1)+。
步骤-g：N-(2-羟基乙基)-2-((6-甲氧基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-((6-甲氧基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-氨基乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物(产率：59％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.18(bs,1H),8.35(t,J＝5.2Hz,1H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.75(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝2.4Hz，1H)，6.81(dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.72(bs，1H)，3.78(s，3H)，3.61(s，3H)，3.53(t，J＝6.0Hz，2H)，3.35-3.30(m，2H)；LC-MS：m/z 382.0(M+1)+。
实例93和94. 1-((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和1-((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)硝基甲烷，TEA，RT，16h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，3h；c)3-(氨基甲基)氧杂环丁-3-醇，DIPEA，DMF，60℃，16h；d)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；e)溴化氰，THF，H2O，50℃，16h；f)NaH，2-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑，1，4-二恶烷，RT，16h；g)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；h)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：3-(硝基甲基)氧杂环丁-3-醇的合成
向在0℃的氧杂环丁-3-酮(10.0g，138.9mmol)于硝基甲烷(25mL)中的溶液中添加三乙胺(5mL，347.2mmol)，且在室温搅拌反应混合物16h。减压浓缩反应混合物。通过闪式柱色谱，使用40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到呈淡黄色液体状的标题化合物(14.0g，77％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.82(s，2H)，4.71(d，J＝8.0Hz，2H)，4.61(d，J＝8.0Hz，2H)，3.53(s，1H)。
步骤-b：3-(氨基甲基)氧杂环丁-3-醇的合成
在氮气气氛下，向3-(硝基甲基)氧杂环丁-3-醇(5.0g，37.6)于甲醇(80mL)中的溶液中添加10％Pd/C(2.0g于20mL甲醇中)浆液。随后，在氢气气球下搅拌反应混合物3h。通过硅藻土床过滤反应混合物且真空浓缩，得到标题化合物(3.8g，98％)；LC-MS：m/z 104.2(M+1)+。
步骤-c：4-(((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯的合成
使用与化合物3a相同的程序，使用4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯和3-(氨基甲基)氧杂环丁-3-醇作为起始材料且加热到60℃合成标题化合物(产率：54％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.53(bs,1H),7.99(dd,J＝2.0Hz,J＝9.2Hz,1H),7.29(d,J＝9.2Hz,1H),6.35(s,1H),4.51(d,J＝6.8Hz,2H),4.44(d,J＝6.8Hz,2H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),3.75(d,J＝5.2Hz,2H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 297.1(M+1)+。
步骤-d：3-氨基-4-(((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯的合成
使用与化合物1e相同的程序，使用4-(((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：95％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.23-7.20(m,2H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),5.96(bs,1H),5.04(bs,1H),4.75(s,2H),4.46-4.43(m,4H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),3.40(d,J＝5.6Hz,2H),1.26(t,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 267.1(M+1)+。
步骤-e：2-氨基-1-((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物1f相同的程序，使用3-氨基-4-(((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：70％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.72(s,1H),7.59(dd,J＝1.6Hz,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(s,2H),6.45(s,1H),4.55(d,J＝6.4Hz,2H),4.43(d,J＝6.0Hz,2H),4.34(s,2H),4.28(q,J＝6.8Hz,2H),1.32(t,J＝5.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 292.1(M+1)+。
步骤-f：1-((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与实例32步骤-e相同的程序，使用2-氨基-1-((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：18％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.4(bs,1H),8.24(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.58(m,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(dd,J＝1.2Hz,J＝8.8Hz,1H),6.18(s,1H),4.79(d,J＝6.8Hz,2H),4.50(bs,2H),4.46(d,J＝6.8Hz,2H),4.33(q,J＝6.8Hz,2H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:m/z 493.0(M+1)+。
步骤-g：1-((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用1-((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：49％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.8(bs，1H)，12.3(bs，1H)，8.19(d，J＝1.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.2Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.52(m，3H)，7.22(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.79(d，J＝6.4Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.46(d，J＝6.4Hz，2H)；LC-MS：m/z 465.1(M+1)+。
步骤-h：1-((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用1-((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-甲氧基乙胺作为起始材料合成标题化合物。通过闪式色谱，使用2％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化粗产物，得到标题化合物(产率：28％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.3(bs，1H)，8.43(t，J＝5.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.79(d，J＝6.8Hz，2H)，4.50(s，2H)，4.46(d，J＝6.4Hz，2H)，3.49-3.43(m，4H)，3.28(s，3H)；LC-MS：m/z522.0(M+1)+。
实例95.N-(2-羟基乙基)-1-((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)2-氨基乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用1-((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-氨基乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物。通过闪式色谱，使用3％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化粗产物，得到标题化合物(产率：15％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.3(bs，1H)，8.35(t，J＝5.6Hz，1H)，8.07(d，J＝1.2Hz，1H)，7.73(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.22(dd，J＝1.2Hz，J＝10.0Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.80(d，J＝6.8Hz，2H)，4.71(t，J＝5.2Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.46(d，J＝6.4Hz，2H)，3.55-3.51(m，2H)，3.37-27(m，2H)；LC-MS：m/z 508.45(M+1)+。
实例96和97. 2-((6-氯苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和2-((6-氯苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)乙基黄原酸钾，EtOH，回流，16h；b)SOCl2，催化性DMF，回流，3h；c)NaH，2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；d)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；e)2-氨基乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：6-氯苯并[d]恶唑-2-硫醇的合成
使用与实例32步骤-c相同的程序，使用2-氨基-5-氯苯酚作为起始材料合成标题化合物(产率：69％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.0(bs，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝1.6Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)；LC-MS：m/z 184.0(M-1)-。
步骤-b：2，6-二氯苯并[d]恶唑的合成
使用与实例32步骤-d相同的程序，使用6-氯苯并[d]恶唑-2-硫醇作为起始材料合成标题化合物(产率：69％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.01(d，J＝1.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝2.0Hz，J＝8.4Hz，1H)。
步骤-c：2-((6-氯苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与实例32步骤-e相同的程序，使用2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2，6-二氯苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：24％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.3(bs，1H)，8.23(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.0Hz，J＝8.0Hz，1H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，3.64(s，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS：m/z 369.0(M-1)-。
步骤-d：2-((6-氯苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用2-((6-氯苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：81％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.8(bs，1H)，12.3(bs，1H)，8.19(d，J＝1.2Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.0Hz，J＝8.4Hz，1H)，3.64(s，3H)；LC-MS：m/z 342.9(M+1)+。
步骤-e：2-((6-氯苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-((6-氯苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-氨基乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物(产率：53％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.3(bs，1H)，8.37(t，J＝5.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.0Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.72(t，J＝5.2Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.55-3.51(m，2H)，3.37-3.33(m，2H)；LC-MS：m/z386.1(M+1)+。
实例98和99. 1-甲基-2-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)苯甲基溴，K2CO3，DMF，0℃-RT，16h；b)三氟乙醇，NaH，THF，0℃-RT，3h；c)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；d)乙基黄原酸钾，EtOH，回流，16h；e)SOCl2，催化性DMF，回流，2h；f)NaH，2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；g)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；h)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：2-(苯甲氧基)-4-氟-1-硝基苯的合成
向在0℃的5-氟-2-硝基苯酚(8.0g，50.9mmol)于DMFA(80mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(14.0g，101.8mmol)和苯甲基溴(5.4mL，45.8mmol)，且在室温搅拌反应混合物16h。反应混合物用水(200mL)稀释且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有机层用水(2×200mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式色谱，使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(8.0g，64％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.06-8.02(m，1H)，7.47-7.36(m，6H)，7.05-6.95(m，1H)，5.33(s，2H)。
步骤-b：2-(苯甲氧基)-1-硝基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯的合成
向在0℃的三氟乙醇(0.23mL，3.24mmol)于THF(10mL)中的溶液中分批添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(194mg，4.86mmol)，且搅拌1h。随后，将2-(苯甲氧基)-4-氟-1-硝基苯(400mg，1.62mmol)的溶液添加到反应混合物中，且在室温搅拌2h。浓缩反应混合物且用冷水(20mL)稀释。过滤沉淀出的固体且真空干燥，得到标题化合物(350mg，66％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.48-7.33(m,5H),7.11(d,J＝2.8Hz,1H),6.82(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H),5.32(s,2H),4.94(q,J＝8.8Hz,2H)。
步骤-c：2-氨基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酚的合成
在氮气气氛下，向2-(苯甲氧基)-1-硝基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(350mg，1.07mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(50mg)。在氢气气球下搅拌反应混合物16h。通过硅藻土床过滤反应混合物且真空浓缩，得到标题化合物(210mg，95％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.51(d,J＝8.8Hz,1H),6.38(d,J＝2.4Hz,1H),6.28(dd,J＝2.8Hz,J＝8.8Hz,1H),4.48(q,J＝8.8Hz,2H)；LC-MS:m/z 208.0(M+1)+。
步骤-d：6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]恶唑-2-硫醇的合成
使用与实例32步骤-c相同的程序，使用2-氨基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酚作为起始材料合成标题化合物(产率：79％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.8(bs,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H),4.79(q,J＝8.8Hz,2H)；LC-MS:m/z 250.0(M+1)+。
步骤-e：2-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]恶唑的合成
使用与实例32步骤-d相同的程序，使用6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]恶唑-2-硫醇作为起始材料且搅拌2h合成标题化合物。(产率：87％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝2.4Hz,1H),6.15(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H),4.85(q,J＝8.8Hz,2H)。
步骤-f：1-甲基-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与实例32步骤-e相同的程序，使用2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：21％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.3(bs,1H),8.22(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(dd,J＝1.2Hz,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),6.94(dd,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,1H),4.77(q,J＝8.8Hz,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.63(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 435.35(M+1)+。
步骤-g：1-甲基-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用1-甲基-2-((6-(2，2,2-三氟乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：62％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.5(bs，2H)，8.18(d，J＝1.2Hz，1H)，7.86(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.77(q，J＝9.2Hz，2H)，3.62(s，3H)；LC-MS：m/z 407.0(M+1)+。
步骤-h：N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用1-甲基-2-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-甲氧基乙胺作为起始材料合成标题化合物(产率：70％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.2(bs，1H)，8.4(t，J＝5.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝1.6Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.77(q，J＝8.8Hz，2H)，3.62(s，3H)，3.48-3.43(m，4H)，3.28(s，3H)；LC-S：m/z 464.0(M+1)+。
实例100.N-(2-羟基乙基)-1-甲基-2-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)2-氨基乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用1-甲基-2-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-氨基乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物(产率：63％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.5(bs，1H)，8.42(t，J＝5.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(d，J＝2.4Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.80(q，J＝8.8Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.54(t，J＝6.4Hz，2H)，3.36(q，J＝6.0Hz，2H)；LC-MS：m/z 450.0(M+1)+。
实例101和102. 2-((6-(2-羟基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和2-((6-(2-羟基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并同咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)KOH，水，100℃，30h；b)(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，K2CO3，DMF，130℃，4h；c)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；d)乙基黄原酸钾，EtOH，回流，16h；e)K2CO3，Mel，ACN，RT，16h；f)m-CPBA，DCM，0℃-RT，4h；g)NaH，2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；h)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；h)2-甲氧基乙胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：3-(苯甲氧基)-4-硝基苯酚的合成
向在室温的2-(苯甲氧基)-4-氟-1-硝基苯(4.0g，16.2mmol)于水(70mL)中的搅拌悬浮液中添加氢氧化钾(4.53g，80.9mmol)，且在100℃搅拌反应混合物30h。将反应混合物冷却到室温，用水(50mL)稀释且用1N HCl酸化且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到残余物，通过闪式色谱，使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化所述残余物，得到标题化合物(1.5g，38％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.88(s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.43-7.40(m，2H)，7.35(d，J＝6.8Hz，1H)，6.69(d，J＝2.4Hz，1H)，6.49(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，5.25(s，2H)。
步骤-b：(2-(3-(苯甲氧基)-4-硝基苯氧基)乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的合成
向密封试管中的在室温的3-(苯甲氧基)-4-硝基苯酚(1.5g，6.1mmol)于DMFA(15mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(2.1g，15.3mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.75g，7.3mmol)，且在130℃加热4h。将反应混合物冷却到室温，用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用水(2×500mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到残余物，通过闪式色谱，使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化所述残余物，得到标题化合物(8.0g，64％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.43-7.39(m，2H)，7.36-7.34(m，1H)，6.89(d，J＝2.4Hz，1H)，6.67(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，5.32(s，2H)，4.17(t，J＝4.4Hz，2H)，3.92(t，J＝4.8Hz，2H)，0.86(s，9H),0.02(s,6H)。
步骤-c：2-氨基-5-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)苯酚的合成
使用与化合物1e相同的程序，使用(2-(3-(苯甲氧基)-4-硝基苯氧基)乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷作为起始材料合成标题化合物(产率：87％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.47(d,J＝8.0Hz,1H),6.30(d,J＝2.8Hz,1H),6.15(dd,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,1H),3.84-3.80(m,4H),0.87(s,9H),0.02(s,6H)；LC-MS:m/z 284.1(M+1)+。
步骤-d：6-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)苯并[d]恶唑-2-硫醇的合成
使用与实例32步骤-c相同的程序，使用2-氨基-5-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)苯酚作为起始材料合成标题化合物(产率：77％)。粗化合物在无任何分析数据的情况下即用于下一步骤中。
步骤-e：6-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-2-(甲硫基)苯并[d]恶唑的合成
使用与化合物1b相同的程序，使用6-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)苯并[d]恶唑-2-硫醇作为起始材料且搅拌16h合成标题化合物。(产率：80％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(dd,J＝2.8Hz,J＝8.8Hz,1H),4.06(t,J＝4.4Hz,2H),3.92(t,J＝5.2Hz,2H),2.27(s,3H),0.86(s,9H),0.2(s,6H)；LC-MS:m/z 340.0(M+1)+。
步骤-f：6-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-2-(甲磺酰基)-苯并[d]恶唑的合成
使用与化合物1c相同的程序，使用6-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-2-(甲硫基)苯并[d]恶唑作为起始材料且搅拌4h合成标题化合物(产率：100％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.90-7.89(m,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),6.99-6.97(m,1H),4.10(t,J＝4.8Hz,2H),3.95(t,J＝5.2Hz,2H),3.62(s,3H),0.85(s,9H),0.2(s,6H)。
步骤-g：2-((6-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物1g相同的程序，使用2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和6-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-2-(甲磺酰基)苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：17％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.2(bs,1H),8.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),6.81(dd,J＝1.6Hz,J＝8.0Hz,1H),4.32(q,J＝7.6Hz,2H),4.06-4.04(m,2H),3.94-3.92(m,2H),3.62(s,3H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H),0.88(s,9H),0.2(s,6H)；LC-MS:m/z 511.1(M+1)+。
步骤-h：2-((6-(2-羟基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
向2-((6-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(80mg，0.15mmol)于THF(2mL)、乙醇(2mL)和水(1mL)的溶剂混合物中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(32mg，0.78mmol)。在搅拌下在60℃加热反应混合物16h。使反应混合物冷却到室温且减压浓缩。将残余物溶解于水(20mL)中且用1NHCl酸化。过滤所得固体且真空干燥，得到标题化合物(50mg，87％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.8(bs，1H)，12.3(bs，1H)，8.16(d，J＝1.6Hz，1H)，7.85(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.85(bs，1H)，4.01(t，J＝4.8Hz，2H)，3.75-3.73(m，2H)，3.66(s，3H)；LC-MS：m/z 369.0(M+1)+。
步骤-i：2-((6-(2-羟基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用2-((6-(2-羟基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-甲氧基乙胺作为起始材料合成标题化合物。通过闪式色谱，使用4％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化粗产物(产率：17％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.2(bs，1H)，8.43(t，J＝5.2Hz，1H)，8.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.11(t，J＝4.4Hz，2H)，3.66(t，J＝4.4Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.49-3.41(m，4H)，3.28(bs，1H)，3.24(s，3H)；LC-MS：m/z 426.4(M+1)+。
实例103. 2-((6-(2-羟基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)2-氨基乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-((6-(2-羟基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-氨基乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物。通过闪式色谱，使用6％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化粗产物，得到标题化合物(产率：18％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.05(bs，1H)，8.35(t，J＝5.2Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.85(bs，1H)，4.72(t，J＝4.8Hz，1H)，4.01(t，J＝4.8Hz，2H)，3.72(q，J＝4.4Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.53(q，J＝5.6Hz，2H)，3.37-3.33(m，2H)；LC-MS：m/z 412.0(M+1)+。
实例104. 2-((6-(2-羟基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-((6-(2-羟基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物。通过闪式色谱，使用10％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化粗产物，得到标题化合物(产率：18％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.05(bs，1H)，8.41(bs，1H)，8.04(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.82(d，J＝6.8Hz，1H)，4.61(bs，2H)，4.01(t，J＝4.4Hz，2H)，3.72(t，J＝4.8Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.57-3.43(m，8H)；LC-MS：m/z456.3(M+1)+。
实例105.N-(2-氨基乙基)-2-((6-(2-羟基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺盐酸盐的合成
条件：a)(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h；b)HCl，1，4-二恶烷，0℃-RT，3h
步骤-a：(2-(2-((6-(2-羟基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向在0℃的2-((6-(2-羟基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(100mg，0.27mmol)于DMFA(2mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基二异丙基胺(0.09mL，0.54mmol)和HBTU(102mg，0.27mmol)。搅拌反应混合物30min，随后添加(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(48mg，0.30mmol)，且继续在室温搅拌16h。一旦反应完成，那么反应混合物用水(15mL)稀释且搅拌15min。过滤所得固体，真空干燥，得到粗产物，通过闪式色谱，使用3％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化所述粗产物，得到标题化合物(70mg，50％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.20(bs，1H)，8.39(bs，1H)，8.05(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(bs，1H)，6.82(dd，J＝2.0Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.85(bs，1H)，4.01(t，J＝4.8Hz，2H)，3.72(bs，2H)，3.61(s，3H)，3.30(2H，与DMSO水峰合并)，3.12(d，J＝6.0Hz，2H)，1.38(s，9H)；LC-MS：m/z 511.3(M+1)+。
步骤-b：N-(2-氨基乙基)-2-((6-(2-羟基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺盐酸盐的合成
向在0℃的(2-(2-((6-(2-羟基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.14mmol)于1，4-二恶烷(3mL)中的搅拌溶液中添加含4M HCl的1，4-二恶烷(1mL)，且在室温搅拌3h。减压浓缩反应混合物，且用二乙醚湿磨残余物，并倾析溶剂。真空干燥所得固体，得到标题化合物(35mg，57％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.5(bs，1H)，8.78(s，1H)，8.12-8.07(m，4H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，4.02(bs，2H)，3.73(bs，2H)，3.66(s，3H)，3.56(q，J＝5.2Hz，2H)，3.02(q，J＝5.6Hz，2H)；LC-MS：m/z411.2(M+1)+。
实例106.N-(2-((4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基)乙基)-2-((6-(2-羟基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)N1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)乙烷-1，2-二胺，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-((6-(2-羟基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和N1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)乙烷-1，2-二胺作为起始材料合成标题化合物(产率：58％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.73(bs，1H)，8.49(s，1H)，8.05(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，6.79(dd，J＝1.6Hz，J＝8.0Hz，1H)，4.86(bs，1H)，4.00(t，J＝4.8Hz，2H)，3.72(bs，2H)，3.60-3.55(m，7H)，3.43(bs，2H)，3.30(2H，与DMSO水峰合并)；LC-MS：m/z 479.2(M+1)+。
实例107和108. 2-((5-氟-6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和2-((5-氟-6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)HNO3(65-70％)，AcOH，0℃-RT，2h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；c)乙基黄原酸钾，EtOH，回流，16h；d)SOCl2，催化性DMF，回流，2h；e)NaH，2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；f)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；g)2-氨基乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：4-氟-2-硝基-5-(三氟甲基)苯酚的合成
在10～15℃，向4-氟-3-(三氟甲基)苯酚(1g，5.6mmol)于乙酸(20mL)中的溶液中逐滴添加含60％硝酸水溶液(3mL)的乙酸(5mL)。在室温搅拌反应混合物2h。随后，将混合物倒入冰水(50mL)中且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用水(2×50mL)、盐水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到粗产物，通过闪式色谱，使用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化所述粗产物，得到标题化合物(700mg，22％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.71(bs，1H)，8.14(d，J＝10.4Hz，1H)，7.44(d，J＝5.6Hz，1H)；LC-MS：m/z 224.0(M-1)-。
步骤-b：2-氨基-4-氟-5-(三氟甲基)苯酚的合成
使用与化合物1e相同的程序，使用4-氟-2-硝基-5-(三氟甲基)苯酚作为起始材料合成标题化合物(产率：82％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.54(s，1H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，6.48(d，J＝13.2Hz，1H)，5.5(bs，2H)。
步骤-c：5-氟-6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-硫醇的合成
使用与实例32步骤-c相同的程序，使用2-氨基-4-氟-5-(三氟甲基)苯酚作为起始材料合成标题化合物(产率：82％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.4(bs,1H),8.10(d,J＝5.6Hz,1H),7.43(d,J＝9.6Hz,1H)；LC-MS:m/z 236.0(M-1)-。
步骤-d：2-氯-5-氟-6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑的合成
使用与实例32步骤-d相同的程序，使用5-氟-6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-硫醇作为起始材料且搅拌2h合成标题化合物(产率：99％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.74(d,J＝6.0Hz,1H),7.30(d,J＝10.0Hz,1H)。
步骤-e：2-((5-氟-6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与实例32步骤-e相同的程序，使用2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2-氯-5-氟-6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：52％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.43(bs,1H),8.22(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝6.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝11.2Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.66(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 423.0(M+1)+。
步骤-f：2-((5-氟-6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用2-((5-氟-6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：86％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.4(bs,2H),8.20(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝6.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝11.2Hz,1H),3.67(s,3H)；LC-MS:m/z 395.1(M+1)+。
步骤-g：2-((5-氟-6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-((5-氟-6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-氨基乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物(产率：72％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.35(bs,1H),8.40(bs,1H),8.09(s,1H),7.84-7.79(m,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝11.6Hz,1H),4.50(bs,1H),3.67(s,3H),3.54(t,J＝6.4Hz,2H),3.38-3.33(m,2H)；LC-MS:m/z 438.0(M+1)+。
实例109.N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(恶唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；b)硫光气，THF，RT，16h；c)SOCl2，催化性DMF，回流，2h；d)NaH，2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；e)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；f)2-甲氧基乙-1-胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：3-氨基吡啶-2-醇的合成
使用与化合物1e相同的程序，使用3-硝基吡啶-2-醇作为起始材料合成标题化合物(产率：85％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.3(bs，1H)，6.59(dd，J＝2.0Hz，J＝6.8Hz，1H)，6.43(dd，J＝2.4Hz，J＝6.8Hz，1H)，5.98(t，J＝6.0Hz，1H)，4.97(bs，2H)；LC-MS：m/z111.25(M+1)+。
步骤-b：恶唑并[5，4-b]吡啶-2-硫醇的合成
在15min时间段内向在室温的3-氨基吡啶-2-醇(500mg，4.5mmol)于THF(15mL)中的溶液中缓慢添加硫光气(0.41mL，5.4mmol)，且在室温搅拌16h。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(9mL)淬灭且浓缩。水层用10N氢氧化钠溶液(5mL)碱化且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，水层用1N HCl酸化且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到残余物，通过闪式色谱，使用2％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化所述残余物，得到标题化合物(200mg，29％)；LC-MS：m/z 153.15(M+1)+。
步骤-c：2-氯恶唑并[5，4-b]吡啶的合成
向在室温的恶唑并[5，4-b]吡啶-2-硫醇(200mg，1.31mmol)于亚硫酰二氯(5mL)中的溶液中添加N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，且使反应混合物回流2h。减压浓缩反应混合物，且粗化合物(220mg)无需进行任何进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.40(dd，J＝1.6Hz，J＝4.8Hz，1H)，8.26(dd，J＝1.2Hz，J＝7.6Hz，1H)，7.56-7.53(m，1H)；LC-MS：m/z 155.1(M+1)+。
步骤-d：1-甲基-2-(恶唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与实例32步骤-e相同的程序，使用2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2-氯恶唑并[5，4-b]吡啶作为起始材料合成标题化合物(产率：20％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.24(s，1H)，8.02(d，J＝5.2Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.6Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，3.67(s，3H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)；LC-MS：m/z 338.15(M+1)+。
步骤-e：1-甲基-2-(恶唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用1-甲基-2-(恶唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：54％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.8(bs，1H)，12.4(bs，1H)，8.20(s，1H)，8.01(d，J＝5.2Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.25(m，1H)，3.67(s，3H)；LC-MS：m/z310.1(M+1)+。
步骤-f：N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(恶唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用1-甲基-2-(恶唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-甲氧基乙胺作为起始材料合成标题化合物(产率：38％)；1HNMR (400MHz，DMSO-d6)：δ12.38(bs，1H)，8.47(s，1H)，8.09(s，1H)，8.0(d，J＝3.6Hz，1H)，7.79-7.77(m，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27-7.24(m，1H)，3.66(s，3H)，3.48-3.44(m，4H)，3.28(s，3H)；LC-MS：m/z 367.2(M+1)+。
实例110.N-(2-羟基乙基)-1-甲基-2-(恶唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)2-氨基乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用1-甲基-2-(恶唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-氨基乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物(产率：51％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.3(bs，1H)，8.38(bs，1H)，8.09(s，1H)，8.01(d，J＝4.4Hz，1H)，7.80-7.76(m，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(t，J＝6.8Hz，1H)，4.72(bs，1H)，3.66(s，3H)，3.53(bs，2H)，3.35(q，J＝6.0Hz，2H)；LC-MS：m/z 353.0(M+1)+。
实例111和112. 1-甲基-2-(恶唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(恶唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)CS2，EtOH，回流，12h；b)SOCl2，催化性DMF，回流，2h；c)NaH，2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；d)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；e)2-甲氧基乙-1-胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：恶唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇的合成
向在室温的2-氨基吡啶-3-醇(2.2g，20mmol)于乙醇(40mL)中的溶液中添加氢氧化钾(1.68g，30mmol)和二硫化碳(15mL)。使反应混合物回流12h，随后冷却到室温，用水(75mL)稀释且用冰乙酸中和。过滤所沉淀出的固体且真空干燥，得到标题化合物(1.8g，59％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.5(s，1H)，8.23(dd，J＝1.2Hz，J＝5.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)；LC-MS：m/z 153.1(M+1)+。
步骤-b：2-氯恶唑并[4，5-b]吡啶的合成
使用与实例32步骤-d相同的程序，使用恶唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇作为起始材料且加热2h合成标题化合物。(产率：100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.01(dd，J＝1.6Hz，J＝5.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝1.2Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.10-7.06(m，1H)；LC-MS：m/z 155.01(M+1)+。
步骤-c：1-甲基-2-(恶唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与实例32步骤-e相同的程序，使用2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2-氯恶唑并[4，5-b]吡啶作为起始材料合成标题化合物(产率：32％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.98(s，1H)，7.94(d，J＝4.4Hz，1H)，7.62(d，J＝9.2Hz，1H)，7.36(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21-7.18(m，1H)，6.77-6.74(m，1H)，4.32-4.26(m，2H)，3.57(s，3H)，1.38(t，J＝6.8Hz，3H)；LC-MS：m/z 338.15(M+1)+。
步骤-d：1-甲基-2-(恶唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用1-甲基-2-(恶唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：73％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.83(bs，1H)，12.44(bs，1H)，8.26-8.23(m，2H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12-7.09(m，1H)，3.72(s，3H)；LC-MS：m/z310.15(M+1)+。
步骤-e：N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(恶唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用1-甲基-2-(恶唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-甲氧基乙胺作为起始材料合成标题化合物(产率：53％)；1HNMR (400MHz，DMSO-d6)：δ12.4(bs，1H)，8.48(bs，1H)，8.23(d，J＝4.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.79-7.75(s，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11-7.08(m，1H)，3.67(s，3H)，3.48-3.44(m，4H)，3.29(s，3H)；LC-MS：m/z 367.2(M+1)+。
实例113.N-(2-羟基乙基)-1-甲基-2-((5-(三氟甲基)恶唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)(E)-5，5，5-三氟-4-氧代戊-2-烯酸乙酯，NaOEt，EtOH，90℃，2h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；c)硫光气，THF，RT，16h；d)SOCl2，催化性DMF，回流，3h；e)NaH，2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；f)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；g)2-氨基乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇的合成
向在室温的2-硝基乙酰胺(5.0g，47.8mmol)于乙醇(25mL)中的溶液中添加(E)-5，5，5-三氟-4-氧代戊-2-烯酸乙酯(11.24g，57.3mmol)和含25％乙醇钠的乙醇(25.9mL，95.3mmol)。在90℃搅拌反应混合物2h。将反应混合物冷却到室温，用水(50mL)稀释，用1NHCl酸化且用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到残余物，通过闪式色谱，使用50％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化所述残余物，得到标题化合物(1.5g)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(bs，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)。
步骤-b：3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇的合成
使用与化合物1e相同的程序，使用3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇作为起始材料合成标题化合物(产率：82％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.7(bs,1H),6.88(bs,1H),6.69(bs,1H),5.60(s,2H)；LC-MS:m/z 179.1(M+1)+。
步骤-c：5-(三氟甲基)恶唑并[5,4-b]吡啶-2-硫醇的合成
使用与实例109步骤-b相同的程序，使用3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇作为起始材料合成标题化合物(产率：65％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.81-7.75(m,2H)；LC-MS:m/z219.0(M-1)。
步骤-d：2-氯-5-(三氟甲基)恶唑并[5,4-b]吡啶的合成
使用与实例32步骤-d相同的程序，使用5-(三氟甲基)恶唑并[5,4-b]吡啶-2-硫醇作为起始材料合成标题化合物(产率：74％)。粗化合物无需进行进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤-e：1-甲基-2-((5-(三氟甲基)恶唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与实例32步骤-e相同的程序，使用2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2-氯-5-(三氟甲基)恶唑并[5,4-b]吡啶作为起始材料合成标题化合物(产率：43％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.5(bs,1H),8.27(s,1H),7.93-7.89(m,2H),7.75(d,J＝12.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),4.34(q,J＝6.8Hz,2H),3.71(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 406.1(M+1)+。
步骤-f：1-甲基-2-((5-(三氟甲基)恶唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用1-甲基-2-((5-(三氟甲基)恶唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：75％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.20(bs,1H),7.74-7.70(m,2H),7.55(d,J＝6.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),3.62(s,3H)；LC-MS:m/z 378.1(M+1)+。
步骤-g：N-(2-羟基乙基)-1-甲基-2-((5-(三氟甲基)恶唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用1-甲基-2-((5-(三氟甲基)恶唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-氨基乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物(产率：28％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22(bs,1H),7.78(bs,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(bs,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),4.70(t,J＝5.2Hz,1H),3.67(s,3H),3.50(q,J＝5.2Hz,2H),3.36(q,J＝6.0Hz,2H)；LC-MS:m/z 421.1(M+1)+。
实例114.N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-2-(噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)异硫氰酸碳酸O-乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；b)6M HCl，1，4-二恶烷，50℃，4h；c)NaOH，H2O，120℃，16h；d)3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸乙酯，1，1′-硫代羰基二咪唑，EDC，DMF，100℃，18h；e)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；f)2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：114a的合成
向在室温的吡嗪-2-胺(2.0mg，21.0mmol)于1，4-二恶烷(20mL)中的搅拌溶液中添加异硫氰酸碳酸O-乙酯(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(3.03g，23.1mmol)，且在室温搅拌16h。真空浓缩反应混合物。向残余物中添加乙酸乙酯，且过滤所沉淀出的固体且真空干燥，得到标题化合物(2.0g，42％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.07(s，1H)，11.76(s，1H)，9.67(s，1H)，8.50(s，2H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS：m/z227.0(M+1)+。
步骤-b：噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基氨基甲酸乙酯的合成
向114a(1.8g，7.96mmol)于1，4-二恶烷(9mL)中的搅拌溶液中添加6M HCl(18mL)，且在50℃搅拌4h。将反应混合物冷却到室温，且过滤所得固体且真空干燥，得到标题化合物(1.5g，84％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.60(bs，1H)，8.58(d，J＝3.2Hz，1H)，8.44(d，J＝2.4Hz，1H)，4.29(q，J＝6.8Hz，2H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H)；LC-MS：m/z 225.0(M+1)+。
步骤-c：噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-胺的合成
向噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基氨基甲酸乙酯(500mg，2.23mmol)于水(5mL)中的溶液中添加氢氧化钠(267mg，6.69mmol)，且在120℃加热16h。将反应混合物冷却到室温，用1NHCl酸化。过滤所得固体且真空干燥，得到标题化合物(300mg，88％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.42(s，2H)，8.23(d，J＝2.8Hz，1H)，8.03(d，J＝2.8Hz，1H)；LC-MS：m/z 153.1(M+1)+。
步骤-d：1-甲基-2-(噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物2c相同的程序，使用3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸乙酯和噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-胺作为起始材料合成标题化合物(产率：9％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.63(bs，1H)，8.44(d，J＝2.4Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.23(d，J＝2.8Hz，1H)，7.91(dd，J＝1.2Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，3.67(s，3H)，1.35(d，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS：m/z 355.0(M+1)+。
步骤-e：1-甲基-2-(噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
向1-甲基-2-(噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(60mg，0.17mmol)于THF(1mL)、乙醇(1mL)和水(0.5mL)的溶剂混合物中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(35mg，0.85mmol)。在搅拌下在60℃加热反应混合物16h。使反应混合物冷却到室温且减压浓缩。粗材料(40mg)直接用于下一步骤中；LC-MS：m/z 326.95(M+1)+。
步骤-f：N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-2-(噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用1-甲基-2-(噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物(产率：59％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.60(bs，1H)，8.46-8.41(m，2H)，8.20-8.14(m，2H)，7.78(s，1H)，7.56(s，1H)，4.60(t，J＝4.8Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.59-3.43(m，8H)；LC-MS：m/z414.05(M+1)+。
实例115和116. 2-((6-环丙基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成和2-((6-环丙基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)环丙基硼酸，Pd(OAc)2，三环己基膦，K3PO4，甲苯，H2O，100℃，16h；b)PtO2，EtOH，THF，H2，RT，4h；c)乙基黄原酸钾，EtOH，回流，16h；d)SOCl2，催化性DMF，回流，3h；e)NaH，2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；f)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；g)2-甲氧基乙-1-胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：5-环丙基-2-硝基苯酚的合成
向5-溴-2-硝基苯酚(2.0g，9.17mmol)和环丙基硼酸(1.02g，11.92mmol)于甲苯(40mL)中的搅拌溶液中添加磷酸钾(6.81g，32.1mmol)、三环己基膦(0.25g，0.91mmol)和水(2mL)。用氮气吹扫反应混合物10min，且随后将二乙酸钯(0.1g，0.45mmol)添加到反应混合物中，且将其在100℃加热16h。将反应混合物冷却到室温，通过硅藻土床过滤且用乙酸乙酯(150mL)洗涤。有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到残余物，通过闪式色谱，使用100％己烷作为洗脱剂来纯化所述残余物，得到标题化合物(0.9g，55％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.72(bs,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),6.68(dd,J＝2.0Hz,J＝8.8Hz,1H),1.99-1.94(m,1H),1.08-1.03(m,2H),0.78-0.74(m,2H)。
步骤-b：2-氨基-5-环丙基苯酚的合成
向5-环丙基-2-硝基苯酚(1.75g，11.4mmol)于乙醇(4mL)和THF(4mL)中的溶液中添加PtO2(12mg)。在氢气气球下搅拌反应混合物4h。通过硅藻土床将其过滤且真空浓缩，得到标题化合物(250mg，100％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.99(bs,1H),6.61-6.59(m,1H),6.45(d,J＝2.0Hz,1H),6.43-6.34(m,1H),5.35(bs,2H),1.74-1.65(m,1H),0.80-0.75(m,2H),0.48-0.44(m,2H)。
步骤-c：6-环丙基苯并[d]恶唑-2-硫醇的合成
使用与实例32步骤-c相同的程序，使用2-氨基-5-环丙基苯酚作为起始材料合成标题化合物(产率：90％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.72(bs,1H),7.22(s,1H),7.11-7.04(m,2H),2.02-1.98(m,1H),0.98-0.94(m,2H),0.71-0.67(m,2H)；LC-MS:m/z 190.05(M-1)。
步骤-d：2-氯-6-环丙基苯并[d]恶唑的合成
使用与实例32步骤-d相同的程序，使用6-环丙基苯并[d]恶唑-2-硫醇作为起始材料合成标题化合物(产率：98％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),2.09-2.01(m,1H),1.02-0.99(m,2H),0.75-0.74(m,2H)；LC-MS:m/z194.0(M+1)+。
步骤-e：2-((6-环丙基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与实例32步骤-e相同的程序，使用2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2-氯-6-环丙基苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：27％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.3(bs,1H),8.22(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.97(d，J＝6.8Hz，1H)，4.35-4.27(m，2H)，3.62(s，3H)，2.02-1.98(m，1H)，1.36-1.30(m，3H)，0.97-0.92(m，2H)，0.71-0.67(m，2H)；LC-MS：m/z 377.2(M+1)+。
步骤-f：2-((6-环丙基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用2-((6-环丙基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：81％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.5-11.2(bs，2H)，8.18(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.06-2.02(m，1H)，1.00-0.95(m，2H)，0.72-0.68(m，2H)；LC-MS：m/z 349.0(M+1)+。
步骤-g：2-((6-环丙基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物li相同的程序，使用2-((6-环丙基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-甲氧基乙胺作为起始材料合成标题化合物(产率：46％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.2(bs，1H)，8.44(t，J＝5.2Hz，1H)，8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.96(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.48-3.43(m，4H)，3.28(s，3H)，2.02-1.98(m，1H)，0.96-0.92(m，2H)，0.70-0.66(m，2H)；LC-MS：m/z 406.2(M+1)+。
实例117.N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-2-((7-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)NaNO3，NaNO2，H2SO4，DCM，RT，16h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，4h；c)乙基黄原酸钾，EtOH，回流，16h；d)SOCl2，催化性DMF，回流，2h；e)NaH，2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；f)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；g)2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：2-硝基-6-(三氟甲基)苯酚的合成
向在室温搅拌的3M硫酸(25mL)中添加硝酸钠(1.73g，20.37mmol)和亚硝酸钠(100mg)，随后添加2-(三氟甲基)苯酚(3.0g，18.52mmol)于DCM(40mL)中的溶液且搅拌16h。将混合物倒入冰水(50mL)中且用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式色谱，使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(1.3g，40％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.34(bs,1H),8.27(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),8.00(dd,J＝1.2Hz,J＝7.6Hz,1H),7.21-7.17(m,1H)。
步骤-b：2-氨基-6-(三氟甲基)苯酚的合成
使用与化合物1e相同的程序，使用2-硝基-6-(三氟甲基)苯酚作为起始材料且搅拌4h合成标题化合物(产率：90％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.88-6.84(m,1H),6.75-6.70(m,2H),6.50(bs,2H)；LC-MS:m/z 178.05(M+1)+。
步骤-c：7-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2(3H)-硫酮的合成
使用与实例32步骤-c相同的程序，使用2-氨基-6-(三氟甲基)苯酚作为起始材料合成标题化合物(产率：65％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.28(bs,1H),7.59-7.53(m,2H),7.49-7.45(m,1H)；LC-MS:m/z 218.1(M-1)-。
步骤-d：2-氯-7-(三氟甲基)苯并[d]恶唑的合成
使用与实例32步骤-d相同的程序，使用7-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2(3H)-硫酮作为起始材料且搅拌2h合成标题化合物(产率：84％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H)。
步骤-e：1-甲基-2-((7-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与实例32步骤-e相同的程序，使用2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2-氯-7-(三氟甲基)苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：36％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.41(s,1H),8.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.90(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝6.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.38(m,2H),4.33(q,J＝6.8Hz,2H),3.67(s,3H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 405.0(M+1)+。
步骤-f：1-甲基-2-((7-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用1-甲基-2-((7-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：75％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.83(bs，1H)，12.40(bs，1H)，8.22(d，J＝1.6Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.2Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.37(m，2H)，3.67(s，3H)；LC-MS：m/z 377.0(M+1)+。
步骤-g：N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-2-((7-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用1-甲基-2-((7-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物(产率：61％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.30(bs，1H)，8.46(t，J＝5.2Hz，1H)，8.10(d，J＝1.2Hz，1H)，7.80-7.73(m，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42-7.38(m，2H)，4.60(bs，1H)，3.67(s，3H)，3.58-3.43(m，8H)；LC-MS：m/z 464.1(M+1)+。
实例118.N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯并[d]恶唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)甲胺水溶液，DMF，60℃，16h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，16h；c)溴化氰，THF，H2O，50℃，16h；d)NaH，2-氯苯并[d]恶唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；e)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；f)2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：N-甲基-2-硝基苯胺的合成
向在室温的1-氟-2-硝基苯(1.0g，7.08mmol)于DMFA(3mL)中的溶液中添加甲胺(1mL，40％水溶液，35.4mmol)，且在60℃搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却到室温，用冷水(50mL)稀释且搅拌2h。过滤所得固体且真空干燥，得到呈黄色固体状的产物(700mg，75％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14(bs，1H)，8.06(dd，J＝1.2Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.57-7.53(m，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.69-6.66(m，1H)，2.96(d，J＝4.8Hz，3H)；LC-MS：m/z153.0(M+1)+。
步骤-b：N1-甲基苯-1，2-二胺的合成
使用与化合物1e相同的程序，使用N-甲基-2-硝基苯胺作为起始材料合成标题化合物(产率：98％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.52-6.48(m,2H),6.41-6.34(m,2H),4.45(bs,2H),2.68(s,3H)；LC-MS:m/z 123.2(M+1)+。
步骤-c：1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的合成
使用与化合物1f相同的程序，使用N1-甲基苯-1,2-二胺作为起始材料合成标题化合物(产率：83％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.11-7.09(m,2H),6.94-6.87(m,2H),6.37(s,2H),3.78(s,3H)。
步骤-d：2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯并[d]恶唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与实例32步骤-e相同的程序，使用1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺和2-氯苯并[d]恶唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：31％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.20(bs,1H),7.99(d,J＝1.6Hz,1H),7.76-7.74(m,1H),7.64-7.62(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.43(m,1H),7.26-7.23(m,2H),4.32(q,J＝7.6Hz,2H),3.63(s,3H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 336.95(M+1)+。
步骤-e：2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯并[d]恶唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯并[d]恶唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：78％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.80(bs,1H),12.22(bs,1H),7.98(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.63(m,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.45(m,1H),7.28-7.21(m,2H),3.68(s,3H)；LC-MS:m/z309.1(M+1)+。
步骤-f：N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯并[d]恶唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯并[d]恶唑-5-甲酸和2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物。通过闪式色谱，使用9％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化粗产物(产率：64％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),8.48(t,J＝5.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.65-7.62(m,2H),7.48-7.45(m,2H),7.28-7.22(m,2H),3.63(s,3H),3.57-3.35(m,8H)；LC-MS:m/z 396.2(M+1)+。
实例119. 2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-N-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)1-溴-2-甲氧基乙烷，TEA，DMF，60℃，16h；b)水合肼，MeOH，回流，4h；c)O-(2-甲氧基乙基)羟胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：2-(2-甲氧基乙氧基)异吲哚啉-1，3-二酮的合成
向在室温的N-羟基邻苯二甲酰亚胺(4.6g，28.2mmol)于DMFA(15mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(8.0mL，56.4mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(4.0mL，42.3mmol)。随后在60℃搅拌反应混合物16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么将反应混合物冷却到室温，用冷水(100mL)稀释且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用冷水(2×200mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(2.8g，45％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.86(s，4H)，4.26(t，J＝4.4Hz，2H)，3.65-3.63(m，2H)，3.25(s，3H)；LC-S：m/z222.20(M+1)+。
步骤-b：O-(2-甲氧基乙基)羟胺的合成
向在室温的2-(2-甲氧基乙氧基)异吲哚啉-1，3-二酮(2.8g，12.6mmol)于甲醇(75mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(0.95g，19.0mmol)且回流4h。随后，将反应混合物冷却到室温，过滤，且浓缩滤液。将所得残余物搅拌于二乙醚(30mL)中且过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物(550mg，48％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.50(s，2H)，3.84-3.82(m，2H)，3.58-3.56(m，2H)，3.39(s，3H)。
步骤-c：2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-N-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并同咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与化合物1i相同的程序，使用2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和O-(2-甲氧基乙基)羟胺作为起始材料合成标题化合物(产率：20％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.28(s，1H)，11.73(s，1H)，8.01(s，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，2H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(t，J＝7.9Hz，1H)，4.04(t，J＝4.2Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.59(t，J＝4.2Hz，2H)，3.31(s，3H)；LC-MS：m/z382.0(M+1)+。
实例120. 2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-N-(2-羟基丙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)2-甲基环氧乙烷，DIPEA，四丁基溴化铵，甲苯，回流，5h；b)6N Aq.HCl，RT，16h；c)1-(氨氧基)丙-2-醇盐酸盐，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：2-(2-羟基丙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
向在室温的2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(5.0g，30.65mmol)和2-甲基环氧乙烷(4.1mL，61.3mmol)于甲苯(50mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.6mL，3.1mmol)和四丁基溴化铵(0.99g，3.1mmol)。随后，使反应混合物回流5h。将混合物冷却到室温，减压浓缩且用EtOAc(2×100mL)和水(50mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式柱色谱，使用100％二氯甲烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(4.0g，59％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.85(s，4H)，4.80(d，J＝4.8Hz，1H)，4.03-4.00(m，1H)，3.96-3.93(m，2H)，1.14(d，J＝6.0Hz，3H)；LC-MS：m/z 222.1(M+1)+。
步骤-b：1-(氨氧基)丙-2-醇盐酸盐的合成
在室温搅拌2-(2-羟基丙氧基)异吲哚啉-1，3-二酮(2.0g，9.0mmol)于6N盐酸水溶液(15mL)中的溶液16h。通过过滤去除反应混合物中的沉淀出的固体，且减压浓缩滤液，得到呈盐酸盐的标题化合物(1.0g)，粗化合物无需进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤-c：2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-N-(2-羟基丙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
向在0℃的2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(100mg，0.32mmol)于DMFA(5mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基二异丙基胺(0.06mL，0.32mmol)和HBTU(122mg，0.32mmol)。搅拌反应混合物30min，随后添加1-(氨氧基)丙-2-醇盐酸盐(41mg，0.32mmol)，且继续在室温搅拌16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么反应混合物用冷水(20mL)稀释且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过制备型HPLC方法来纯化残余物，得到标题化合物(35mg，28％)。
制备型HPLC纯化方法细节：
稀释液：THF∶ACN∶水
流动相A：100％水
流动相B：100％乙腈
梯度：0/10，6/20，10/80
流速：15ml/min
柱：Luna(250x21.1x5μm)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.30(bs，1H)，11.7(bs，1H)，8.01(d，J＝1.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝1.2Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，4.90(bs，1H)，3.92-3.89(m，1H)，3.78-3.74(m，2H)，3.63(s，3H)，1.10(d，J＝6.4Hz，3H)；LC-MS：m/z 382.05(M+1)+。
实例121. 2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-N-(2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯，DIAD，三苯基膦，THF，0℃-RT，16h；b)TFA，DCM，0℃-RT，3h；c)二甲基甘氨酸，HATU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h；d)水合肼，甲醇，回流，4h；e)N-(2-(氨氧基)乙基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：(2-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向在0℃的2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(5.0g，30.67mmol)于THF(150mL)中的搅拌溶液中添加(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.93g，30.67mmol)和三苯膦(8.03g，30.67mmol)。搅拌反应混合物10min，随后添加偶氮二甲酸二异丙酯(6.19g，30.67mmol)，且继续在室温搅拌16h。反应混合物用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式柱色谱，使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(12.0g，半纯)，所述标题化合物无需任何进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.86(s,4H),6.82(bs,1H),4.13(t,J＝5.6Hz,2H),3.28-3.27(m,2H),1.37(s,9H)；LC-MS:m/z 207.0(M-Boc)+。
步骤-b：2-(2-氨基乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮三氟乙酸盐的合成
向在0℃的(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(12.0g，39.08mmol)于DCM(150mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(20mL)，且在室温搅拌3h。真空浓缩反应混合物，将残余物搅拌于二乙醚(50mL)中，且过滤所沉淀出的固体且真空干燥，得到标题化合物(3.8g，32％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.05(bs,3H),7.90(s,4H),4.34(t,J＝5.2Hz,2H),3.38(q,J＝7.2Hz,2H)。
步骤-c：2-(二甲基氨基)-N-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)乙基)乙酰胺的合成
向在0℃的2-(2-氨基乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮三氟乙酸盐(1.0g，4.85mmol)于DMFA(15mL)中的搅拌溶液中添加二甲基甘氨酸(499mg，4.85mmol)、N-乙基二异丙基胺(1.69mL，9.7mmol)和HATU(2.02g，5.34mmol)，且在室温搅拌反应混合物16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么反应混合物用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式柱色谱，使用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(280mg，29％)；LC-MS：m/z 292.1(M+1)+。
步骤-d：N-(2-(氨氧基)乙基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺的合成
向在室温的2-(二甲基氨基)-N-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)乙基)乙酰胺(280mg，0.96mmol)于甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(0.3mL)，且回流4h。将反应混合物冷却到室温且在旋转蒸发器上浓缩。将所得残余物搅拌于二乙醚(30mL)中且过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物(120mg，77％)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39(bs,1H),5.50(bs,2H),3.73(t,J＝5.2Hz,2H),3.57-3.47(m,2H),2.96(s,2H),2.29(s,6H)。
步骤-e：2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-N-(2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
向在0℃的2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(80mg，0.26mmol)于DMFA(2mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基二异丙基胺(0.04mL，0.26mmol)和HBTU(98mg，0.26mmol)。搅拌反应混合物30min，随后添加N-(2-(氨氧基)乙基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(41mg，0.26mmol)。随后在室温搅拌反应混合物16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么反应混合物用冷水(15mL)稀释且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。真空浓缩水层。通过制备型HPLC方法来纯化所得残余物，得到标题化合物(10mg，9％)。
制备型HPLC纯化方法细节：
稀释液：THF∶ACN∶水
流动相A：10mM乙酸铵水溶液
流动相B：100％乙腈
梯度：T/％B：0/10，10/50，17/65，19/90
流速：15ml/min
柱：Phenomenex Luna(250x21.2x5μm)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.30(bs，1H)，11.60(bs，1H)，8.01(bs，2H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.42(m，3H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.63(s，3H)，3.41(q，J＝6.0Hz，2H)，2.89(s，2H)，2.32(s，6H)；LC-MS：m/z 452.2(M+1)+。
实例122.N-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)1-氯-2-二甲基氨基乙烷盐酸盐，TEA，DMF，60℃，16h；b)水合肼，MeOH，回流，4h；c)2-(氨氧基)-N，N-二甲基乙-1-胺，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)异吲哚啉-1，3-二酮的合成
使用与实例119步骤-a相同的程序，使用N-羟基邻苯二甲酰亚胺和1-氯-2-二甲基氨基乙烷盐酸盐作为起始材料和4当量的三乙胺合成标题化合物(产率：17％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.86(s，4H)，4.21(t，J＝5.4Hz，2H)，2.61(t，J＝5.4Hz，2H)，2.18(s，6H)；LC-MS：m/z 235.1(M+1)+。
步骤-b：2-(氨氧基)-N，N-二甲基乙-1-胺的合成
使用与实例119步骤-b相同的程序，使用2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)异吲哚啉-1，3-二酮作为起始材料合成标题化合物(产率：34％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.88(bs，2H)，3.58(t，J＝5.9Hz，2H)，2.38(t，J＝5.9Hz，2H)，2.13(s，6H)；LC-MS：m/z 105.20(M+1)+。
步骤-c：N-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-(氨氧基)-N，N-二甲基乙-1-胺作为起始材料合成标题化合物(产率：15％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.40(bs，2H)，8.01(s，1H)，7.82(s，1H)，7.66(d，J＝1.5Hz，1H)，7.64(d，J＝1.5Hz，1H)，7.61-7.51(m，2H)，3.99(t，J＝5.4Hz，2H)，3.66(s，3H)，2.55(t，J＝5.3Hz，2H)，2.22(s，6H)；LC-MS：m/z 463.50(M+1)+。
实例123. 2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-(氨氧基)-N，N-二甲基乙-1-胺和2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.30(bs，1H)，8.00(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，3.99(t，J＝6.0Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.56(t，J＝5.2Hz，2H)，2.32(s，6H)；LC-MS：m/z395.1(M+1)+。
实例124.N-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)O-(2-甲氧基乙基)羟胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
使用与化合物1i相同的程序，使用1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和O-(2-甲氧基乙基)羟胺作为起始材料合成标题化合物(产率：28％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.39(bs，1H)，11.72(s，1H)，8.03(s，1H)，7.83(s，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57-7.52(m，2H)，4.04(t，J＝4.4Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.59(t，J＝4.4Hz，2H)，3.30(s，3H，合并于DMSO中)；LC-MS：m/z450.15(M+1)+。
实例125.N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)2-(氨氧基)乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用1-甲基-2-((6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-(氨氧基)乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物(产率：51％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.39(bs，1H)，11.73(s，1H)，8.04(s，1H)，7.84(s，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57-7.53(m，2H)，4.78(s，1H)，3.94(t，J＝4.9Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.66-3.63(m，2H)；LC-MS：m/z 436.15(M+1)+。
实例126.N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)2-(氨氧基)乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-(氨氧基)乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物(产率：58％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.30(bs，1H)，11.72(s，1H)，8.02(d，J＝1.0Hz，1H)，7.66(d，J＝6.9Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.53-7.51(m，2H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，4.78(t，J＝5.6Hz，1H)，3.94(t，J＝4.7Hz，2H)，3.64-3.62(m，5H)；LC-MS：m/z 451.9(M+1)+。
实例127.N-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)O-(2-甲氧基乙基)羟胺，DPPA，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
使用与化合物1i相同的程序，使用1-甲基-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和O-(2-甲氧基乙基)羟胺作为起始材料合成标题化合物(产率：28％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.30(bs，1H)，11.70(s，1H)，8.01(d，J＝1.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝1.5Hz，J＝8.3Hz，1H)，7.58(d，J＝1.5Hz，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.22(dd，J＝1.5Hz，J＝8.3Hz，1H)，4.05-4.02(m，2H)，3.64(s，3H)，3.61-3.58(m，2H)，3.31(s，3H)；LC-MS：m/z 466.0(M+1)+。
实例128.N-(2-羟基乙氧基)-2-((6-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-(氨氧基)乙-1-醇和2-((6-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸作为起始材料合成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.20(bs，1H)，11.68(s，1H)，7.98(s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.11(bs，2H)，3.93(bs，2H)，3.67-3.61(m，7H)，3.32(s，3H，与DMSO水峰合并)；LC-MS：m/z442.2(M+1)+。
实例129.N-(2-羟基乙氧基)-2-((6-(2-羟基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)2-(氨氧基)乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-((6-(2-羟基乙氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-(氨氧基)乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物。通过闪式色谱，使用10％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化粗产物，得到标题化合物(产率：14％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.15(bs，1H)，11.67(s，1H)，7.98(s，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，4.83(bs，1H)，4.77(bs，1H)，4.01(t，J＝4.4Hz，2H)，3.93(t，J＝4.4Hz，2H)，3.72(bs，2H)，3.61(bs，5H)；LC-MS：m/z 428.2(M+1)+。
实例130. 2-((5-氟-6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)2-(氨氧基)乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-((5-氟-6-(三氟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-(氨氧基)乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物(产率：61％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.45(bs，1H)，11.74(s，1H)，8.03(s，1H)，7.85(d，J＝5.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝11.2Hz，1H)，4.50(bs，1H)，3.94(t，J＝4.4Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.64-3.63(m，2H)；LC-MS：m/z454.1(M+1)+。
实例131 N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-2-((6-甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)2-(氨氧基)乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用1-甲基-2-((6-甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-(氨氧基)乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物(产率：43％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.05(bs，1H)，11.56(s，1H)，7.83(s，1H)，7.55(dd，J＝1.0Hz，J＝8.3Hz，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，4.78(bs，1H)，3.92(t，J＝4.9Hz，2H)，3.63-3.61(m，5H)，2.67-2.59(m，1H)，2.50(2H，与DMSO峰合并)，2.18-2.11(m，1H)，1.87-1.84(m，2H)，1.46-1.43(m，1H)，1.05(d，J＝6.3Hz，3H)；LC-MS：m/z 402.2(M+1)+。
实例132. 2-((6-乙酰苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)10％NaOH水溶液，回流，4h；b)乙基黄原酸钾，EtOH，回流，16h；c)K2CO3，Mel，ACN，RT，3h；d)NaBH4，MeOH，0℃-RT，1h；e)TBDMSCl，咪唑，DCM，0℃-RT，2h；f)m-CPBA，DCM，0℃-RT，4h；g)NaH，2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；h)含TBAF的THF，THF，0℃-RT，16h；i)戴斯-马丁高碘烷，DCM，0℃-RT，1h；j)LiOH H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；k)O-(2-甲氧基乙基)羟胺，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：1-(4-氨基-3-羟基苯基)乙-1-酮的合成
使6-乙酰苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(5.0g，28.2mmol)于10％氢氧化钠水溶液(50mL)中的混合物回流4h。将反应混合物冷却到室温，用3N HCl酸化，随后用饱和碳酸钠溶液碱化到pH～8。过滤所沉淀出的固体且真空干燥，得到标题化合物(4.1g，98％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.34(s，1H)，7.28(dd，J＝2.0Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝2.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，5.44(s，2H)，2.36(s，3H)。
步骤-b：1-(2-巯基苯并[d]恶唑-6-基)乙-1-酮的合成
使用与实例32步骤-c相同的程序，使用1-(4-氨基-3-羟基苯基)乙-1-酮合成标题化合物(产率：100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.2(bs，1H)，8.04(s，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，2.60(s，3H)；LC-MS：m/z 192.02(M-1)-。
步骤-c：1-(2-(甲硫基)苯并[d]恶唑-6-基)乙-1-酮的合成
使用与化合物1b相同的程序，使用1-(2-巯基苯并[d]恶唑-6-基)乙-1-酮作为起始材料合成标题化合物(产率：78％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，2.80(s，3H)，2.67(s，3H)。
步骤-d：1-(2-(甲硫基)苯并[d]恶唑-6-基)乙-1-醇的合成
向在0℃的1-(2-(甲硫基)苯并[d]恶唑-6-基)乙-1-酮(4.1g，19.8mmol)于甲醇(80mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(1.12g，29.7mmol)，且搅拌反应混合物1h。反应混合物用冷水(100mL)淬灭，且用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(4.1g，100％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.57-7.53(m,2H),7.31(dd,J＝1.2Hz,J＝8.0Hz,1H),5.28(d,J＝3.6Hz,1H),4.85-4.80(m,1H),2.74(s,3H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤-e：6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-(甲硫基)苯并[d]恶唑的合成
向在0℃的1-(2-(甲硫基)苯并[d]恶唑-6-基)乙-1-醇(4.1g，19.6mmol)于DCM(80mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(2.0g，29.4mmol)且搅拌5min，随后添加TBDMSCl(3.5g，23.5mmol)，且在室温将其搅拌2h。反应混合物用水(100mL)稀释，且用DCM(2×150mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(6.6g，100％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.63-7.61(m,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),5.08(q,J＝6.4Hz,1H),2.80(s,3H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H),0.91(s,9H),0.2(s,6H)；LC-MS:m/z 324.1(M+1)+。
步骤-f：6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-(甲磺酰基)-苯并[d]恶唑的合成
使用与化合物1c相同的程序，使用6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-(甲硫基)苯并[d]恶唑作为起始材料且搅拌4h合成标题化合物(产率：100％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.96-7.49(m,3H),5.14-5.11(m,1H),3.66(s,3H),1.40(d,J＝6.0Hz,3H),0.88(s,9H),0.2(s,3H),-0.2(s,3H)。
步骤-g：2-((6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物1g相同的程序，使用2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-(甲磺酰基)苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：31％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.3(bs,1H),8.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.87(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.42-7.39(m,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),5.0(d,J＝6.4Hz,1H),4.32(q,J＝7.6Hz,2H),3.63(s,3H),1.40-1.33(m,6H),0.87(s,9H),0.001(s,3H),-0.036(s,3H)。
步骤-h：2-((6-(1-羟基乙基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
向在0℃的2-((6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(1.4g，2.8mmol)于THF(30mL)中的搅拌溶液中添加含1M TBAF的THF(5.7mL，5.7mmol)，且在室温搅拌反应混合物16h。反应混合物用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭且用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。将残余物搅拌于戊烷中15min，且过滤所得固体且真空干燥，得到标题化合物(1.1g，100％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.3(bs,1H),8.23(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.39(m,2H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),5.16(bs,1H),4.80(bs,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.63(s,3H),1.40-1.35(m,6H)；LC-MS:m/z381.15(M+1)+。
步骤-i：2-((6-乙酰苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
向在0℃的2-((6-(1-羟基乙基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(1.1g，2.9mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(Dess-martin periodinane)(1.47g，3.5mmol)，且搅拌反应混合物1h。反应混合物用DCM(100mL)、水(50mL)稀释。有机层用饱和碳酸氢钠溶液(2×50mL)、水(50)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(540mg，49％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.4(bs,1H),8.26(s,1H),8.00(s,1H),7.91-7.89(m,2H),7.58-7.51(m,2H),4.34(q,J＝6.8Hz,2H),3.87(s,3H),2.66(s,3H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 379.15(M+1)+。
步骤-j：2-((6-乙酰苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]-咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用2-((6-乙酰苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：68％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.8(bs,1H),12.4(s,1H),8.21(s,1H),7.99(s,1H),7.82-7.79(m,2H),7.59-7.52(m,2H),3.67(s,3H),2.66(s,3H)；LC-MS:m/z 351.1(M+1)+。
步骤-k：2-((6-乙酰苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-((6-乙酰苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和O-(2-甲氧基乙基)羟胺作为起始材料合成标题化合物(产率：42％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.4(bs,1H),11.7(s,1H),8.02-7.99(s,2H),7.99(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.54-7.51(m,2H),4.04(t,J＝4.4Hz,2H),3.66(s,3H),3.60(t,J＝4.4Hz,2H),3.22(s,3H),2.60(s,3H)；LC-MS:m/z 424.15(M+1)+。
实例133.N-(2-羟基乙基)-2-((6-(2-羟基丙-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并同咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙-1-胺，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h；b)含CH3MgBr的二乙醚，THF，0℃，30min；c)含TBAF的THF，THF，0℃-RT，4h
步骤-a：2-((6-乙酰苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-((6-乙酰苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙-1-胺作为起始材料合成标题化合物(产率：48％)；LC-MS：m/z 508.25(M+1)+。
步骤-b：N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-((6-(2-羟基丙-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
向在0℃的2-((6-乙酰苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(200mg，0.39mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加含3M甲基溴化镁的二乙醚(0.13mL，0.39mmol)，且搅拌反应混合物30min。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(100mg，粗物质)；LC-MS：m/z524.3(M+1)+。
步骤-c：N-(2-羟基乙基)-2-((6-(2-羟基丙-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例132步骤-h相同的程序，使用N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-((6-(2-羟基丙-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺作为起始材料且搅拌4h合成标题化合物。通过制备型HPLC方法来纯化粗产物(产率：6％)。
制备型HPLC纯化方法细节：
稀释液：ACN∶水
流动相A：0.1％甲酸/水
流动相B：100％乙腈
梯度：0/10，2/10，6/100，10/100，11/10，12/10
流速：1.0ml/min
柱：Kinetex C-18(250x21.1x5μm)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.23(bs，1H)，8.35(bs，1H)，8.06(s，1H)，7.76(d，J＝6.8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，5.03(bs，1H)，4.73(bs，1H)，3.62(s，3H)，3.53(bs，2H)，3.35-3.34(m，2H)，1.47(s，6H)；LC-MS：m/z 410.2(M+1)+。
实例134.N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-2-((6-(噻唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)AlCl3，DMF，2-溴乙酰氯，0℃-75℃，2.5h；b)甲酰胺，P2S5，1，4-二恶烷，回流，18h；c)NaOH，H2O，回流，16h；d)乙基黄原酸钾，EtOH，回流，16h；c)K2CO3，MeI，ACN，RT，4h；f)m-CPBA，DCM，0℃-RT，4h；g)NaH，2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；h)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；k)2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：6-(2-溴乙酰基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮的合成
将DMFA(5.75mL，74mmol)逐滴添加到AlCl3(34.5g，259.3mmol)中，且在45℃搅拌混合物30min。随后，将苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(5.0g，37mmol)和2-溴乙酰氯(4.6mL，55.5mmol)添加到反应混合物中，且在75℃搅拌2h。将反应混合物冷却到室温且将其倒在冰上并搅拌10min。过滤所沉淀出的固体且真空干燥，得到标题化合物(4.0g，42％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.13(bs,1H),7.90-7.87(m,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),4.89(s,2H)；LC-MS:m/z 253.9(M-1)-。
步骤-b：6-(噻唑-4-基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮的合成
向在室温的甲酰胺(5.49mL，137.7mmol)于1,4-二恶烷(100mL)中的搅拌溶液中添加五硫化磷(6.1g，27.5mmol)，且在100℃加热2h。通过过滤去除所沉淀出的固体，且将滤液添加到6-(2-溴乙酰基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(13.5，13.7mmol)中。在100℃搅拌反应混合物16h且在旋转蒸发器上浓缩以去除1,4-二恶烷。残余物用乙酸乙酯(150mL)、水(100mL)稀释，且萃取。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式色谱，使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(1.2g，40％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.72(s,1H),9.18(d,J＝1.6Hz,1H),8.12(d,J＝1.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H)；LC-MS:m/z219.0(M+1)+。
步骤-c：2-氨基-5-(噻唑-4-基)苯酚的合成
向在室温的6-(噻唑-4-基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(600mg，2.75mmol)于水(6mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(1.09g，27.5mmol)，且在100℃加热16h。将反应混合物冷却到室温，用饱和氯化铵溶液淬灭且用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层用水盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(400mg，76％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.13(bs,1H),9.06(d,J＝1.2Hz,1H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.31(d,J＝1.2Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),4.71(bs,2H)；LC-MS:m/z 193.0(M+1)+。
步骤-d：6-(噻唑-4-基)苯并[d]恶唑-2(3H)-硫酮的合成
使用与实例32步骤-c相同的程序，使用2-氨基-5-(噻唑-4-基)苯酚合成标题化合物(产率：92％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.99(s,1H),9.22(d,J＝1.6Hz,1H),8.23(d,J＝1.6Hz,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),7.99(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H)；LC-MS:m/z 234.95(M+1)+。
步骤-e：2-(甲硫基)-6-(噻唑-4-基)苯并[d]恶唑的合成
使用与化合物1b相同的程序，使用6-(噻唑-4-基)苯并[d]恶唑-2(3H)-硫酮作为起始材料搅拌4小时合成标题化合物(产率：84％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.21(bs,1H),8.24-8.23(m,2H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),8.69(d,J＝8.4Hz,1H),2.78(s,3H)；LC-MS:m/z249.0(M+1)+。
步骤-f：2-(甲磺酰基)-6-(噻唑-4-基)苯并[d]恶唑的合成
使用与化合物1c相同的程序，使用2-(甲硫基)-6-(噻唑-4-基)苯并[d]恶唑作为起始材料且搅拌4h合成标题化合物。粗化合物在无任何分析数据的情况下即用于下一步骤中。
步骤-g：1-甲基-2-((6-(噻唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与化合物1g相同的程序，使用2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2-(甲磺酰基)-6-(噻唑-4-基)苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：26％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.4(bs,1H),9.20(d,J＝4.4Hz,1H),8.25(s,1H),8.22(s,1H),8.08(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.54-7.50(m,2H),4.33(q,J＝7.6Hz,2H),3.66(s,3H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 420.05(M+1)+。
步骤-h：1-甲基-2-((6-(噻唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用1-甲基-2-((6-(噻唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料且搅拌5h合成标题化合物(产率：71％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.16(s,1H),8.00(s,1H),7.95(s,1H),7.81(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),3.59(s,3H)；LC-MS:m/z 392.1(M+1)+。
步骤-i：N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-2-((6-(噻唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用1-甲基-2-((6-(噻唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物。通过闪式色谱，使用20％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化粗产物(产率：28％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.3(bs,1H),9.19(s,1H),8.45(bs,1H),8.13-8.04(m,3H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),3.66(s,3H),3.56-3.44(m,8H)；LC-MS:m/z479.05(M+1)+。
实例135.N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-2-((6-(3-甲基-2-氧代恶唑烷-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)NaBH4，MeOH，0℃-RT，1h；b)40％甲胺水溶液，RT，30min；c)CDI，DMF，100℃，16h；d)POCl3，TEA，回流，5h；e)NaHCO3，含氯甲酸苯甲酯的甲苯，丙酮，H2O，0℃-RT，16h；f)LiOH.H２O，THF，EtOH，H2O，80℃，16h；g)2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)乙-1-胺，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h；h)Pd/C，H2，MeOH，RT，6h；i)5-(2-氯苯并[d]恶唑-6-基)-3-甲基恶唑烷-2-酮，NaH，1，4-二恶烷，RT，3h；j)TBAF，THF，RT 16h
步骤-a：6-(2-溴-1-羟基乙基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮的合成
向在0℃的6-(2-溴乙酰基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(4.0g，15.62mmol)于甲醇(50mL)中的搅拌溶液中逐份添加硼氢化钠(587mg，15.62mmol)，且搅拌反应混合物1h。反应混合物用水(100mL)淬灭且减压浓缩以去除甲醇。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(4.0g，99％)；LC-MS：m/z 257.9(M+1)+。
步骤-b：6-(1-羟基-2-(甲基氨基)乙基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮的合成
在室温搅拌6-(2-溴-1-羟基乙基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(4.0g，15.5mmol)于40％甲胺水溶液(20mL)中的混合物30min。真空浓缩反应混合物，且通过闪式色谱，使用5％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(1.8g，56％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.8(bs，1H)，8.9(bs，1H)，7.47(d，J＝1.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝1.2Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，5.68(t，J＝4.8Hz，1H)，4.29(t，J＝6.4Hz，1H)，3.81-3.74(m，2H)，1.24(s，3H)；LC-MS：m/z 209.05(M+1)+。
步骤-c：6-(3-甲基-2-氧代恶唑烷-5-基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮的合成
向在室温的6-(1-羟基-2-(甲基氨基)乙基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(1.8g，8.65mmol)于DMFA(20mL)中的搅拌溶液中添加1，1′-羰基二咪唑(1.54g，9.52mmol)。在搅拌下将反应混合物加热到100℃持续16h。将反应混合物冷却到室温，用水(100mL)稀释且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式色谱，使用1％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(500mg，25％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.22(s,1Η),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),3.57-3.54(m,1H),3.45-3.41(m,1H),3.34-3.30(m,1H),2.16(s,3H)。
步骤-d：5-(2-氯苯并[d]恶唑-6-基)-3-甲基恶唑烷-2-酮的合成
在0℃，向50mL圆底烧瓶中馈入6-(3-甲基-2-氧代恶唑烷-5-基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(500mg，2.14mmol)和POCl3(0.98mL，10.68mmol)，随后缓慢添加三乙胺(1.51mL，10.68mmol)。将反应混合物加热到反流持续5h。将反应混合物冷却到室温，倒在冰上且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(2×50mL)、水(50mL)、盐水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式色谱，使用50％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(120mg，22％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.58(s,1Η),7.35(dd,J＝1.6Hz,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),4.64(bs,1H),4.23-4.19(m,1H),4.16-4.11(m,1H),2.46(s,3H)。
步骤-e：2-(双((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
向在0℃的2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(1.0g，3.24mmol)于丙酮(10mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(722mg，6.88mmol)和氯甲酸苯甲酯(1.2mL，4.22mmol，50％于甲苯中)。在室温搅拌反应混合物16h。反应混合物用水(100mL)稀释且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。粗化合物(2.2g，99％)无需任何进一步纯化即用于下一步骤中；LC-MS：m/z488.2(M+1)+。
步骤-f：2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
向2-(双((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(2.2g，4.52mmol)于THF(15mL)、乙醇(15mL)和水(10mL)的溶剂混合物中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(948mg，22.6mmol)。在搅拌下在80℃加热反应混合物16h。使反应混合物冷却到室温且减压浓缩。将残余物溶解于水(30mL)中，用1N HCl酸化且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到粗化合物(1.4g，95％)，所述粗化合物无需任何进一步纯化即用于下一步骤中；LC-MS：m/z 326.1(M+1)+。
步骤-g：(5-((2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基甲酸苯甲酯的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)乙-1-胺作为起始材料合成标题化合物(产率：66％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.20(bs,1H),8.42(t,J＝5.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.33(m,6H),5.08(s,2H),3.66(t,J＝5.2Hz,2H),3.54-3.38(m,9H),0.81(s,9H),0.03(s,6H)；LC-MS:m/z 527.25(M+1)+。
步骤-h：2-氨基-N-(2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
在氮气气氛下，向(5-((2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基甲酸苯甲酯(320mg，0.61mmol)于甲醇(8mL)中的溶液中添加10％Pd/C(40mg)。随后，在氢气气球下搅拌反应混合物6h。通过硅藻土床过滤反应混合物且真空浓缩，得到标题化合物(170mg，71％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22(t,J＝4.8Hz,1H),7.65(s,1H)),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.52(s,2H),3.69(t,J＝4.8Hz,2H),3.55-3.46(m,7H),3.41-3.37(m,2H),0.84(s,9H),0.01(s,6H)；LC-MS:m/z393.65(M+1)+。
步骤-i：N-(2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)乙基)-1-甲基-2-((6-(3-甲基-2-氧代恶唑烷-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例32步骤-e相同的程序，使用2-氨基-N-(2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺和5-(2-氯苯并[d]恶唑-6-基)-3-甲基恶唑烷-2-酮作为起始材料搅拌3h合成标题化合物(产率：74％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.74(bs,1H),8.43(t,J＝5.2Hz,1H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.77(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝1.2Hz,1H),7.25(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),4.87(t,J＝7.2Hz,1H),4.35(t,J＝9.2Hz,1H),3.82-3.76(m,5H),3.68(t,J＝5.2Hz,2H),3.54-3.52(m,2H),3.48-3.31(m,2H),2.62(s,3H),0.84(s,9H),-0.01(s,3H),-0.02(s,3H)；LC-MS:m/z 609.3(M+1)+。
步骤-j：N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-2-((6-(3-甲基-2-氧代恶唑烷-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
向在0℃的N-(2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)乙基)-1-甲基-2-((6-(3-甲基-2-氧代恶唑烷-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(30mg，0.05mmol)于THF(2mL)中的搅拌溶液中添加含1M TBAF的THF(0.1mL)，且在室温搅拌反应混合物16h。反应混合物用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭且用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到残余物，通过闪式色谱，使用5％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化所述残余物，得到标题化合物(14mg，58％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.8(bs，1H)，8.43(t，J＝5.2Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，4.87(t，J＝8.0Hz，1H)，4.59(s，1H)，4.35(t，J＝9.2Hz，1H)，3.82(t，J＝9.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.56-3.41(m，8H)，2.63(s，3H)；LC-MS：m/z 495.2(M+1)+。
实例136.N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-2-((6-吗啉基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)吗啉，ACN，60℃，2h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，3h；c)乙基黄原酸钾，EtOH，回流，16h；d)SOCl2，催化性DMF，DCM，RT，1h；e)NaH，2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；f)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；g)2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：5-吗啉基-2-硝基苯酚的合成
向在室温的5-氟-2-硝基苯酚(5.0g，31.84mmol)于乙腈(50mL)中的搅拌溶液中添加吗啉(8.31g，95.54mmol)，且在60℃加热反应混合物2h。将反应混合物冷却到室温，用冷水(300mL)稀释，且过滤所沉淀出的固体且真空干燥，得到标题化合物(5.0g，70％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.9(bs，1H)，7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，6.65(dd，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，1H)，6.44(d，J＝2.8Hz，1H)，3.70(t，J＝5.2Hz，4H)，3.41(t，J＝4.8Hz，4H)；LC-MS：m/z225.1(M+1)+。
步骤-b：2-氨基-5-吗啉基苯酚的合成
使用与化合物1e相同的程序，使用5-吗啉基-2-硝基苯酚作为起始材料且搅拌3h合成标题化合物(产率：81％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.8(bs,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.33(d,J＝2.4Hz,1H),6.19(dd,J＝2.8Hz,J＝8.8Hz,1H),3.68(t,J＝5.2Hz,4H),2.84(t,J＝4.8Hz,4H)；LC-MS:m/z 195.1(M+1)+。
步骤-c：6-吗啉基苯并[d]恶唑-2(3H)-硫酮的合成
使用与实例32步骤-c相同的程序，使用2-氨基-5-吗啉基苯酚作为起始材料合成标题化合物(产率：75％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.6(s,1H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H),3.73(t,J＝4.4Hz,4H),3.10(t,J＝4.8Hz,4H)；LC-MS:m/z 237.1(M+1)+。
步骤-d：2-氯-6-吗啉基苯并[d]恶唑的合成
向在室温的6-吗啉基苯并[d]恶唑-2(3H)-硫酮(500mg，1.12mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加亚硫酰二氯(0.79mL，10.6mmol)和二甲基甲酰胺(0.2mL)，且在室温搅拌反应混合物1h。将反应混合物倒在冷水(50mL)上，用饱和碳酸氢钠溶液碱化且用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式色谱，使用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(300mg，60％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H),3.75(t,J＝4.8Hz,4H),3.16(t,J＝4.8Hz,4H)；LC-MS:m/z 239.0(M+1)+。
步骤-e：1-甲基-2-((6-吗啉基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与实例32步骤-e相同的程序，使用2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2-氯-6-吗啉基苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：37％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.2(bs,1H),8.20(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(d,J＝2.4Hz,1H),6.87(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H),4.32(q,J＝8.4Hz,2H),3.76(t,J＝4.4Hz,4H),3.61(s,3H),3.09(t,J＝4.8Hz,4H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 422.1(M+1)+。
步骤-f：1-甲基-2-((6-吗啉基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用1-甲基-2-((6-吗啉基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：71％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.5(bs,1H),8.16(d,J＝1.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz，1H)，3.76(t，J＝4.4Hz，4H)，3.61(s，3H)，3.09(t，J＝4.4Hz，4H)；LC-MS：m/z 394.0(M+1)+。
步骤-g：N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-2-((6-吗啉基苯并[d]-恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用1-甲基-2-((6-吗啉基苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物(产率：98％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.4(bs，1H)，8.49(t，J＝4.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.94(d，J＝7.2Hz，1H)，3.86(bs，4H)，3.64(s，3H)，3.56-3.54(m，4H)，3.47-3.45(m，4H)，3.14(bs，4H)；LC-MS：m/z 481.2(M+1)+。
实例137.N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-2-((6-(吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)吡咯烷，乙腈，100℃，12h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，4h；c)乙基黄原酸钾，乙醇，回流，16h；d)SOCl2，DCM，0℃，1h；e)NaH，2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，0℃-RT，4h；f)LiOH.H2O，THF，乙醇，水，60℃，16h；g)2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)苯酚的合成
向在室温的5-氟-2-硝基苯酚(2.0g，12.73mmol)于乙腈20mL)中的溶液中添加吡咯烷(3.15mL，38.21mmol)，且在100℃搅拌12h。真空浓缩反应混合物，且通过闪式柱色谱，使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(1.5g，57％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.85(d，J＝9.2Hz，1H)，6.28(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，6.02(d，J＝2.4Hz，1H)，3.39-3.36(m，4H)，1.98-1.94(m，4H)。
步骤-b：2-氨基-5-(吡咯烷-1-基)苯酚的合成
在氮气气氛下，向2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)苯酚(1.5g，7.20mmol)于甲醇(300mL)中的溶液中添加10％Pd/C(300mg)。在氢气气球下搅拌反应混合物4h。通过硅藻土床过滤反应混合物，且真空浓缩滤液，得到粗化合物(1.3g)，所述粗化合物无需任何进一步纯化和通过分析技术进行结构确认即用于下一步骤中。
步骤-c：6-(吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-2(3H)-硫酮的合成
向在室温的2-氨基-5-(吡咯烷-1-基)苯酚(1.3g，7.30mmol)于乙醇(13mL)中的溶液中添加乙基黄原酸钾(2.3g，14.6mmol)，且使反应混合物回流16h。真空浓缩反应混合物且用冷水(50mL)稀释，用1N HCl酸化。过滤所得固体且真空干燥，得到标题化合物(0.8g，50％)所述标题化合物无需进行进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.50(bs,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),6.46(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),3.22-3.19(m,4H),1.97-1.94(m,4H)；LC-MS:m/z 220.9(M+1)+。
步骤-d：2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑的合成
向在0℃的6-(吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-2(3H)-硫酮(400mg，1.82mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加亚硫酰二氯(0.66mL，9.09mmol)，且在0℃搅拌反应混合物1h。反应混合物用水(20mL)淬灭，用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)、盐水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(300mg，74％)，所述标题化合物无需进行进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(d,J＝2.0Hz,1H),6.42(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H),3.21-3.16(m,4H),1.96-1.91(m,4H)。
步骤-e：1-甲基-2-((6-(吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
向在0℃的2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(200mg，0.91mmol)于1,4-二恶烷(5mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(73mg，1.82mmol)，且搅拌30min，随后添加2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑(243mg，1.09mmol)。在室温搅拌反应混合物4h且随后用冷水(20mL)淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式柱色谱，使用3％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(150mg，40％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.10(bs,1H),8.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(dd,J＝1.2Hz,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),6.64(d,J＝2.0Hz,1H),6.46(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),4.32(q,J＝6.8Hz,2H),3.60(s,3H),3.26-3.23(m,4H),1.99-1.95(m,4H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 406.2(M+1)+。
步骤-f：1-甲基-2-((6-(吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
向1-甲基-2-((6-(吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(150mg，0.37mmol)于[THF(2mL)、乙醇(2mL)和水(1mL)]的溶剂混合物中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(77mg，1.85mmol)。在60℃加热反应混合物16h。使反应混合物冷却到室温且减压浓缩。将残余物溶解于水中，用1N HCl酸化，得到固体，将所述固体过滤且真空干燥，得到标题化合物(120mg，86％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.87(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.50(s,1H),6.31(d,J＝7.2Hz,1H),3.52(s,3H),3.25-3.21(m,4H),1.97-1.93(m,4H)；LC-MS:m/z 376.0(M-1)。
步骤-g：N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-2-((6-(吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
向在0℃的1-甲基-2-((6-(吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(120mg，0.32mmol)于DMFA(5mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基二异丙基胺(0.08mL，0.48mmol)和HBTU(180mg，0.48mmol)。搅拌反应混合物30min，随后添加2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇(80mg，0.48mmol)，且继续在室温搅拌16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么反应混合物用冷水(20mL)稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过制备型HPLC纯化方法来纯化残余物，得到标题化合物(15mg，10％)；
制备型HPLC纯化方法细节：
稀释液：THF+乙腈:水(50:50)
流动相A：0.1％甲酸/水
流动相B：乙腈(100％)
梯度：T/％B：0/15，10/35
流速：15mL/min
柱：Agilent ZORBAX XDB C18(150x21.2x5μm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.0(bs,1H),8.40(t,J＝5.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(bs,1H),6.46(bs,1H),4.63(s,1H),3.59(s,3H),3.57-3.39(m,8H),3.24(bs,4H),1.97(bs,4H)；LC-MS:m/z 465.20(M+1)+。
实例138.N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-2-((6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
条件：a)四氢-2H-吡喃-4-醇，NaH，DMF，60℃，16h；b)10％Pd/C，MeOH，H2，RT，6h；c)乙基黄原酸钾，EtOH，回流，16h；d)SOCl2，催化性DMF，回流，3h；e)NaH，2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯，1，4-二恶烷，RT，16h；f)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，60℃，16h；g)2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇，HBTU，DIPEA，DMF，0℃-RT，16h
步骤-a：2-硝基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯酚的合成
向在10℃的四氢-2H-吡喃-4-醇(2.27mL，22.29mmol)于DMFA(15mL)中的溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(1.27g，31.84mmol)且搅拌5min，随后将5-氟-2-硝基苯酚(1.0g，6.37mmol)添加到反应混合物中，且在60℃将其搅拌16h。将反应混合物冷却到室温，用冷水(100mL)淬灭且用1N HCl中和。过滤所沉淀出的固体且真空干燥，得到标题化合物(1.0g，33％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.90(bs，1H)，7.95(d，J＝9.2Hz，1H)，6.68(d，J＝2.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，4.71-4.68(m，1H)，3.86-3.82(m，2H)，3.52-3.49(m，2H)，1.99-1.97(m，2H)，1.64-1.56(m，2H)。
步骤-b：2-氨基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯酚的合成
使用与化合物1e相同的程序，使用2-硝基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯酚作为起始材料且搅拌6h合成标题化合物(产率：87％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.0(bs，1H)，6.47(d，J＝8.4Hz，1H)，6.32(d，J＝2.8Hz，1H)，6.21(dd，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.22-4.17(m，1H)，3.83-3.78(m，2H)，3.44-3.40(m，2H)，1.89-1.85(m，2H)，1.54-1.45(m，2H)；LC-MS：m/z209.95(M+1)+。
步骤-c：6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯并[d]恶唑-2(3H)-硫酮的合成
使用与实例32步骤-c相同的程序，使用2-氨基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯酚作为起始材料合成标题化合物(产率：75％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.74(bs，1H)，7.30(d，J＝2.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，6.92(dd，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.59-4.53(m，1H)，3.87-3.82(m,2H),3.47-3.40(m,2H),1.98-1.93(m,2H),1.61-1.52(m,2H)；LC-MS:m/z 252.1(M+1)+。
步骤-d：2-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯并[d]恶唑的合成
使用与实例32步骤-d相同的程序，使用6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯并[d]恶唑-2(3H)-硫酮作为起始材料合成标题化合物(产率：25％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(dd,J＝2.0Hz,J＝8.8Hz,1H),4.62-4.59(m,1H),3.85-3.77(m,2H),3.49-3.43(m,2H),1.97-1.94(m,2H),1.61-1.52(m,2H)；LC-MS:m/z 254.1(M+1)+。
步骤-e：1-甲基-2-((6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯的合成
使用与实例32步骤-e相同的程序，使用2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯并[d]恶唑作为起始材料合成标题化合物(产率：23％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.20(bs,1H),8.21(d,J＝1.2Hz,1H),7.85(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),6.85(dd,J＝2.0Hz,J＝8.8Hz,1H),4.56-4.54(m,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),3.88-3.85(m,2H),3.62(s,3H),3.51-3.44(m,2H),2.00-1.98(m,2H),1.61-1.58(m,2H),1.35(q,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 437.2(M+1)+。
步骤-f：1-甲基-2-((6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸的合成
使用与化合物1h相同的程序，使用1-甲基-2-((6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯作为起始材料合成标题化合物(产率：67％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.40(bs,1H),8.17(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(dd,J＝1.2Hz,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝5.6Hz,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),6.86(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H),4.57-4.53(m,1H),3.88-3.84(m,2H),3.62(s,3H),3.51-3.44(m,2H),2.00-1.95(m,2H),1.61-1.58(m,2H)；LC-MS:m/z 409.1(M+1)+。
步骤-g：N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-2-((6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺的合成
使用与实例6步骤-e相同的程序，使用1-甲基-2-((6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯并[d]恶唑-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸和2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇作为起始材料合成标题化合物。通过闪式色谱，使用4％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化粗产物(产率：40％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.17(bs，1H)，8.44(d，J＝5.6Hz，1H)，8.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.62(bs，1H)，4.57-4.51(m，1H)，3.89-3.84(m，2H)，3.61(s，3H)，3.55-3.33(m，10H)，1.98-1.95(m，2H)，1.61-1.57(m，2H)；LC-MS：m/z496.2(M+1)+
实例139、140和141-1-(2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2，2，2-三氟乙-1-酮的合成、(Z)-1-(2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2，2，2-三氟乙-1-酮肟的合成和N-(5-(1-氨基-2，2，2-三氟乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯并[d]恶唑-2-胺的合成
条件：a)浓H2SO4，发烟硝酸，0℃-RT，2h；b)甲胺水溶液，DMF，0℃-RT，2h；c)铁，浓HCl，MeOH，0℃-RT，1h，60℃，1h；d)溴化氰，THF，水，60℃，16h；e)2-氯苯并恶唑，氢化钠，1，4-二恶烷，0℃-RT，16h；f)羟胺盐酸盐，乙酸钾，乙醇，回流，16h；g)LiAlH4(于THF中的1M溶液)，THF，10℃，4h
步骤-a：2，2，2-三氟-1-(4-氟-3-硝基苯基)乙-1-酮的合成
向在0℃的2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(3.0g，15.62mmol)于浓硫酸(12mL)中的溶液中添加发烟硝酸(0.9mL)，且在室温搅拌2h。反应混合物用冷水(100mL)淬灭且用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机层用冷水(2×50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(3.5g，94％)，所述标题化合物无需进行进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.80(d，J＝6.8Hz，1H)，8.37(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(t，J＝9.4Hz，1H)。
步骤-b：2，2，2-三氟-1-(4-(甲基氨基)-3-硝基苯基)乙-1-酮的合成
向在0℃的2，2，2-三氟-1-(4-氟-3-硝基苯基)乙-1-酮(3.5g，14.7mmol)于DMFA(17.5mL)中的搅拌溶液中添加40％甲胺水溶液(3.5mL)，且在室温搅拌反应混合物2h。反应混合物用冷水(100mL)稀释且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(2×50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(3.3g，89％)，所述标题化合物无需进行进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.99(bs,1H),8.69(s,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(d,J＝9.2Hz,1H),3.06(d,J＝4.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 247.1(M-1)。
步骤-c：1-(3-氨基-4-(甲基氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮的合成
向在0℃的2,2,2-三氟-1-(4-(甲基氨基)-3-硝基苯基)乙-1-酮(2.0g，8.1mmol)于甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加铁(2.25g，40.3mmol)和浓盐酸(5.0mL，40.3mmol)。在室温搅拌反应混合物1h，且随后在搅拌下在60℃再加热1h。将反应混合物冷却到室温，用甲醇(30mL)稀释且通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液且用水(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液碱化且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(1.5g，84％)，所述标题化合物无需进行进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(s,1H),6.50(d,J＝8.8Hz,1H),6.30(bs,1H),4.96(s,2H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H)；LC-MS:m/z218.90(M+1)+。
步骤-d：1-(2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮的合成
向在室温的1-(3-氨基-4-(甲基氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(1.0g，4.6mmol)于THF(10mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中添加溴化氰(0.58g，5.5mmol)，且在60℃搅拌反应混合物16h。减压浓缩反应混合物，且残余物用水(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液碱化且用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)、盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到标题化合物(900mg，81％)，所述标题化合物无需进一步纯化即用于下一步骤中；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.75(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(s,2H),3.58(s,3H)；LC-MS:m/z 244.1(M+1)+。
步骤-e：1-(2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮的合成
向在0℃的1-(2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(900mg，3.70mmol)于1,4-二恶烷(20mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(518mg，12.96mmol)，且搅拌15min，随后添加2-氯苯并恶唑(567mg，3.70mmol)。在室温搅拌反应混合物16h。反应混合物用冷水(30mL)淬灭，且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式柱色谱，使用100％DCM作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(700mg，52％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.50(bs,1H),8.35(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.25(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),3.67(s,3H)；LC-MS:m/z361.1(M+1)+。
步骤-f：(Z)-1-(2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮肟的合成
向在室温的1-(2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(700mg，1.94mmol)于乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(405mg，5.83mmol)和乙酸钾(572mg，5.83mmol)。在80℃搅拌反应混合物16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么减压浓缩反应混合物且用水(50mL)稀释且用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式柱色谱，使用2％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(500mg，68％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.05(bs,1H),12.40(bs,1H),7.81-7.76(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.48-7.46(m,2H),7.41-7.37(m,1H),7.24(t,J＝7.4Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),3.65(s,3H)；LC-MS:m/z 376.1(M+1)+。
步骤-g：N-(5-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯并[d]恶唑-2-胺的合成
向在10℃的(Z)-1-(2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮肟(300mg，0.80mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加氢化锂铝的1M溶液(1.6mL，1.60mmol)。在10℃搅拌反应混合物4h。一旦反应完成(通过TLC监测)，那么反应混合物用1N氢氧化钠溶液(5mL)淬灭，用水(10mL)稀释且用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过制备型HPLC方法来纯化残余物，得到标题化合物(100mg，35％)。
制备型HPLC纯化方法细节：
稀释液：THF+ACN:水(50:50)
流动相A：0.1％甲酸/水
流动相B：100％乙腈
梯度：T/％B：0/15，10/40
流速：15mL/min
柱：Kinetex C-18(250x21.1x5μm)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.20(bs，1H)，7.73(s，1H)，7.46-7.36(m，4H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，7.10(t，J＝7.2Hz，1H)，4.59-4.57(m，1H)，3.61(s，3H)；LC-MS：m/z362.3(M+1)+。
通过手性HPLC纯化分离这种化合物的两种异构体。
手性HPLC纯化方法细节：
稀释液：IPA∶DCM(90∶10)
流动相A：0.1％DEA/己烷
流动相B：IPA∶DCM(90∶10)％
等度：A∶B(40∶60)
流速：15mL/min
峰-1分析数据：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.20(bs，1H)，7.73(s，1H)，7.46-7.36(m，4H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，7.10(t，J＝7.2Hz，1H)，4.59-4.57(m，1H)，3.61(s，3H)；LC-MS：m/z362.05(M+1)+。
峰-2分析数据：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.20(bs，1H)，7.73(s，1H)，7.46-7.36(m，4H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，7.10(t，J＝7.2Hz，1H)，4.60-4.58(m，1H)，3.61(s，3H)；LC-MS：m/z362.05(M+1)+。
实例142. 1-(2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇的合成
条件：a)硼氢化钠，MeOH，0℃-RT，1h
向在0℃的1-(2-(苯并[d]恶唑-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2，2，2-三氟乙-1-酮(50mg，0.14mmol)于甲醇(3mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(6mg，0.15mmol)，且在室温搅拌反应混合物1h。反应混合物用冷水(10mL)淬灭，且用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。通过闪式柱色谱，使用2％甲醇/DCM作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(40mg，80％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.30(bs，1H)，7.77(s，1H)，7.46-7.34(m，4H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，6.90(bs，1H)，5.24-5.22(m，1H)，3.62(s，3H)；LC-MS：m/z363.30(M+1)+。
实例143.测量HepG2溶解物中的人类血红素加氧酶-1(人类血红素Oxygenase-1；HMOX-1)的ELISA分析
试剂和技术说明：
在DuoSet IC人类总HO-1ELISA中供应来自R&D systems的ELISA捕获抗体、标准HO-1、检测抗体和抗生蛋白链菌素HRP(DYC3776-2)。底物混合物是KPL LumiGLO reserve化学发光底物(54-71-00)。PBS是康宁(Corning)Cellgro细胞培养物(21-040-CV)。10xPBS+0.05％吐温20(tween20)(PBST)是来自KPL。
板的所有培育均在室温(20℃)下封闭抽屉中。
手动地处理ELISA板。所有负载均使用多通道移液管。通过振荡到槽中且轻拍到纸巾上以去除任何剩余的试剂来清空板。通过使用喷瓶向所有孔负载PBS+0.05％吐温20(PBST)，振荡出PBST且轻拍板到纸巾上来实现板洗涤。
ELISA板的制备：
1.在重构于PBS中之后，抗HO-1捕获抗体是1440μg/ml。将这个抗体稀释于PBS中到8μg/ml，且以每孔50μl添加到384孔greiner“lumitrac 200”板。培育过夜。
2.清空板，且向所有孔中添加100μl PBS+1％BSA。在室温培育90分钟。
HepG2溶解物的制备：
1.在用PBS洗涤的96孔组织培养板中培养细胞，且随后将板冷冻在-70℃过夜。在冰桶中使板升温到冰温度。向各孔中添加20μl PBS、0.5％Triton X100、1mM EDTA与1xHALTTM蛋白酶抑制剂，且在冰上培育板1小时。
2.将溶解物冷冻在-20℃过夜。
HMOX1(“HO-1”)的测量
1.在聚丙烯384孔板中，将人类HO-1(在重构于PBS+0.5％Triton+1mM EDTA中之后)从20ng/ml以2倍连续稀释于PBS+0.5％triton-X100、1mM EDTA中，以制备包含零点的12点标准曲线。
2.在聚丙烯96孔板中，将HepG2溶解物稀释于来自DUOSET试剂盒的4号稀释剂中1到20倍，其中分析标准物也被稀释。
3.从ELISA板清空PBS+1％BSA，且添加30μl所有样品和标准物(建议重复两次)。培育板90分钟。
4.清空板且用PBST洗涤4次。
5.将HO-1检测抗体稀释于PBS+1％BSA中到200ng/ml，且向所有孔中添加30μl。培育90分钟。
6.清空板且用PBST洗涤4次。
7.向所有孔中添加30μl呈1/200于PBS+1％BSA中的抗生蛋白链菌素HRP(未指定储备抗生蛋白链菌素浓度)。培育30分钟。
8.清空板且用PBST洗涤4次。
9.稀释Lumiglo reserve试剂，两份缓冲液:一份lumiglo底物。向所有孔中添加30μl。培育5分钟。
10.在使用150ms积分的spectramax M5上测量化学发光。
下表1列举在用代表性化合物处理后人类HMOX1蛋白水平相对于DMSO对照的EC50和倍数变化。
实例144.动力学溶解度
将10μL的10mM DMSO储备溶液分别等分到1.2mL96孔板的490μL的DMSO溶液和490μL的pH 7.4杜氏磷酸盐缓冲盐水(Dulbecco's phosphate buffer saline)DPBS溶液中，两次重复。测试化合物的最终浓度是200μM。在25℃在200rpm振荡下培育样品16h。在25℃以3500rpm离心样品20min，且提交上清液用于HPLC分析。
使用以下等式来测量动力学溶解度：
本发明的代表性化合物的动力学溶解度提供于下表1中。
表1
*2个或更多个EC50测定的平均值
ND＝未确定
NA＝非活性
实例145.hERG分析
细胞系和细胞培养
稳定地表达hERG通道的HEK 293细胞系(目录号K1236)购自Invitrogen。在85％DMEM、10％透析的FBS、0.1mM NEAA、25mM HEPES、100U/mL青霉素-链霉素和5μg/mL杀稻瘟菌素以及400μg/mL遗传霉素中培养细胞。
细胞使用TrypLETMExpress一周拆分约三次，且维持在～40％到～80％汇合之间。在分析之前，以每6cm细胞培养皿5×105个细胞将细胞转移到盖玻片上，且用1μg/mL的强力霉素(doxycycline)诱导48小时。
溶液制备
1)外部溶液(以mM为单位)：132NaCl，4KCl，3CaCl2，0.5MgCl2，11.1葡萄糖和10HEPES(用NaOH将pH调节到7.35)
2)内部溶液(以mM为单位)：140KCl，2MgCl2，10EGTA，10HEPES和5MgATP(用KOH将pH调节到7.35)
3)在存在10μM化合物浓度下测试hERG电流，其中DMSO的最终浓度是0.1％。
实验程序
1)从细胞培养皿移出盖玻片且将其放置在浴腔室中的显微镜台上。
2)使用10×物镜定位合乎需要的细胞。通过在细胞平面上方聚焦，使用10×物镜使电极的尖端定位在显微镜下一旦尖端对焦，那么使用粗糙控制的操纵器将电极朝向细胞向下推进，同时移动物镜以保持尖端对焦。
3)当在细胞正上方时，切换到40×物镜且使用精细控制的操纵器来小步地接近细胞表面。
4)通过电极夹的侧端口施加平缓抽吸以形成千兆欧姆密封件。
5)使用Cfast以去除与电压阶跃一致的电容电流。通过施加重复、短暂、强的抽吸直到膜贴片破裂来获得全细胞配置。
6)此时将膜电位为-60mV以确保hERG通道不开放。随后，使用放大器上的Cslow消除电容电流的尖峰。
7)设定保持电位为-90mV持续500毫秒(ms)；记录在50kHz的电流且过滤在10kHz的电流。在-80mV测试泄漏电流500ms。
8)通过在+30mV去极化4.8秒引发hERG电流，且随后电压返回-50mV持续5.2秒以去除不活化且观测去活化尾电流。尾电流大小的最大量用于确定hERG电流振幅。
9)记录电流120秒以分析电流稳定性。仅记录参数高于阈值的稳定细胞应用于化合物给药。
10)首先对细胞施加媒剂对照以建立基线。一旦发现hERG电流稳定5分钟，那么施加测试化合物。记录在测试化合物存在下的hERG电流大致5分钟到达稳定状态，且随后捕获5个扫描。为了确保培养细胞和操作的良好性能，也使用具有5个剂量浓度的阳性对照多非利特(Dofetilide)来测试相同批次的细胞。
数据分析
以下标准用于确定数据可接受性。
1)初始密封电阻>1GΩ；
2)泄漏电流<在任何时间的对照峰尾电流的50％；
3)峰尾振幅>250pA；
4)膜电阻Rm>500MΩ；
5)接入电阻(Ra)<10MΩ；
6)峰值电流的表观下降<2.5％/min。
满足以上hERG电流质量标准的数据进一步按以下步骤分析。
1)使用以下等式计算百分比hERG电流抑制。
注意：使用PatchMaster或Clampfit软件来从原始数据提取峰电流。
2)使用Graphpad Prism 6.0，用hERG电流抑制的百分比相对于测试化合物浓度绘制测试化合物的剂量反应曲线，且将其拟合于具有可变斜率的S型剂量反应曲线。
手动贴片钳分析中的所选择化合物的hERG数据提供于下表2中。值得注意的是，仅测量显示＞5μM溶解度的化合物的hERG值。对于溶解度低于5μM的化合物来说，hERG活性的精确测量是不可能的。
R：甲基
表2
1.实例7是四氢苯并[d]噻唑化合物代替苯并噻唑化合物。
2.R是乙基。
3.R是CH2CH2OMe。
实例146.微型热泳(MST)分析/Bach 1结合分析
蛋白质表达/生产的概述
在Sf9昆虫细胞中表达人类BACH1(构建体-ID：10xHIS-GP-BACH1(aa179-736)-Thrombin-FLAG)。使用亲和色谱法，随后使用尺寸排阻色谱来进行蛋白质纯化。使用SDS-PAGE分析来判断所得蛋白质的品质。
分析原理
MST技术是基于沿温度梯度的蛋白质移动的测量。由此，将荧光标记的蛋白质负载到毛细管中，在毛细管中红外激光器加热小体积。在加热之前和其期间，测量照射部位的荧光强度，且对IR激光焦点中的荧光损失进行定量。
两个主要因素造成荧光信号的变化。首先，所谓的TRIC(温度相关的强度变化)效果是由温度依赖性的荧光团的量子产率引起。本文中，与温度相关的程度取决于化学环境，这可通过配体(例如化合物、肽)与目标结合来改变。此外，配体与目标之间的Kd值可取决于温度。其次，被定义为荧光分子沿温度梯度移动的热泳主要造成荧光变化。由此，沿梯度的蛋白质移动取决于流体动力学半径、电荷和水合外层。这些特性可在已标记的蛋白质与例如化合物的另外物种结合后变化。因此，MST检测随着配体浓度增加蛋白质移动的差异：由此可确定配体结合蛋白的分数和Kd值。
MST分析方案
对于化合物结合BACH1的Kd确定来说，应用以下方案：通过其赖氨酸-残基(第2代NHS-NT.647染料)荧光标记10xHIS-GP-BACH1(aa179-736)-Thrombin-FLAG(表达且在Proteros上纯化)。
使用NanoTemper Technologies的实验装置Monolith NT.115Pico进行实验，其中MST功率设定成中等且励磁功率设定成在25℃反应温度下为2％。
使用Monolith NT.115优质毛细管将10nM荧光标记的BACH1应用于反应体积为8μL的反应缓冲液，所述反应缓冲液含有50mM HEPES pH 8.0、100mM NaCl、5％甘油、0.05％吐温20和1mM DTT。化合物以103μM的最大浓度，后续15个2倍因子稀释来应用。
MST分析中的所选择化合物的Kd数据提供于下表3中。
表3.
实例编号
Kd(μM)
Kd误差(μM)
17
0.25
0.051
33
0.26
0.051
56
0.25
0.15
112
0.56
0.13
124
0.20
0.089
根据上表3中提供的数据，可推断出本发明化合物还与Bach1结合。
实例147.本发明的HMOX1诱导剂活体外强烈增加HMOX1的表达
RNA分离和基因表达的定量
已显示诱导性HMOX1表达减少镰状细胞病(Sickle cell disease；SCD)小鼠的血管阻塞危机(vaso-occlusive crises；VOC)，特定来说血红素诱导的血管阻塞(Belcher JD等人《抗氧化氧化还原信号(Antioxid Redox Signal)》2017,26:748-762；KrishnamoorthyS等人《临床研究与洞察杂志(JCI Insight)》2017,2:e96409)。以250k/孔将HepG2细胞接种在涂布有胶原蛋白(胶原蛋白I，大鼠尾部(薄板涂层)；ENZO Life Sciences)的12孔组织培养板中大致24小时。随后，通过培养基更换，已接种细胞用剂量滴定实例17的化合物或富马酸二甲酯(DMF)(一种Nrf2活化剂；飞世尔科技公司(Fisher Scientific))处理，其中各处理进行三次生物重复。在大致24小时处理之后，视觉检测细胞以确认化合物处理未出现毒性。在RNA分离之前，已处理的细胞用PBS洗涤，抽吸，用封口膜封住且冷冻在-80℃。RNA使用Machery-Nagel分离试剂盒(RNA：目录740955.250)分离，且随后使用赛默飞世尔(ThermoFisher)Nanodrop定量。
稀释RNA以用于Nanostring基因表达分析。将在200ng RNA的输入端处的稀释的RNA在Nanostring仪上运行，所述Nanostring仪支持SPRINT Profiler System和nSolver4.0软件、SPRINT Cartridge、SPRINT Reagent Pack和SPRINT Hybridization Buffer。使用从nSolver4.0软件获得的原始数据人工地进行分析。CLTC、POLR2A、RPL27和TBP用作用于标准化的参考基因。数据图示为相较于DMSO处理的倍数变化。
根据上文所描述的方法测量用实例17的化合物或DMF处理的HepG2细胞中的HMOX1基因的相对mRNA水平。应注意，对于实例17的化合物与DMF之间的基因表达比较分析来说，HepG2细胞用测试化合物处理24小时(结果显示于图1中)。
发现，实例17的化合物比另一Nrf2活化剂DMF强烈得多地诱导HMOX1表达(图1A)。举例来说，30μM的实例17的化合物诱导的HMOX1表达是250μM DMF的4倍。
还比较用实例17的化合物与Nrf2活化剂DMF处理的HepG2细胞中的几种其它Bach1应答基因的相对mRNA水平。此外，实例17的化合物和DMF以相当的倍数增加诱导FTH1表达(图1B)。
实例148.本发明的HMOX诱导剂减少SCD小鼠的血管阻塞，增加SCD小鼠中的胚胎血红蛋白(HbF)
HMOX诱导剂给药HbSS Townes镰状细胞病小鼠的给药方案
HbSS Townes镰状细胞病小鼠每天一次口服管饲媒剂或以下所列的实例17的化合物8天。为了将实验不一致性降到最低，每天制备新鲜调配物且在抽取测试物到用于每次给药的注射器之前涡旋，且由同一个体全天进行给药。最后一天剂量通过口服管饲4小时来给药，之后进行下文描述的氯化血红素输注。
1.媒剂(含0.5％w/v吐温80的0.45％w/v甲基纤维素)
2.实例17的化合物(10mg/kg PO给药)
3.实例17的化合物(25mg/kg PO给药)
4.实例17的化合物(50mg/kg PO给药)
血管阻塞(淤滞)的测量
在手术之前，对大致12周龄的雄性和雌性镰状细胞病小鼠进行称重。动物用氯胺酮(ketamine)(106mg/Kg)和甲苯噻嗪(xylazine)(7.2mg/kg)的混合物进行麻醉，且以手术方式移植背侧皮褶室(dorsal skin-fold chamber；DSFC)。在麻醉当天，将小鼠放置在特殊的活体显微台上，且选择和定位20到22个DSFC窗口中的流动的皮下小静脉。在小静脉选择和定位之后，将溶解于含有碳酸钠(11.36mM；Sigma-Aldrich)和D-山梨醇(9.59mM；Sigma-Aldrich)的无菌盐水中的氯化血晶素(2.677mM；Frontier Scientific)进行过滤(0.22μm)，以1:10稀释于无菌盐水(最终267.7μM氯化血红素)中且输注到小鼠的尾静脉中(.012ml/g，3.2μmol血红素/kg体重)。在氯化血红素输注后1h，重新检查所有所选择小静脉，且计数静态(不流动)小静脉的数量且表述为淤滞百分比。在氯化血红素输注后四小时，小鼠在CO2气氛中安乐死，且去除肝、脾和肾，快速冷冻且存储在-85℃。
F-细胞的测量
在氯化血红素输注后4小时，从给药媒剂或实例17的化合物的HbSS Townes小鼠的下腔静脉采集肝素化全血。通过Kleihauer-Betke方法，使用胚胎细胞染色试剂盒(Simmler)，根据制造商的说明书，在全血涂片上对F-细胞进行染色。在100X放大率下，在4个独立的微观视野中计数每只小鼠的F-细胞和总红细胞。F-细胞表述为总红细胞(erythrocyte/red blood cell)的百分比。人类胚胎脐带血用作阳性对照。
血管阻塞是SCD的标志。为了评价所公开的化合物是否可有效地减少血管阻塞，上文所描述的方法，测量移植有背侧皮褶室(DSFC)的HbSS-Townes镰状细胞病小鼠的皮下小静脉中的血红素诱发的血管阻塞(淤滞)。如图2所示，相较于在血红素输注后一小时给药媒剂的HbSS-Townes小鼠，给药实例17的化合物的那些小鼠的微血管淤滞显著减少。此外，实例17的化合物剂量响应性地抑制微血管淤滞(图2)。对于实例17的化合物来说，淤滞减少到～17％(10mg/kg剂量)、到～12％(25mg/kg剂量)和到～5％(50mg/kg剂量)。
在足够高的浓度下，HbF可抑制血红蛋白S(HbS)聚合和后续溶血和血管阻塞(Krishnamoorthy S等人《临床研究与洞察杂志》2017,2:e96409)。为了评价本发明的HMOX诱导剂是否可有效地增加HbF，根据上文所描述的方法测量呈总红细胞的百分比的F-细胞(即，含HbF的红细胞)。如图3所示，相较于给药媒剂的HbSS-Townes小鼠，给药实例17的化合物的那些小鼠的F-细胞百分比显著增加。具体来说，在实例17的化合物的所有测试剂量下F-细胞百分比增加到～55-70％，比给药媒剂的小鼠超过两倍。F-细胞百分比的增加并不呈现为剂量反应性的。
如上所示的结果证实，本发明化合物是HMOX诱导剂和Bach 1结合剂/抑制剂，且可至少通过结合Bach 1、增加HMOX1活性、增加HbF和减少血管阻塞而用于治疗SCD。
实例149.原代人类内皮细胞中的谷胱甘肽(GSH)水平
以每孔12.5k细胞，将培养于内皮细胞生长培养基-2(EGM2培养基，Lonza#CC-3162)中的原代人类肺动脉内皮细胞(human pulmonary artery endothelial cell；HPAEC)(Lonza#CC-2530)接种于白色96孔板(#3610)中，且放置在37℃、5％CO2中。在接种后18到24小时，通过培养基更换用实例17的化合物处理细胞。用化合物处理24小时后，单独或与实例17的化合物一起，使用新鲜制备的氯化血红素储备液(Sigma-Aldrich#51280，于0.1N NaOH中)处理细胞。在氯化血红素胁迫30min后，视觉检测细胞的毒性，其中未注意到毒性。抽出培养基且根据制造商的方案进行GSH-GloTM谷胱甘肽分析(Promega#V6911)。在读取期间使用白底板密封件(PerkinElmer#6005199)。使用Softmax Pro进行分析。
结果显示于图4中。当氯化血红素诱导原代人类肺动脉内皮细胞中的氧化应激从而降低GSH水平时，与HMOX诱导剂/Bach 1抑制剂(例如实例17的化合物)一起预培育保护这些细胞免于氯化血红素介导的氧化应激。
实例150.原代人类内皮细胞中的基因表达
内皮细胞中的炎性病状通过NF-κB信号传导而增加粘附分子，如VCAM-1、ICAM-1和E-选择蛋白的表达。相比于HMOX+/+内皮细胞，HMOX1-/-内皮细胞显示响应于TNF刺激VCAM-1的表达增加。参见Seldon等人，《免疫学杂志(J Immunol)》2007年12月1日,179(11)7840-7851。
以每孔200k细胞，将原代人类肺动脉内皮细胞(HPAEC)(Lonza#CC-2530)接种于12孔板(TrueLine#TR5001)中且放置在37℃、5％CO2中。在接种后18到24小时，通过培养基更换用实例17的化合物处理细胞。用化合物处理24小时后，单独或与实例17的化合物一起，用10ng/mL TNFα(Invitrogen#PHC3015，于H2O中)处理细胞。在处理4小时之后，视觉检测细胞的毒性，其中未注意到毒性。抽出培养基，细胞用1×PBS(康宁#21-040-CV)洗涤一次，抽吸干，用封口膜封住且放置在-80℃直到进行RNA分离。用试剂盒(美国的MACHEREY-NAGEL#740955.250)根据试剂盒方案分离RNA。在20μL反应中，RNA用于使用大容量cDNA反转录试剂盒(美国的赛默飞世尔#4368814)来生成cDNA。在完成反转录之后，用水以1:10稀释cDNA。将20ng cDNA与水、iQTM Green Supermix(BioRad#170-8886)和300nM引物(IDT#NM_001078)混合，总共10μl反应，且将其负载到384孔白色qPCR板中，且随后使用BioRad CFX384进行分析。从软件(美国的Biorad CFX Manager)导出原始数据，且将其导入电子表格(美国的Microsoft Excel)中。为了计算倍数变化，将根据每个样品上的ΔCt计算为Ct(相关基因(Gene of interest))-Ct(参考基因的平均值)。随后，将ΔΔCt计算为ΔCt(实验样品)-平均值ΔCt(对照组)。倍数变化计算为2-ΔΔCT。
结果显示于图5中。具体来说，使用TNF-α刺激来活化人类原代内皮细胞。举例来说，TNF-α诱导原代人类肺动脉内皮细胞中的血管细胞粘附分子(vascular cell adhesionmolecule；VCAM)的表达。然而，用HMOX诱导剂/Bach 1抑制剂(例如实例17的化合物)预处理减少这种TNF-α介导的内皮细胞活性，如通过粘附分子VCAM-1的表达减少所证实。
实例151.PK研究
对9到10周龄雄性C57BL/6小鼠口服给药50mg/kg的调配于5％w/v吐温80和0.5％甲基纤维素中的测试化合物。在给药0.5和4h后，采集全血，处死动物且采集脑组织。立刻将血液样品放置在冰上，且在60min内在4℃以14000rpm离心3min，以获得血浆。通过移液管将血浆转移到预标记的Eppendorf管，存储在-80℃直到进行分析。
采集脑组织样品且用新鲜冰冷的0.9％NaCl溶液冲洗，快速干燥且其后冷冻在干冰/液氮上，且存储在-70±10℃直到进行分析。使用磷酸盐缓冲盐水进行均匀化且其用于分析。使用LC-MS/MS(API 4000)进行生物分析。
测试结果提供于下表4中。实例56化合物的化合物显示良好的脑渗透。
表4
*不适用
**实例17的化合物和实例56的化合物在相同研究中测量。比较例1在先前研究中测量。
实例152.PD研究
对9到10周龄雄性C57BL/6小鼠口服给药50mg/kg的调配于5％w/v吐温80和0.5％甲基纤维素中的媒剂或化合物。在指定时间点(给药后3和6小时或或4和8小时，如下文结果中示出)，采集全血，处死动物且采集肝脏。将血液样品转移到含有4μL 10％w/v EDTA的瓶中，在低于10℃以6000rpm离心8in，以获得血浆。将样品冷冻且稍后如以下所指示针对HMOX1蛋白水平进行处理：
HMOX 1蛋白水平：小鼠肝脏
均匀化/溶解缓冲液的制备
根据表A制备均匀化缓冲液。
表A.均匀化缓冲液的制备
在使用前立即添加DTT(赛默飞世尔科技公司#R0861)到5mM的最终浓度，且添加100XHalt蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物(赛默飞世尔科技公司#78440)到1X的最终浓度。
小鼠肝脏样品的制备
在冷冻条件下通过研钵和研杵碾碎肝脏样品。将粉碎的组织转移到预冷却的珠粒破碎器OMNI管(bead ruptor OMNI tube)(OMNI International，目录号19-628)中。向粉碎的组织中添加1mL均匀化缓冲液(+DTT和HALT)，且将管放置在冰上。装载样品且以5.64m/s的速度穿过珠粒破碎器，持续两个20秒循环，其中循环之间具有10秒停留，且立刻将样品送回到冰上。将所有材料转移到新冷却的2mL Eppendorf管中。以2,000rpm在4℃离心样品5分钟。将上清液转移到新冷却的1.7mL Eppendorf管中。以2,000rpm在4℃离心样品5分钟。将由胞质溶胶和微粒体组成的上清液转移到新冷却的1.7mL Eppendorf管中。将样品存储在-80℃。使用Pierce 660分析(赛默飞世尔目录号22660)，用范围介于125到2000μg/mL的预稀释的BSA标准物(赛默飞世尔目录号23208)来对微粒体样品进行定量。对于在50μl中的0.5μg的ELISA输入来说，将各样品稀释到10ng/μl。
分析试剂的制备
所有分析试剂提供于血红素加氧酶1(HO1)小鼠SimpleStep ELISA试剂盒(Abcam#ab204524)中。在使用前，所有试剂均平衡到室温。通过用去离子水以1:10稀释10X洗涤缓冲液PT来制备1X PT。通过将10X捕获抗体和10X检测抗体稀释于抗体稀释剂5BI中到1X来制备抗体混合物。小鼠血红素加氧酶1蛋白质标准物使用500μl均匀化缓冲液(表A)重构，混合且保持在室温下10分钟，之后进行稀释。通过以1:2稀释标准曲线的储备标准物来生成八点标准曲线，范围介于10,000到156.3pg/mL。
血红素加氧酶1(HO1)小鼠SimpleStepELISA
将50μl所有样品和标准物添加到恰当孔中，重复两次。向各孔中添加50μl的1X抗体混合物。板用所提供的密封件密封且在室温下在板振荡器上在400rpm下培育。在培育一小时之后，抽吸抗体混合物，且用350μl 1X洗涤缓冲液PT洗涤孔三次，在每个步骤之间充分抽吸。在最后一次洗涤液被抽吸干之后，向各孔中添加100μl TMB底物，且在板振荡器上在400rpm下于室温下暗处培育板10分钟。在10分钟培育之后，向各孔中添加100μl终止溶液。以400rpm振荡板1分钟以进行混合。使用Softmax Pro 7.0.3来读取在450nm下的OD以及用于分析。
小鼠血浆中的血红素加氧酶1蛋白水平
分析试剂的制备
所有分析试剂提供于血红素加氧酶1(HO1)小鼠SimpleStep ELISA试剂盒(Abcam#ab204524)中。通过用去离子水以1:10稀释10X洗涤缓冲液PT来制备1X PT。通过将10X捕获抗体和10X检测抗体稀释于抗体稀释剂5BI中到1X来制备抗体混合物。小鼠血红素加氧酶1蛋白质标准物使用500μl样品稀释剂NS重构，混合且保持在室温下10分钟，之后进行稀释。通过以1:2稀释标准曲线的储备标准物来生成八点标准曲线，范围介于5,000到78.1pg/mL。
血浆样品的制备
在ELISA之前，将冷冻的血浆在冰上解冻。将血浆样品以1:10稀释于样品稀释剂NS中，其中最终浓度是10％血浆。
血红素加氧酶1(HO1)小鼠SimpleStep ELISA
将50μl的样品和标准物添加到恰当孔中，重复两次。向各孔中添加50μl的1X抗体混合物。板用所提供的密封件密封且在室温下在板振荡器上在400rpm下培育。在培育一小时之后，抽吸抗体混合物，且用350μl 1X洗涤缓冲液PT洗涤孔三次，在每个步骤之间充分抽吸。在最后一次洗涤液被抽吸干之后，向各孔中添加100μl TMB底物，且在板振荡器上在400rpm下于室温下暗处培育板10分钟。在10分钟培育之后，向各孔中添加100μl终止溶液。以400rpm振荡板1分钟以进行混合。使用Softmax Pro 7.0.3来读取在450nm下的OD以及用于分析。
测试本公开的代表性化合物且结果提供于下表5中。通过小鼠HMOX1 ELISA分析(试剂盒)评定血浆和肝脏蛋白质水平，且将其与时间匹配的媒剂对照小鼠相比，得到倍数诱导。羧酸显示HMOX1蛋白的适度增加，但浓度远高于EC50(30到100x)。
表5
*时间点是4和8小时代替3和6小时。