由山梨醇制2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯的方法
阅读说明：本技术 由山梨醇制2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯的方法 (Method for preparing 2-acetic acid-5-nitric acid isosorbide ester from sorbitol ) 是由 车鹏华 徐杰 高进 马红 黄义争 苗虹 于维强 于 2019-11-01 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种由山梨醇制备2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯的方法,其中,使含有山梨醇、乙酰化剂和硝化剂的物料,与固体酸催化剂接触,发生酰化反应和硝化反应,得到2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯。本发明将山梨醇经一锅转化制备2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯,大大简化操作流程,提高合成效率；所用固体酸催化剂对设备腐蚀性小,易与产物分离；且反应条件温和,避免了高真空、高温等高能耗运作。(The invention discloses a method for preparing 2-acetic acid-5-nitric acid isosorbide ester from sorbitol, wherein a material containing sorbitol, an acetylating agent and a nitrating agent is contacted with a solid acid catalyst to carry out acylation reaction and nitration reaction to obtain the 2-acetic acid-5-nitric acid isosorbide ester. According to the invention, sorbitol is converted into 2-acetic acid-5-isosorbide dinitrate in one pot, so that the operation process is greatly simplified, and the synthesis efficiency is improved; the solid acid catalyst has small corrosion to equipment and is easy to separate from the product; and the reaction condition is mild, and the operation with high energy consumption such as high vacuum, high temperature and the like is avoided.)
技术领域
本发明涉及2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯制备领域，具体而言，涉及一种由山梨醇制备2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯的方法，特别是涉及一种一锅法催化山梨醇制备2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯的方法。
背景技术
5-单硝酸异山梨醇酯(5-ISMN)是医药领域中一种非常重要的硝酸酯类防治心绞痛药物，其合成需要经历2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯(2,5-ISAN) 重要中间体。目前制备2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯通常以山梨醇为原料，需要采取繁琐的酸催化脱水、乙酰化、硝酸酯化步骤。不仅如此，山梨醇脱水反应需要高真空度的维系，反应结束后，还需采用高真空高温蒸馏等高能耗方式提纯获得高纯度异山梨醇，方可用于后续反应。此外，山梨醇脱水、异山梨醇乙酰化以及后续硝酸酯化反应常用浓硫酸、对甲苯磺酸等液体酸做酸催化剂，存在腐蚀设备以及三废处理工艺复杂等问题。
发明内容
本发明目的在于提供一种操作简单、温和安全、低能耗的制备2-乙酸 -5-硝酸异山梨醇酯的方法，特别是一种一锅法催化山梨醇制备2-乙酸-5- 硝酸异山梨醇酯的方法，以克服现有技术中操作步骤繁琐、高能耗、强腐蚀性对、设备要求高等不足。
为此，本发明提供一种由山梨醇制备2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯的方法，其特征在于，所述方法包括使含有山梨醇、乙酰化剂和硝化剂的物料，与固体酸催化剂接触，发生酰化反应和硝化反应，得到2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯。
在本发明方法的一个优选实施方案中，所述固体酸催化剂同时有脱水活性和酯化活性。
在本发明方法的一个更优选实施方案中，所述固体酸催化剂包括磺酸型树脂、Keggin型杂多酸、咪唑磺酸基杂多酸盐中的至少一种。
优选地，所述磺酸型树脂为磺酸型阳离子交换树脂，优选包括 Amberlyst-15、Amberlyst-70、Nafion 50的至少一种；
所述Keggin型杂多酸包括磷钨杂多酸或硅钨杂多酸；
所述咪唑磺酸基杂多酸盐包括1-丙磺酸基-3-甲基咪唑磷钨酸盐 [MIMPS]3PW12、1-丁磺酸基-3-甲基咪唑磷钨酸盐[MIMBS]3PW12、1-丙磺酸基-3-甲基咪唑硅钨酸盐[MIMPS]4SiW12、1-丁磺酸基-3-甲基咪唑硅钨酸盐[MIMBS]4SiW12中的至少一种。
在本发明方法的一个优选实施方案中，所述固体酸催化剂与山梨醇的质量比为0.01:1～1:1，优选0.05:1～1:1。
具体地，固体催化剂与山梨醇的质量比的上限独立地选自0.05:1、0.2:1、 0.3:1、0.4:1、0.7:1、1:1；固体催化剂与山梨醇的质量比的下限独立地选自0.01:1、0.05:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.7:1。
例如固体催化剂与山梨醇的质量比可以是0.05:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、 0.7:1或1:1。
催化剂用量过低，导致酸活性中心浓度降低，不利于底物分子与催化剂酸性位的有效接触，降低底物转化率；催化剂用量过高，易加剧聚合等副反应的发生，降低关键中间产物、目标产物的选择性。
在本发明方法的一个优选实施方案中，所述乙酰化剂包括冰乙酸、乙酸酐中的至少一种。
优选地，所述乙酰化剂与山梨醇的摩尔比为0.5:1～3:1，优选0.6:1～3:1。
具体地，乙酰化剂与山梨醇的摩尔比可以是0.5:1、0.68:1、0.85:1、0.9:1、 1:1、1.1:1或3:1。
乙酰化剂与山梨醇的摩尔比小于0.5:1时，山梨醇原子利用率不高，经济效益低；当乙酰化试剂与山梨醇的摩尔比大于3:1时，易导致深度酯化，生成异山梨醇二乙酸酯。
在本发明方法的一个优选实施方案中，所述硝化剂包括硝酸和乙酸酐。
优选地，所述的硝化剂与山梨醇的基于硝酸用量的摩尔比为0.5:1～2:1。
具体地，硝化剂与山梨醇的摩尔比可以是0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1 或1:1。
硝化剂与山梨醇摩尔比小于0.5:1时，硝化效率不高；硝化剂与山梨醇摩尔比大于2:1时，硝酸过量使用增加反应后处理难度。
在本发明方法的一个更优选实施方案中，所述硝化剂为硝酸与乙酸酐的混合物。
优选地，硝酸与乙酸酐混合摩尔比为1:0.5～1:4，优选1:1～1:1.5。
具体地，硝酸与乙酸酐混合摩尔比可以是1:0.5、1:1、1:1.5。
在本发明中，硝酸可选自发烟硝酸或浓硝酸。
在本发明的上下文中，浓硝酸是指市售的质量分数为68％的硝酸，发烟硝酸是指市售的质量分数为86～97.5％的硝酸。
在本发明方法的一个优选实施方案中，所述方法至少包括以下步骤：
1)使含有山梨醇、乙酰化剂的物料，与固体酸催化剂接触，发生酰化反应，制得2-乙酸异山梨醇酯；
2)向步骤1)得到的2-乙酸异山梨醇酯中加入含有硝化剂的物料，经固体酸催化，发生硝化反应，生成2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯。
具体而言，本发明提供的由山梨醇制备2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯的方法是一锅法，通过一锅法催化山梨醇制备2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯。更具体而言，以山梨醇为原料，以具有脱水兼酯化活性的固体酸为催化剂，以冰乙酸或乙酸酐为乙酰化剂，一步脱水乙酰化生成2-乙酸异山梨醇酯；再直接加入硝化剂，经固体酸催化硝化生成2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯(反应过程见下式)。本发明的方法避免了中间产物的分离提纯，大大简化操作流程。
在本发明方法的一个优选实施方案中，酰化反应温度为100～180℃，反应时间为1～24小时。
酰化反应温度过低，达不到山梨醇脱水的活化能，降低催化剂效率，山梨醇脱水环化难以进行；反应温度过高时，反应过于剧烈，容易导致过度反应，降低目标产物2-乙酸异山梨醇酯收率。酰化反应时间为1～24小时。以山梨醇为原料一步催化制备2-乙酸异山梨醇酯是连串反应，先经历山梨醇脱水生成异山梨醇中间产物，后发生单酯化反应选择性生成2-乙酸异山梨醇酯。因此，反应时间是影响酯化产物分布的关键因素。反应时间过短，以山梨醇脱水为主反应，形成异山梨醇中间体的积累；随着反应时间的延长，异山梨醇中间体进一步与乙酰化剂发生酯化反应制备目标产物 2-乙酸异山梨醇酯；继续延长反应时间，容易导致过度酯化以及聚合等副反应，降低2-乙酸异山梨醇酯收率。
在本发明方法的一个优选实施方案中，硝化反应温度为0～20℃，硝化反应时间为1～5小时。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1)本发明直接以山梨醇为原料制备2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯。
2)本发明所用同时具有脱水活性和酯化活性的固体酸催化剂，替代硫酸等强腐蚀性液体酸催化剂，具有易分离、可循环使用且不腐蚀设备等优点，且反应过程对真空度无要求，同时中间产物无需分离，实现了由山梨醇低能耗一锅转化合成关键药物前体2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步描述，但本发明的保护范围不仅局限于实施例。
本发明中使用的原料、仪器等为本领域已知的，均可通过商购获得。
在本发明实施例中，如无特别说明，浓硝酸是指市售的质量分数为68％的硝酸，发烟硝酸是指市售的质量分数为86～97.5％的硝酸。
在本发明中，产物的收率，例如2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯的收率，是根据气相色谱得到的以山梨醇计的收率，计算公式如下：
实施例1
将1.82g(10mmol)山梨醇、0.41g(6.8mmol)冰乙酸以及0.364g固体酸催化剂磷钨杂多酸(H3PW12O40)投入到反应釜中，氮气置换，密闭反应器，150℃磁力搅拌反应12小时；调节冰水浴温度至20℃，直接加入由0.441g(7mmol)发烟硝酸和0.714g(7mmol)乙酸酐配制的混酸，磁力搅拌反应2小时。待反应结束，采用气相色谱法对产物进行定量分析，以摩尔百分比(mol％)表示。2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯的气相色谱收率为28mol％(以山梨醇计)。
实施例2
将1.82g(10mmol)山梨醇、0.60g(10mmol)冰乙酸以及0.364g固体酸催化剂硅钨杂多酸(H4SiW12O40)投入到反应釜中，氮气置换，密闭反应器，140℃磁力搅拌反应18小时；调节冰水浴温度至15℃，直接加入由0.504g(8mmol)浓硝酸和1.224g(12mmol)乙酸酐配制的混酸，磁力搅拌反应3小时。待反应结束，采用气相色谱法对产物进行定量分析，以摩尔百分比(mol％)表示。2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯的气相色谱收率为29mol％(以山梨醇计)。
实施例3
将1.82g(10mmol)山梨醇、1.80g(30mmol)冰乙酸以及0.728g固体酸催化剂Amberlyst-15投入到反应釜中，氮气置换，密闭反应器，140℃磁力搅拌反应12小时；调节冰水浴温度至20℃，直接加入由0.63g(10mmol) 浓硝酸和1.02g(10mmol)乙酸酐配制的混酸，磁力搅拌反应3小时。待反应结束，采用气相色谱法对产物进行定量分析，以摩尔百分比(mol％) 表示。2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯的气相色谱收率为22mol％(以山梨醇计)。
实施例4
将1.82g(10mmol)山梨醇、0.30g(5mmol)冰乙酸以及0.546g固体酸催化剂Amberlyst-70投入到反应釜中，氮气置换，密闭反应器，180℃磁力搅拌反应2小时；调节冰水浴温度至10℃，直接加入由0.378g(6mmol) 发烟硝酸和0.612g(6mmol)乙酸酐配制的混酸，磁力搅拌反应3小时。待反应结束，采用气相色谱法对产物进行定量分析，以摩尔百分比(mol％) 表示。2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯的气相色谱收率为25mol％(以山梨醇计)。
实施例5
将1.82g(10mmol)山梨醇、0.87g(8.5mmol)乙酸酐以及0.100g固体酸催化剂Nafion 50投入到反应釜中，氮气置换，密闭反应器，110℃磁力搅拌反应8小时；调节冰水浴温度至5℃，直接加入由0.63g(10mmol) 浓硝酸和0.51g(5mmol)乙酸酐配制的混酸，磁力搅拌反应4小时。待反应结束，采用气相色谱法对产物进行定量分析，以摩尔百分比(mol％)表示。2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯的气相色谱收率为23mol％(以山梨醇计)。
实施例6
将1.82g(10mmol)山梨醇、1.12g(11mmol)乙酸以及1.27g固体酸催化剂1-丙磺酸基-3-甲基咪唑磷钨酸盐[MIMPS]3PW12投入到反应釜中，氮气置换，密闭反应器，120℃磁力搅拌反应5小时；调节冰水浴温度至 10℃，直接加入由0.504g(8mmol)浓硝酸和0.816g(8mmol)乙酸酐配制的混酸，磁力搅拌反应1.5小时。待反应结束，采用气相色谱法对产物进行定量分析，以摩尔百分比(mol％)表示。2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯的气相色谱收率为30mol％(以山梨醇计)。
实施例7
将1.82g(10mmol)山梨醇、0.918g(9mmol)乙酸以及1.82g固体酸催化剂1-丁磺酸基-3-甲基咪唑硅钨酸盐[MIMBS]4SiW12投入到反应釜中，氮气置换，密闭反应器，130℃磁力搅拌反应1小时；调节冰水浴温度至 5℃，直接加入由0.63g(10mmol)浓硝酸和1.02g(10mmol)乙酸酐配制的混酸，磁力搅拌反应2小时。待反应结束，采用气相色谱法对产物进行定量分析，以摩尔百分比(mol％)表示。2-乙酸-5-硝酸异山梨醇酯的气相色谱收率为31mol％(以山梨醇计)。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。