一种三氟苯乙酮衍生物的制备方法
阅读说明：本技术 一种三氟苯乙酮衍生物的制备方法 (Preparation method of trifluoro acetophenone derivatives ) 是由 张凌霄 蔡刚华 于 2021-08-18 设计创作，主要内容包括：本申请涉及有机合成领域,更具体地说,它涉及一种三氟苯乙酮衍生物的制备方法,以取代苯胺为原料,经重氮化反应、偶联反应和水解反应三步,完成三氟苯乙酮衍生物的制备。该制备方法工艺简单,收率较高,反应整体产生的三废较少,适用于工业大规模生产。(The application relates to the field of organic synthesis, in particular to a preparation method of a trifluoro acetophenone derivative, which takes substituted aniline as a raw material and completes the preparation of the trifluoro acetophenone derivative through three steps of diazotization reaction, coupling reaction and hydrolysis reaction. The preparation method has the advantages of simple process, high yield, less three wastes generated by the whole reaction and suitability for industrial large-scale production.)
技术领域
本申请涉及有机合成领域，更具体地说，它涉及一种三氟苯乙酮衍生物的制备方法。
背景技术
三氟苯乙酮的衍生物是一种重要的医药中间体，例如3，5-二氯三氟甲基苯乙酮、3，5-二氯-4-氟三氟甲基苯乙酮、3，4，5-三氯三氟甲基苯乙酮、3-氯-5-三氟甲基三氟苯乙酮等化合物，均可以作为多种杀虫剂的合成中间体。
对于三氟苯乙酮衍生物，目前存在如下几种合成方法。
1.通过苯甲醛与三氟甲基硅烷进行缩合反应，制备得到三氟苯乙酮，具体反应如式Ⅱ所示。
上述反应中，两种原料均不易得，且总收率约为60％，收率较低，不适用于工业生产。
2.当两个卤代基团均为氯时，以3，5-二氯溴苯为原料进行反应，具体反应如式Ⅲ所示。
上述反应的收率偏低，只有36％，不适用于工业生产。该方法同样可以用于合成3，5-二氯-4-氟三氟甲基苯乙酮，收率为53％左右，同样偏低。
3.与式Ⅲ类似的，通过酰基化反应，以三氟乙酸乙酯进行制备。具体反应式如式Ⅳ所示。
上述反应中，首先R1～R3必须为反应活性小于溴的取代基。如氯、氢或三氟甲基等。其次，反应需要在零下80℃范围内进行格式反应，能耗较大，不适用于工业化生产。
综上所述，对于三氟苯乙酮的上述衍生物，目前尚无一种较为合适的工业化生产进程对其进行生产。
发明内容
本申请提供一种具有工业化运用前景的三氟苯乙酮衍生物制备方法。
本申请提供的一种三氟苯乙酮衍生物的制备方法，采用如下的技术方案：一种三氟苯乙酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：
S1、以化合物Ⅰ为原料，在酸Ⅰ催化下，通过重氮化试剂对氨基进行重氮化反应，得到化合物Ⅱ；
S2、在无机盐催化剂的催化下，将化合物Ⅱ和三氟乙醛肟进行偶联反应，得到化合物Ⅲ；
S3、对化合物Ⅲ，在酸Ⅱ催化下进行水解反应，得到化合物Ⅳ；
上述反应的具体反应式如式Ⅰ所示；
其中，R1，R2，R3相互独立地从-H、-Cl、-Br、-F、-CF3中选取，且R1,R2,R3不同时为-H，也不同时为-CF3；R1，R2，R3至少有一个为-Cl、-Br、-F中的一种；所述酸Ⅰ为HCl、HBr、H2SO4中的任意一种，所述酸Ⅱ为HCl、H2SO4中的任意一种。
在上述技术方案中，以化合物Ⅰ为原料，通过重氮化反应、偶联反应和水解反应三步，将氨基替换为三氟乙酰基，该反应原料易得，反应产率高，且条件较为温和，无需深冷环境反应，且R1～R3可选择的范围较大，不同的原料可以在同一反应流程中进行反应，具有较好的工业运用前景。
在反应体系中，酸Ⅰ和酸Ⅱ都可以通过中和后直接萃取除去，反应分离步骤较为简单，产生的无机废液基本为中性，对设备的腐蚀较小，在后处理较为容易，在工业中具有较好的运用。
可选的，在步骤S1中，先将化合物Ⅰ与酸Ⅰ进行酸化反应，随后降温至低于0℃并加入重氮化试剂进行反应，反应结束后得到重氮液，不分离直接进行下一步反应。
在上述技术方案中，步骤S1反应完成后，整体不进行分离直接进行步骤S2的反应，减少了反应工序，进一步降低了工业化生产的成本。
可选的，在步骤S2中，先将无机盐催化剂、三氟乙醛肟和醋酸通过溶剂Ⅰ进进行溶解，并降温至-20～10℃，再将重氮液在30～60min内滴加到上述体系中进行反应。
上述反应中，先将无机盐催化剂、三氟乙醛肟和醋酸进行混合，醋酸可以在反应过程中形成醋酸-醋酸盐的缓冲体系，使得反正过程中pH值保持稳定，随后将重氮液滴加到上述体系中进行反应，可以较少反应生成的副产物，提高反应的收率。
可选的，在步骤S2中，无机盐催化剂为氯化亚铜、氯化铜、硫酸铜、乙酸铜中的任意一种，化合物Ⅰ和无机盐催化剂中的铜离子的物质的量之比为1：0.05～0.15。
上述无机盐催化剂具有较好的催化活性，使得整个反应的产率更好，且无机盐催化剂后续方便直接通过萃取除去，有助于减少工业生产的分离提纯成本。
可选的，在步骤S1和步骤S2中，化合物Ⅰ、醋酸和三氟乙醛肟的物质的量之比为1∶(0.2～0.6)∶(1.2～2)。
通过上述比例的化合物Ⅰ、醋酸和三氟乙醛肟进行反应，具有更好的收率，同时杂质也不易对反应体系产生不良影响。其中三氟乙醛肟的用量略大于化合物Ⅰ的当量，有助于提高化合物Ⅰ的转化率和最终的产率。
可选的，在步骤S2中，在滴加重氮液的同时，向体系中加入碱Ⅰ，控制体系pH值为4～4.5，重氮液滴加过程中，控制反应体系温度为-5～5℃。
利用碱Ⅰ控制pH在4～4.5范围内，同时控制温度，可以有效减少副反应的发生，使步骤S2具有更高的收率。
可选的，在步骤S2中，在反应结束后，用含有碱Ⅱ的使溶液调节有机相的pH至7±0.5，并保留有机相，直接加入到下一步反应中；
所述溶剂Ⅰ为甲苯或二甲苯，所述碱Ⅱ为氨、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种。
通过碱Ⅱ控制pH值，有助于步骤S2反应结束后对产物进行分离，调整pH值在偏中性的范围，体系中的醋酸根离子等成分具有更好的水溶性，有助于分离和提纯。
可选的，所述碱Ⅱ为氢氧化钠或氢氧化钾，所述碱Ⅰ配置成质量分数为10～40％的碱液加入到体系中。
在上述技术方案中，碱液整体位水体系，在中和体系中的酸的过程中可以直接进行萃取和分离，有助于简化工业生产的流程，降低工业生产的成本。
可选的，所述酸Ⅱ为质量分数为15～25％的盐酸。
盐酸在体系中非常容易除去，不易残留于最终产物中，且蒸出的氯化氢可以回用，使得反应结束后分离较为容易，有助于进一步降低上述反应的工业化成本。
可选的，在步骤S3种，水解反应完成后，通过碱Ⅲ的水溶液洗涤直至体系pH值在6～8范围内，随后分离得到化合物Ⅳ。
在上述技术方案中，通过水体系后有机体系的分离，可以除去大部分杂质，分离较为简单，且反应产率较高，适用于工业大规模生产。
综上所述，本申请包括如下至少一种有益效果：
1.在本申请中，通过重氮化反应、偶联反应、水解反应三步，通过苯胺类的化合物制备三氟苯乙酮的衍生物，原料简单易得，反应流程较少，且收率较高，适用于工业大规模生产。
2.在上述反应中，三步反应均可以采用不进行分离或者进行简单粗分离后直接进行下一步反应，整个反应溶剂用量少，三废产生少，有助于降低工业生产成本。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
需注意，以下具体实施方式中，收率均以化合物Ⅰ计。
实施例1，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-三氟苯乙酮)的制备方法，其反应式如式Ⅰ-A所示。
该反应的具体反应包括如下步骤：
S1、称取化合物Ⅰ0.3mol(48.6g)，在20minn内缓慢滴加倒质量分数为20％的300g硫酸溶液中(含有酸Ⅰ(硫酸)0.61mol)，滴加过程中保持搅拌，滴加完毕后继续搅拌20min，随后降温至-5±5℃，并滴加76g质量分数为30％的亚硝酸钠水溶液(含有重氮化试剂(亚硝酸钠)0.33mol)，滴加时间为2h，滴加完毕后保持温度低于0℃并反应，通过点板监测直至反应原料点完全消失，反应结束后得到重氮液，保存在0℃下备用。
S2、将7.5g五水硫酸铜(无机盐催化剂，0.03mol)、9.0g冰醋酸(0.15mol)和质量分数为50％的三氟乙醛肟水溶液114.4g(含三氟乙醛肟0.45mol)溶解于200mL甲苯(溶剂Ⅰ)中，搅拌至体系澄清后，向其中滴加步骤S1中制备得到的重氮液，滴加的同时加入质量分数为30％的氢氧化钠(碱Ⅰ)水溶液，使pH值保持在4.0～4.5之间，同时控制温度为0±5℃，滴加时间为30min，pH值可以通过电子pH计实时监控，滴加完毕后，升温至15±5℃并继续搅拌1h，此时溶液重新变为澄清的状态，停止搅拌并静置分层，保留上层并用质量分数为5％的氨水(碱Ⅱ)洗涤有机相直至pH值为7±0.5，洗涤后保留有机相备用。
S3、配置110.0g质量分数为20％的盐酸溶液(含有酸Ⅱ(盐酸)0.6mol)，加入步骤S2中得到的有机相中，升温至80±2℃使体系回流，通过气相色谱监测直至原料点消失，随后自然冷却至室温并停止搅拌，静置后分层，上层有机相保留并用饱和碳酸氢钠(碱Ⅲ)溶液洗涤至pH值在7.0±1，随后用无水硫酸钠干燥，减压脱除低沸点杂质后通过减压蒸馏得到无色透明液体，即为化合物Ⅳ。
实施例2～17，与实施例1的区别在于，对化合物Ⅰ进行了更换，因此制得的化合物Ⅳ也有相应的变化。化合物Ⅰ加入参与反应的物质的量保持不变，且反应中的其他参数也保持不变，具体化合物Ⅰ和制备得到的目标产物(化合物Ⅳ)的收率如表1所示。
表1、实施例1～17化合物收率
在上述实施例中，其中一部分实施例中化合物Ⅳ的核磁共振氢谱如表2所示。
表2、部分化合物的结构表征
在上述实施例中，核磁共振氢谱在氘代氯仿中测定得到。
通过上述实验数据可知，采用本申请中的制备方法，首先大部分化合物均可以实现较高的反应收率，全部反应的收率均在65％以上，且整个反应实际上是一锅煮反应，出了步骤S2中存在一个静置分液的步骤外，其余时刻均可在同一反应器中进行，后续分离也只需简单洗涤后除去溶剂即可，反应过程所需的工艺短，消耗少，条件温和，原料易得，适用于大规模生产。
进一步地，选取部分实施例，对酸Ⅰ进行调整，得到如下实施例。
实施例18～30为三氟苯乙酮衍生物的制备方法，对不同的化合物Ⅰ，分别换用了盐酸和氢溴酸进行制备，其结果如表3所示。
表3、实施例18～30中换用不同酸Ⅰ的反应结果
上述技术方案中，显示采用盐酸或者氢溴酸，均可以较好的催化重氮化反应，且盐酸和氢溴酸相较于硫酸均有略微提高收率的效果。考虑到盐酸和氢溴酸具有较强的挥发性，且提高收率的效果并不显著，因此工业中可以根据实际需要选择对应的酸Ⅰ。
实施例31～42，均为三氟苯乙酮衍生物的制备方法，对不同的化合物Ⅰ，在步骤S2中换用不同的无机盐催化剂，具体如表4所示。
表4、实施例31～42换用不同无机盐催化剂的反应结果
在实施例31～42中，加入的无机盐催化剂中，金属离子的物质的量均为0.61mol。
通过上述实验数据可知，采用各种铜盐或亚铜盐，均具有较好的催化效果，后续对调整pH后铜离子可以直接沉降，也可以分离出来重新使用，三废处理较为方便。
值得注意的时，在实施例41中，由于无机盐催化剂的用量较小，因此在实际反应过程中，所需的反应时间较长(一般反应1h左右即可实现澄清，在实施例41中，需要4h进行反应)，哪怕升温后，反应速率略有加快，但是产率又有明显降低，因此一般无机盐催化剂的所用物质的量不低于化合物Ⅰ的初始物质的量的0.1倍。
实施例43～49，均为三氟苯乙酮衍生物的制备方法，对不同的化合物Ⅰ，在步骤S2中换用不同的碱Ⅱ和溶剂Ⅰ，其结果如表5所示。
表5、实施例43～49换用不同碱Ⅱ和溶剂Ⅰ的反应结果
实施例50，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-三氟苯乙酮)的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，不用5％的氨水中和，直接用200mL纯水洗，最终化合物Ⅳ的收率为94.4％，纯度为97.0％。
通过上述实验可知，在步骤S2中，用碱液进行洗涤，可以有效地除去步骤S2中部分水溶性杂质，而直接用水进行萃取则没有上述效果。
实施例51，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-三氟苯乙酮)的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，反应时不加入碱Ⅰ。
实施例52，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-三氟苯乙酮)的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，反应时加入质量分数为30％的氢氧化钠溶液并控制体系pH为5～5.5。
实施例53，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-三氟苯乙酮)的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，反应时加入质量分数为30％的氢氧化钠溶液并控制体系pH为3.5～4。
实施例54，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-三氟苯乙酮)的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，所用的碱Ⅰ以质量分数为10％的氢氧化钠溶液加入。
实施例55，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-三氟苯乙酮)的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，所用的碱Ⅰ以氢氧化钠固体的形式加入。
实施例56，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-三氟苯乙酮)的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，所用的碱Ⅰ以质量分数为20％的氢氧化钾溶液的形式加入。
实施例57，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-三氟苯乙酮)的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，所用的碱Ⅰ以质量分数为10％的氢氧化钾溶液的形式加入。
实施例58，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-三氟苯乙酮)的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，所用的碱Ⅰ以质量分数为40％的氢氧化钾溶液的形式加入。
实施例59，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-三氟苯乙酮)的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，所用的碱Ⅰ以氢氧化钾固体的形式加入。
实施例51～59中，化合物Ⅲ的收率和纯度如表6所示。
表6、实施例51～55的最终产物收率和纯度
实施例
收率
纯度
实施例51
68.5％
99.3％
实施例52
79.1％
99.5％
实施例53
80.3％
99.2％
实施例54
85.5％
99.2％
实施例55
81.0％
99.0％
实施例56
84.9％
99.3％
实施例57
86.0％
99.2％
实施例58
85.5％
99.2％
实施例59
79.6％
99.0％
在上述实施例中队碱Ⅰ的选取及加入形式进行了调整，采用氢氧化钠或氢氧化钾有助于减少挥发性组分，提高体系的稳定性，同时由于氢氧化钠和氢氧化钾为强碱，因此在调节pH时较为准确可控。另外，当氢氧化钠和氢氧化钾以固体形式加入时，容易对温度控制产生不良影响，造成局部pH值剧烈变化，且较难精确控制pH值，在在实际工业生产中较难操作。
实施例60，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-三氟苯乙酮)的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，重氮液滴加时间为60min，滴加时温度控制在-15±5℃。
实施例61，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-三氟苯乙酮)的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，化合物冰醋酸的加入量为10.8g(0.18mol)，三氟乙醛肟水溶液的加入量为152g(含三氟乙醛肟0.6mol)。
实施例62，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-三氟苯乙酮)的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，化合物冰醋酸的加入量为3.6g(0.06mol)，三氟乙醛肟水溶液的加入量为91.2g(含三氟乙醛肟0.36mol)。
实施例63，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-三氟苯乙酮)的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，冰醋酸的加入量为1.8g(0.03mol)。
实施例64，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-三氟苯乙酮)的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，冰醋酸的加入量为15.0g(0.25mol)。
实施例65，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-三氟苯乙酮)的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，三氟乙醛肟水溶液的加入量为72.7g(含三氟乙醛肟0.3mol)。
实施例66，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-三氟苯乙酮)的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S3中，碱Ⅲ以质量分数为10％的氢氧化钠溶液的形式加入。
实施例67，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-三氟苯乙酮)的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S3中，碱Ⅲ以饱和碳酸钠水溶液的形式加入。
实施例68，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-三氟苯乙酮)的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S3中，直接用200mL纯水洗涤两次后，再用无水硫酸钠干燥，脱溶后通过减压蒸馏得到无色透明液体，即为化合物Ⅳ。
实施例60～67中最终产物的收率和纯度如表7所示。
表7、实施例60～68的最终产物收率和纯度
实施例
收率
纯度
实施例60
85.1％
99.1％
实施例61
84.8％
98.9％
实施例62
84.9％
98.9％
实施例63
80.3％
99.3％
实施例64
85.2％
99.2％
实施例65
78.8％
99.0％
实施例66
85.6％
98.6％
实施例67
86.0％
99.1％
实施例68
85.8％
96.5％
在实施例61～65中，对化合物Ⅰ、三氟乙醛肟和冰醋酸的比例进行了调整，当冰醋酸用量过少时，整体对于反应的催化效果减弱，导致反应的产率偏低。而三氟乙醛肟采用少过量的方式，有助于提高化合物Ⅰ的转化率和最终产物的收率。
实施例66～67中，换用了不同的无机碱，均具有较好的分离提纯效果。而实施例68中直接用纯水洗涤，部分杂质难以溶解于水中，造成了最终产物的纯度p偏低。
依照实施例1～3，进行放大量的实验，得到如下实施例。
实施例69，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-三氟苯乙酮)的制备方法，具体包括如下步骤：
S1、称取3，5-二氯苯胺4.86kg加入到事先含有25L质量分数为10％的硫酸的80L反应釜Ⅰ中，降温至5±5℃后以200rpm搅拌20min，随后保持搅拌并在2h内滴加7.6kg质量分数为30％的亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后保持温度低于0℃并反应2h，得到重氮液；
S2、在反应釜Ⅱ中事先加入20L甲苯，并加入0.75kg五水硫酸铜、0.9kg冰醋酸和11.4kg三氟乙醛肟，以1000rpm的速度高速搅拌20min，同时降温至0±5℃，随后将步骤S1中得到的重氮液分批打入到反应釜Ⅱ，打入重氮液的过程中同时向反应釜内加入30％的氢氧化钠溶液，控制pH值在4.0～4.5之间，重氮液在30min内加入完毕，滴加完毕后升温至15±5℃反应1h，反应完毕后打入萃取塔静置分层，下层水相排出，上层加入质量分数为5％的氨水后继续静置分离，重复氨水洗涤的步骤直至体系变为中性，氨水的用量为7.8升。
S3、将步骤S2中保留的有机相打入到实现防止有11kg质量分数为20％的盐酸的反应釜Ⅲ中，升温至80±2℃，使反应回流进行。反应4h后，冷却至室温并打入萃取塔中，排出下层水相后用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，消耗饱和碳酸氢钠溶液4.4L，随后有机相通过分子筛除水后，减压蒸馏得到化合物Ⅳ，收率82.9％，最终产物纯度99.0％。
实施例70，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-4-氟-三氟苯乙酮)的制备方法，与实施例69的区别在于，用等物质的量的3，5-二氯-4-氟苯胺替代3，5-二氯苯胺，收率为82.0％，纯度为98.9％。
实施例71，一种三氟苯乙酮衍生物(3，5-二氯-4-氟-三氟苯乙酮)的制备方法，与实施例69的区别在于，用等物质的量的3，4，5-三氯苯胺替代3，5-二氯苯胺，收率为86.1％，纯度为99.1％。
通过上述实验验证可知，上述方案制备三氟苯乙酮衍生物，至少在千克级反应上具有工业化生产的运用前景，产生的三废较少，成本较低，每步之间的分离简单，适用于工业大规模生产。且在上述反应过程中，没有需要精细化操作的步骤，因此可推断在更大的量级上，同样可以进行类似的反应。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
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