苯并异硒唑酮双氢青蒿素衍生物及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 苯并异硒唑酮双氢青蒿素衍生物及其制备方法和应用 (Benzisoselenazolone dihydroartemisinin derivative and preparation method and application thereof ) 是由 张宝华 史兰香 郭瑞霞 于 2020-12-24 设计创作，主要内容包括：本发明设计一种苯并异硒唑酮双氢青蒿素衍生物及其应用。本发明将双氢青蒿素与苯并异硒唑酮基团通过醚键连接起来,发挥多靶点抗癌作用。该类化合物单用或与其他药物组合使用可用于癌症的治疗。其疗效高,毒性小。(The invention designs a benzisoselenazolone dihydroartemisinin derivative and application thereof. The dihydroartemisinin and the benzisoselenazolone group are connected through an ether bond to play a role of multi-target anticancer. The compound can be used for treating cancers singly or in combination with other medicines. It has high curative effect and low toxicity.)
技术领域
本发明涉及苯并异硒唑酮双氢青蒿素衍生物，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
依布硒啉是由日本第一制药公司和德国Nattermann公司开发的新型药物, 自从依布硒啉应用于临床, 其独特性能逐步被人们所认识。依布硒啉的生物活性和低毒性可能与其环状硒酰胺结构或苯并异硒唑酮含硒杂环有关，这一结论对人们通过结构改造寻求性能更好的含硒抗癌药物具有重要的指导意义。
双氢青蒿素具有低毒、高效、吸收好、分布广等优点，对肿瘤细胞具有选择性杀伤能力。目前在医学界，大多数人都把双氢青蒿素的抗虐机制与抗肿瘤机制看的很相似，认为过氧桥结构是它们的共同作用点。恶性肿瘤中去氧核糖的合成需要很多的Fe2+，而双氢青蒿素能够抑制肿瘤细胞侵袭和转移、抑制肿瘤细胞凋亡、抑制细胞增殖、诱导细胞死亡、逆转肿瘤细胞耐药以及放化疗协同的作用，可以用作抗肿瘤药物。
本发明将苯并异硒唑酮结构片段与双氢青蒿素通过醚键进行拼合，以期获得抗肿瘤活性高、毒性低的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯并异硒唑酮双氢青蒿素衍生物，其具有抗癌作用。
本发明的另一目的在于提供上述苯并异硒唑酮双氢青蒿素衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述苯并异硒唑酮双氢青蒿素衍生物的用途。
以下对本发明进行详细描述。
本发明提供的苯并异硒唑酮双氢青蒿素衍生物，结构如下所示：
式中，n为2，3，4，5。
权利要求1所述的苯并异硒唑酮双氢青蒿素衍生物，其特征在于，所述双氢青蒿素可以是α构型、β构型或α，β混合构型。
权利要求1所述的苯并异硒唑酮双氢青蒿素衍生物，其特征在于，所述化合物的具体实例包括：
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
式中，n为2，3，4，5。
权利要求1所述的苯并异硒唑酮双氢青蒿素衍生物在制备抗癌药物中的应用。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
具体实施方式
实施例1
化合物Ia-h的制备
-2℃下，分别取α,β-双氢青蒿素、α-双氢青蒿素或β-双氢青蒿素284mg (1mmol)，溶于10mL二氯甲烷中，各自分别加入1.5mmol的2-溴-1-乙醇、3-溴-1-丙醇、4-溴-1-丁醇和5-溴-1-戊醇，各自分别滴加BF3 .Et2O(0.23mL, 1.78mmol), 0℃反应1h，反应完毕，依次用饱和碳酸氢钠溶液，水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化（淋洗剂：V石油醚：V乙酸乙酯=97:3）,分别制得化合物Ia（n=2）, Ib（n=3）, Ic（n=4）, Id（n=5），Ie（n=2）, If（n=3）, Ig（n=2）, Ih（n=3），收率分别为29.0%，30.2%，30.5%，30.1%，28.1%，29.0%，25.7%，24.9%。
化合物IIa-h的制备
分别取化合物Ia-h(1mmol)和10mg KI溶于5mLDMF中，各自分别加入NaN3197mg(3mmol)，60℃反应4h，反应完毕，倾入冰水中，搅拌1h，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化（淋洗剂：V石油醚：V乙酸乙酯=9:1）,分别制得化合物IIa（n=2）,IIb（n=3）, IIc（n=4）, IId（n=5），IIe（n=2）, IIf（n=3）, IIg（n=2）, IIh（n=3），收率分别为66.1%，66.4%，67.0%，66.8%，60.2%，59.0%，57.6%，56.5%。
化合物IIIa-h的制备
分别取化合物IIa-h(1mmol)溶于10mLTHF中，各自分别加入PPh3288mg(1.1mmol)，60℃反应3.5h，加入1mL水，室温搅拌3h，减压浓缩得粗品，硅胶柱层析纯化（淋洗剂：V二氯甲烷：V甲醇=96:4）,分别制得化合物IIIa（n=2）, IIIb（n=3）, IIIc（n=4）,IIId（n=5），IIIe（n=2）, IIIf（n=3）, IIIg（n=2）, IIIh（n=3），收率分别为65.2%，65.0%，65.6%，65.3%，62.5%，64.0%，50.4%，49.9%。
实施例2
分别将8份二氯硒基苯甲酰氯254mg(1.0mmol)和Et3N 252mg(2.5mmol)加入10mL无水乙腈中，搅拌，然后各自分别滴加化合物IIIa-h(1.0mmol)与10mL无水乙腈的溶液，室温反应8h，减压浓缩，硅胶柱层析纯化（淋洗剂：V石油醚：V乙酸乙酯=4:1），分别制得化合物（1-8）。
化合物（1）：收率59.2%；ESI-MS (m/z): 509[M]+；1H NMR（300MHz，CDCl3）δ0.82(d,J = 7.3Hz, 3H),0.85(m, 2H), 0.88(d, J = 6.2Hz, 3H), 1.12(m, 1H), 1.25 (s,3H), 1.29 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 14.0, 3.2Hz,1H), 1.78 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 14.0, 3.0Hz, 1H), 1.97 (br, d, J = 14.2Hz,1H), 2.16 (dd, J = 14.2, 3.6Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.87 (t, J = 5.0Hz, 2H),3.47-3.36 (m, 1H), 3.87 (td, J = 9.9, 4.9Hz, 1H), 4.97 (d, J = 3.6Hz, 1H),5.42 (s,1H), 7.51-7.55(t, J = 7.5Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 8.00 (d, J =7.9Hz, 1H), 8.11(d, J = 8.1Hz, 1H)。
化合物（2）：收率59.9%；ESI-MS (m/z): 523[M]+；1H NMR（300MHz，CDCl3）δ0.82(d,J = 7.3Hz, 3H),0.85(m, 2H), 0.88(d, J = 6.2Hz, 3H), 1.12(m, 1H), 1.25 (s,3H), 1.29 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 14.0, 3.2Hz,1H), 1.74(m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 14.0, 3.0Hz, 1H), 1.97 (br, d,J = 14.2Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 14.2, 3.6Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.87 (t, J =5.0Hz, 2H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.87 (td, J = 9.9, 4.9Hz, 1H), 4.96 (d, J =3.2Hz, 1H), 5.42 (s,1H), 7.51-7.55 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H),7.99-8.01 (d, J = 7.9Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1Hz, 1H)。
化合物（3）：收率59.7%；ESI-MS (m/z): 537[M]+；1H NMR（300MHz，CDCl3）δ0.82(d,J = 7.3Hz, 3H),0.85(m, 2H), 0.88(d, J = 6.2Hz, 3H), 1.12(m, 1H), 1.25 (s,3H), 1.29 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.48-1.56(m, 4H), 1.64 (dd, J= 14.0, 3.2Hz, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 14.0, 3.0Hz, 1H), 1.97 (br,d, J = 14.2Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 14.2, 3.6Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.87 (t, J= 5.0Hz, 2H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.87 (td, J = 9.9, 4.9Hz, 1H), 4.95 (d, J =3.2Hz, 1H), 5.41 (s,1H), 7.51-7.55 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H),7.99-8.01 (d, J = 7.9Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1Hz, 1H)。
化合物（4）：收率56.1%；ESI-MS (m/z): 551[M]+；1H NMR（300MHz，CDCl3）δ0.82(d,J = 7.3Hz, 3H),0.85(m, 2H), 0.88(d, J = 6.2Hz, 3H), 1.12(m, 1H), 1.25 (s,3H), 1.29 (m, 3H), 1.32 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.48-1.56(m, 4H), 1.64 (dd, J= 14.0, 3.2Hz, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 14.0, 3.0Hz, 1H), 1.97 (br,d, J = 14.2Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 14.2, 3.6Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.87 (t, J= 5.0Hz, 2H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.87 (td, J = 9.9, 4.9Hz, 1H), 4.97 (d, J =3.2Hz, 1H), 5.42 (s,1H), 7.51-7.55 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H),7.99 (d, J = 7.9Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1Hz, 1H)。
化合物（5）：收率56.5%；ESI-MS (m/z): 509[M]+；1H NMR（300MHz，CDCl3）δ0.82(d,J = 7.3Hz, 3H),0.85(m, 2H), 0.88(d, J = 6.2Hz, 3H), 1.12(m, 1H), 1.25 (s,3H), 1.29 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 14.0, 3.2Hz,1H), 1.78 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 14.0, 3.0Hz, 1H), 1.97 (br, d, J = 14.2Hz,1H), 2.16 (dd, J = 14.2, 3.6Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.87 (t, J = 5.0Hz, 2H),3.47-3.36 (m, 1H), 3.87(td, J = 9.9, 4.9Hz, 1H),4.75(d, J = 9.2Hz, 1H), 5.45(s,1H), 7.51-7.55 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.99 (d, J = 7.9Hz,1H), 8.10-8.11 (d, J = 8.1Hz, 1H)。
化合物（6）：收率55.7%；ESI-MS (m/z): 523[M]+；1H NMR（300MHz，CDCl3）δ0.82(d,J = 7.3Hz, 3H),0.85(m, 2H), 0.88(d, J = 6.2Hz, 3H), 1.12(m, 1H), 1.25 (s,3H), 1.29 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 14.0, 3.2Hz,1H), 1.74(m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 14.0, 3.0Hz, 1H), 1.97 (br, d,J = 14.2Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 14.2, 3.6Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.87 (t, J =5.0Hz, 2H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.87 (td, J = 9.9, 4.9Hz, 1H),4.74 (d, J =9.2Hz, 1H), 5.45 (s,1H), 7.52-7.55 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H),8.00 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.10-8.12 (d, J = 8.1Hz, 1H)。
化合物（7）：收率55.5%；ESI-MS (m/z): 509[M]+；1H NMR（300MHz，CDCl3）δ0.82(d,J = 7.3Hz, 3H),0.85(m, 2H), 0.88(d, J = 6.2Hz, 3H), 1.12(m, 1H), 1.25 (s,3H), 1.29 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 14.0, 3.2Hz,1H), 1.78 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 14.0, 3.0Hz, 1H), 1.97 (br, d, J = 14.2Hz,1H), 2.16 (dd, J = 14.2, 3.6Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.87 (t, J = 5.0Hz, 2H),3.47-3.36 (m, 1H), 3.87(td, J = 9.9, 4.9Hz, 1H),5.09(d, J = 3.2Hz, 1H), 5.58(s,1H), 7.51-7.55 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.99 (d, J = 7.9Hz,1H), 8.10-8.11 (d, J = 8.1Hz, 1H)。
化合物（8）：收率54.9%；ESI-MS (m/z): 523[M]+；1H NMR（300MHz，CDCl3）δ0.82(d,J = 7.3Hz, 3H),0.85(m, 2H), 0.88(d, J = 6.2Hz, 3H), 1.12(m, 1H), 1.25 (s,3H), 1.29 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 14.0, 3.2Hz,1H), 1.74(m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 14.0, 3.0Hz, 1H), 1.97 (br, d,J = 14.2Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 14.2, 3.6Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.87 (t, J =5.0Hz, 2H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.87 (td, J = 9.9, 4.9Hz, 1H), 5.08 (d, J =3.2Hz, 1H), 5.59 (s,1H), 7.52-7.55 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H),8.00 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.10-8.12 (d, J = 8.1Hz, 1H)。
实施例3
MTT法检测细胞增殖抑制活性
细胞株采用人肝癌细胞BEL7402、人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7和人肝癌细胞SSMC-7721。
四种细胞分别经消化、计数制成浓度为1x104个/mL的细胞悬液。96孔板中每孔加入100µL细胞悬液（每孔1x104个细胞），置于37℃，5%CO2培养箱中培养24h，用培养基稀释药物至所需浓度（浓度10µmol/L)，每孔加100µL相应含药培养基，同时设阴性对照组和阳性对照组。然后，96孔板置于37℃，5%CO2培养箱中培养24h，每孔加入20µLMTT（5mg/mL)染色，继续培养4h，弃去培养基，每孔加150µLDMSO溶解，λ=490nm测OD值，计算IC50值（表1）。结果显示，苯并异硒唑酮双氢青蒿素衍生物具有好的抗癌活性，能用于抗癌药物。
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