一种可降解多模态神经导管及其制备方法
阅读说明：本技术 一种可降解多模态神经导管及其制备方法 (Degradable multi-modal nerve conduit and preparation method thereof ) 是由 吴紫萱 于 2021-01-20 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种可降解多模态神经导管及其制备方法,包括起到支撑作用的外层导管和负载神经生长因子的导管内层膜,所述导管两端分别设有两种电位不同的金属环,并通过电位不同金属环形成的自源电池形成电刺激功能以及导管内层膜负载的生长因子促进神经的发育与融合。本发明制备的神经导管,整体采用可降解材料,实现功效后在体内降解,避免二次取械手术。导管内两端镶嵌金属,利用不同金属腐蚀电位差,以体液为电解质液,自源产生电流刺激,促进神经发育,提高了同等效用导管的安全性和小型化。纤维膜缓释所载神经生长因子,为神经生长提供所需养份；且纤维膜卷制筒状,有利于神经沿导管方向粘附生长,提高神经组织的再生效率。(The invention discloses a degradable multi-modal nerve conduit and a preparation method thereof, and the degradable multi-modal nerve conduit comprises an outer conduit with a supporting function and a conduit inner membrane loaded with nerve growth factors, wherein two metal rings with different potentials are respectively arranged at two ends of the conduit, and an electrical stimulation function is formed by a self-source battery formed by the metal rings with different potentials and the development and fusion of nerves are promoted by the growth factors loaded by the conduit inner membrane. The nerve conduit prepared by the invention integrally adopts degradable materials, is degraded in vivo after the efficacy is realized, and avoids secondary operation of taking hands. The metal is embedded at two ends in the catheter, and the body fluid is used as electrolyte liquid by utilizing different metal corrosion potential differences, so that the current stimulation is generated by self source, the nerve development is promoted, and the safety and the miniaturization of the catheter with the same effect are improved. The fiber membrane slowly releases the carried nerve growth factor to provide the required nutrients for the growth of nerves; and the fibrous membrane is rolled into a cylinder shape, so that the adhesion growth of nerves along the direction of the catheter is facilitated, and the regeneration efficiency of nerve tissues is improved.)
技术领域
本发明涉及医疗耗材技术领域，具体涉及一种兼具有电刺激功能和负载神经营养因子功能多模态人工神经导管及其制备方法。
背景技术
外力创伤、疾病等原因可能会造成人体神经损伤经以至于缺损，周围神经损伤后会使受累神经支配的远端肢体的感觉和运动功能丧失。神经外科临床方案采用手术将缺损神经两端吻合，实践中采用人工材料导管，保护桥接缺损神经两端诱导其再生重塑至远端并与靶端重建通路；事实上中重度脑卒中后续发生的偏瘫如需进行运动神经通路重建，采取自体神经移植术，吻合后也需要在导管内发育建立通路后刺激功能恢复。
可降解高分子材料和金属材料的发展为神经导管的研制提供了适用的材料，有效地为两端神经吻合搭建环境结构；且采用可降解材料制作的神经导管植入人体后，自体降解，不需二次手术取出。
神经生长因子作为神经生长发育的营养物质，可以更有效地促进神经生长，恢复其生理结构。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供的方案为：一种可降解多模态神经导管及其制备方法。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种可降解多模态神经导管，包括起到支撑作用的外层导管和负载神经生长因子的导管内层膜，所述导管两端分别设有两种电位不同的金属环，并通过电位不同金属环形成的自源电池形成电刺激功能以及导管内层膜负载的生长因子促进神经的发育与融合。
本发明还公开了一种可降解多模态神经导管的制作方法，包括如下步骤：
S1.制作外层导管,并在外层导管的内壁上开设环槽；
S2.分别制作两个电位不同的金属环；
S3.将金属环用胶原蛋白涂封，然后嵌入外层导管的环槽内；
S4.制作导管内层膜；
S5.将导管内层膜装入外层导管的内壁内，导管内层膜与外层导管间的孔隙内注射胶原蛋白填充；
S6.整体灭菌后，真空包装。
作为改进，所述外层导管、导管内层膜以及金属环均采用可降解材料。
作为改进，所述外层导管选用的材料为PLA(聚乳酸、聚丙交酯)、PGA(聚乙醇酸、聚乙交酯)、PTMC(聚三亚甲基碳酸酯)、PDDO(聚对二氧环己酮)、PCL(聚己内酯)、PLGA(聚乳酸-乙醇酸共聚物)、MPEG(聚乙二醇)、PEI(聚乙烯亚胺)、PCL(聚ε-己内酯)及其共聚物中的一种或多种。
作为改进，所述外层导管选用的材料为左消旋聚乳酸(PLLA)和聚乙二醇(MPEG)共聚物，左消旋聚乳酸(PLLA)和聚乙二醇(MPEG)的分子量分别是10000-100000和1000-20000；份量比为90-10：10-90。
作为改进，所述外层导管的内壁上设有环槽，所述金属环设于环槽内。
作为改进，所述金属环采用可降解金属，所述金属环选用的材料为镁、锌、铁、锰及其合金。
作为改进，所述导管内层膜包括基材以及基材负载的神经生长因子和稳定剂，所述基材选用可降解材料，所述神经生长因子选用神经生长因子(NGF)、脑源神经营养因子(BDNF)、胶质细胞源神经因子(GNDF)、神经营养因子(NT－3)、(NT－4)中的一种或者多种；所述稳定剂选用牛血清白蛋白(BSA)。
作为改进，所述外层导管的直径为5-20mm，长度为10-30mm，厚度2mm；环槽的宽度为1mm，深度为1mm，环槽与外层导管两端的距离为3mm。
作为改进，S1中所述外层导管的制作方法先用注塑成型、静电纺丝、3D打印成型、热熔挤出(HME)中的一种；S4中所述导管内层膜的制作方法选用注塑成型、静电纺丝、3D打印成型、热熔挤出(HME)中的一种；所述金属环的制作方法包括熔炼固溶、烧结、激光切割成型。
本发明具有如下优点：
(1)本发明制备的神经导管，通过建立力学空间，补充神经生长因子和对神经发育进行电刺激等多种途径，对神经损伤修复和神经移植功能修复有好的医疗价值。
(2)整体采用可降解材料，实现功效后在体内降解，避免二次取械手术。
(3)导管内两端镶嵌金属，利用不同金属腐蚀电位差，以体液为电解质液，自源产生电流刺激，促进神经发育，提高了同等效用导管的安全性和小型化。
(4)纤维膜缓释所载神经生长因子，为神经生长提供所需养份；且纤维膜卷制筒状，有利于神经沿导管方向粘附生长，提高神经组织的再生效率。
(5)本发明生产设备成熟、工艺简单、材料可以市场购得；生产过程可控度高，复制性强，适于进行规模量产。
附图说明
图1神经导管结构示意图；
图2神经导管剖面示意图。
图中标示为：
1-外层导管，11-环槽，2-导管内层膜，3-金属环。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限定本发明的保护范围。
实施例一
本实施例公开了一种可降解多模态神经导管及其制备方法。导管包括外层导管1，导管内层膜2和金属环3。
外层导管1选用左消旋聚乳酸(PLLA)和聚乙二醇(MPEG)共聚物。左消旋聚乳酸(PLLA)和聚乙二醇(MPEG)的分子量分别是20000和6000；份量比为75：25。外层导管1靠近两端的内壁上设有两个环槽11，环槽11内设有两种电位不同的金属环3。本实施例中的两个金属环分别采用锰铁金属环31和镁锌金属环32。
本实施例的制作方法包括如下步骤：
S1.制作外层导管，并在外层导管的内壁上开设环槽
通过3D打印将左消旋聚乳酸(PLLA)和聚乙二醇(MPEG)共聚物打印成管状。直径12mm、长度20mm、厚度2mm。
在外层导管的内壁两端距离端口3mm处，打印制成环槽，环槽宽度1mm、深度1mm。管体灭菌备用。
S2.分别制作两个电位不同的金属环
采用Fe纯度≥99.99％的铁锭、Mn纯度≥99.99％的锰锭按照98:2比例称量，经真空熔炼，浇铸成锰铁合金铸锭，将合金铸锭再行固溶处理后，进行锻造空冷，最终得到Φ10mm锰铁合金圆棒，经激光切割成外径10mm、内径8mm、宽度1mm的锰铁金属环。
采用Mg纯度≥99.99％的镁锭、Zn纯度≥99.99％的锌锭按照98:2比例称量，经真空熔炼，浇铸成镁锌合金铸锭，将合金铸锭再行固溶处理后，进行锻造空冷，最终得到Φ10mm镁锌合金圆棒，经激光切割成外径10mm、内径8mm、宽度1mm的镁锌金属环。上述金属的制造和保存须有惰性气体保护，以防金属氧化。金属环灭菌备用。
上述金属环体积约为0.11cm3,计算得出：铁含量0.848克、锰含量0.016克、镁含量0.187克、锌含量0.016克。
上述金属环经体外溶液测试，锰铁金属环降解速率0.12－0.23mm/y；镁锌金属环降解速率0.30－0.63mm/y。
S3.将上述两个金属环用胶原蛋白涂封分别嵌入到两个环槽内。
S4.制作导管内层膜
按8:1:1的份量比称取聚乙二醇(MPEG6000)0.8g、牛血清白蛋白(BSA)0.1g、神经生长因子NGF0.1g,溶于PH7.4的磷酸缓冲盐溶液(PBS溶液)，配成10％的静电纺丝溶液10ml。充分搅拌至完全溶解静置备用。
设定静电纺丝机参数。设定电压：12kv,针头为7号针头，注射泵推进速度2ml/h,接收距离5cm,设置铝箔包裹滚轴(直径7.5mm)，滚筒转速3000r/min,绕卷接收纤维丝。
S5.上述纺丝完成，取下筒状膜即为导管内层膜，自然干燥后，装入外层导管内，外层导管和导管内层膜间空隙注射胶原蛋白填充。
S6.整体灭菌后真空包装。多模态神经导管组装完成。
实施例二
本实施例在外层导管采用左消旋聚乳酸(PLLA)和聚乙二醇(MPEG)共聚物。
左消旋聚乳酸(PLLA)和聚乙二醇(MPEG)的分子量分别是20000和4000；份量比为50：50。
本实施例的制作方法包括如下步骤：
S1.制作外层导管,并在外层导管的内壁上开设环槽
通过3D打印将左消旋聚乳酸(PLLA)和聚乙二醇(MPEG)共聚物打印成管状。直径10mm、长度10mm、厚度2mm。
在外层导管内壁的两端距离端口2mm位置，打印制成环槽，环槽宽度1mm、深度1mm。管体灭菌备用。
S2.分别制作两个电位不同的金属环
采用Fe纯度≥99.99％的铁锭、Mn纯度≥99.99％的锰锭按照85:15比例称量，经真空熔炼，浇铸成锰铁合金铸锭，将合金铸锭再行固溶处理后，进行锻造空冷，最终得到Φ6mm锰铁合金圆棒，经激光切割成外径6mm、内径4mm、宽度1mm的锰铁金属环。
采用Mg纯度≥99.99％的镁锭、Zn纯度≥99.99％的锌锭按照70:30比例称量，经真空熔炼，浇铸成镁锌合金铸锭，将合金铸锭再行固溶处理后，进行锻造空冷，最终得到Φ6mm镁锌合金圆棒，经激光切割成外径6mm、内径4mm、宽度1mm的镁锌金属环。上述金属的制造和保存须有惰性气体保护，以防金属氧化。金属环灭菌备用。
上述金属环体积约为0.06cm3,计算得出：铁含量0.401克、锰含量0.066克、镁含量0.073克、锌含量0.128克。
上述金属环经体外溶液测试，锰铁金属环降解速率0.17－0.26mm/y；镁锌金属环降解速率0.43－0.70mm/y。
S3.将上述两个金属环用胶原蛋白涂封，并分别嵌入到两个环槽内。
S4.制作导管内层膜
按9:0.5:0.5的份量比称取聚乙二醇(MPEG6000)0.9g、牛血清白蛋白(BSA)0.05g、神经生长因子NGF0.05g,溶于PH7.4的磷酸缓冲盐溶液(PBS溶液)，配成10％的静电纺丝溶液10ml。充分搅拌至完全溶解静置备用。
设定静电纺丝机参数。设定电压：13kv,针头为6号针头，注射泵推进速度2ml/h,接收距离8cm,设置铝箔包裹滚轴(直径5.5mm)，滚筒转速2500r/min,绕卷接收纤维丝。
S5.上述纺丝完成，取下筒状膜即为导管内层膜，自然干燥后，装入外层导管内，外层导管和导管内层膜间空隙注射胶原蛋白填充。
S6.整体灭菌后真空包装。多模态神经导管组装完成。
实施例三
本实施例中，外层导管选用的材料为左消旋聚乳酸(PLLA)和聚乙二醇(MPEG)共聚物。左消旋聚乳酸(PLLA)和聚乙二醇(MPEG)的分子量分别是20000和6000；份量比为85：15。
本实施例的制作方法包括如下步骤：
S1.制作外层导管,并在外层导管的内壁上开设环槽
通过3D打印将左消旋聚乳酸(PLLA)和聚乙二醇(MPEG)共聚物打印成管状。直径14mm、长度30mm、厚度2mm。
在外层导管内壁的两端距离端口3mm位置，打印制成环槽，环槽宽度1mm、深度1mm。管体灭菌备用。
S2.分别制作两个电位不同的金属环
采用Fe纯度≥99.99％的铁锭、Mn纯度≥99.99％的锰锭按照90:10比例称量，经真空熔炼，浇铸成锰铁合金铸锭，将合金铸锭再行固溶处理后，进行锻造空冷，最终得到Φ12mm锰铁合金圆棒，经激光切割成外径12mm、内径10mm、宽度1mm的锰铁金属环。
采用Mg纯度≥99.99％的镁锭、Zn纯度≥99.99％的锌锭按照90:10比例称量，经真空熔炼，浇铸成镁锌合金铸锭，将合金铸锭再行固溶处理后，进行锻造空冷，最终得到Φ12mm镁锌合金圆棒，经激光切割成外径12mm、内径10mm、宽度1mm的镁锌金属环。上述金属的制造和保存须有惰性气体保护，以防金属氧化。金属环灭菌备用。
上述金属环体积约为0.14cm3,计算得出：铁含量0.991克、锰含量0.104克、镁含量0.219克、锌含量0.099克。
上述金属环经体外溶液测试，锰铁金属环降解速率0.20－0.26mm/y；镁锌金属环降解速率0.30－0.60mm/y。
S3.将上述两个金属环用胶原蛋白涂封，并分别嵌入到两个环槽内。
S4.制作导管内层膜
按8:1:1的份量比称取聚乙二醇(MPEG6000)0.8g、牛血清白蛋白(BSA)0.1g、神经生长因子NGF0.1g,溶于PH7.4的磷酸缓冲盐溶液(PBS溶液)，配成10％的静电纺丝溶液10ml。充分搅拌至完全溶解静置备用。
设定静电纺丝机参数。设定电压：13kv,针头为7号针头，注射泵推进速度2ml/h,接收距离8cm,设置铝箔包裹滚轴(直径9.5mm)，滚筒转速3500r/min,绕卷接收纤维丝。
S5.上述纺丝完成，取下筒状膜即为导管内层膜，自然干燥后，装入外层导管内，外层导管和导管内层膜间空隙注射胶原蛋白填充。
S6.整体灭菌后真空包装。多模态神经导管组装完成。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不等同于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，不脱离本发明的精神和范围下所做的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
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