发明内容

本发明提供了一种异戊烯基色原酮类化合物在制备抗冠状病毒药物中的新用途。药效学试验证实了该化合物在体外细胞模型中能有效抑制α群冠状病毒HCoV-229E的 复制，具有用于制备抗冠状病毒药物的潜力。

所述异戊烯基色原酮类化合物的结构式如式I所示。

本发明提供的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的应用为下述(a)和/或(b)和/或(c)：

(a)式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗冠状病毒所致疾病或冠状病毒感染的产品中的应用；

(b)式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防冠状病毒所致疾病或冠状病毒感染的产品中的应用；

(c)式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备冠状病毒抑制剂中的应用。

所述产品可为药物或药物制剂。

所述冠状病毒抑制剂能够抑制冠状病毒的复制。

所述冠状病毒可为α属冠状病毒和/或β属冠状病毒，具体的选自人冠状病毒2019-nCoV、HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV和MERS-CoV中的至少一种。

上述应用中，“式I所示化合物药学上可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等， 且与合理的效果/风险比相称的盐。式I所示化合物药学上可接受的盐是本领域公知 的，包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷 酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和马来酸盐等。

上述应用中，制备药物或药物制剂时，式I所示化合物或其药学上可接受的盐可作为有效成分之一，也可作为唯一有效成分。

上述应用中，制备药物或药物制剂时，式I所示化合物或其药学上可接受的盐可作为活性成分之一，也可作为唯一活性成分。

上述应用中，制备药物时，还可加入载体材料。

载体材料包括但不限于水溶性载体材料(如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、有机酸等)、难溶性载体材料(如乙基纤维素、胆固醇硬脂酸酯等)、肠溶性载体材料(如醋 酸纤维素酞酸酯和羧甲乙纤维素等)。使用这些材料可以制成多种剂型，包括但不限于 片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、 透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各 种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载 体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露 醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润 剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡 萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚 乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠 与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、 乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收 促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀 粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例 如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将单位给药剂型制 成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸 收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高岭土、滑 石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩 解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素 等。为了将单位给药剂型制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体 的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘 油酯等。为了将单位给药剂型制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬 剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、 乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了 制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还 可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。此外，如需要，也可以向药物制剂中 添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。使用上述剂型可以经注射 给药，包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射和腔内注射等；腔道给药，如经直肠和阴 道；呼吸道给药，如经鼻腔；粘膜给药。

本发明还提供了一种药物或药物组合物，其活性成分为式I所示化合物或其药 学上可接受的盐。

所述药物或药物组合物具有下述至少一种功效：

1)治疗冠状病毒所致疾病或冠状病毒感染；

2)预防冠状病毒所致疾病或冠状病毒感染；

3)抑制冠状病毒。

上述药物或药物组合物可以按照本领域技术人员已知的常规方法制成溶液剂、片剂、胶囊或注射剂等剂型。

利用本发明提供的式I所示化合物或其药学上可接受的盐预防和/或治疗冠状病毒引起的感染时，给予受试者生物体有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的 严重程度以及诊治医生的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天，其 中最优剂量在0.1～10mg/kg体重/天。

本发明中，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解 本发明所述疾病或病症的剂量。

本发明中，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明组合物以治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、 马等。

本发明中，所述冠状病毒所致疾病可为呼吸系统感染和/或消化系统感染。

所述呼吸系统感染为呼吸道感染和/或肺部感染；所述呼吸道感染可为鼻咽炎、鼻炎、咽喉炎、气管炎和/或支气管炎；所述肺部感染可为肺炎；所述消化系统感 染可为腹泻。

本发明中，所述冠状病毒所致疾病通常包括病毒性肺炎、严重急性呼吸综合征等。

本发明中，所述冠状病毒感染通常引起病毒性肺炎、严重急性呼吸综合征等疾病。

本发明选择α群冠状病毒HCoV-229E，探讨该式I所示的异戊烯基色原酮类化合 物在制备抗冠状病毒药物中应用的可能性，通过实验研究，发现该化合物能在体外显 著抑制α群冠状病毒HCoV-229E的复制，具有用于制备抗冠状病毒药物的潜力。