阅读说明：本技术 口服给药的生物聚合物制剂 (Biopolymer formulations for oral administration ) 是由 伯纳德·雷德梅克 威廉·阿德里安·明纳德 爱德华·约翰·范·兹维滕 雅各布·维林 于 2019-06-21 设计创作，主要内容包括：本发明尤其涉及制备可以口服形式提供给受试者的药物组合物的方法,所述药物组合物包含以下作为活性成分：质量为10千道尔顿以上的蛋白质、由15个以上的核苷酸构成的核酸分子、或它们的组合。所述一种或更多种活性成分被分散在颗粒中,以促进肠道对颗粒的吸收和活性成分在血流中的释放。制备这类药物组合物的方法包括：制备一种含水组合物,其包含一种或更多种活性成分；单糖或二糖；一种或更多种其他化合物和壳聚糖；并且将所制备的含水组合物喷雾到反溶剂和/或超临界流体,其中,该组合物的水级分可溶或可混溶并且该组合物的溶质不可溶,从而使溶质析出并产生平均直径为50纳米(nm)至20微米(μm)的颗粒；收集所述颗粒；并制备包括所述颗粒的药物组合物。还提供了包含有均匀分布的所述成分的平均直径为50nm至20μm的颗粒集合体。还提供了包括这种颗粒集合体以用于治疗疾病的口服剂型的药物制剂。(The invention relates in particular to a method for preparing a pharmaceutical composition which can be provided to a subject in oral form, comprising as active ingredients: a protein having a mass of 10 kilodaltons or more, a nucleic acid molecule consisting of 15 or more nucleotides, or a combination thereof. The one or more active ingredients are dispersed in the particles to facilitate absorption of the particles by the intestinal tract and release of the active ingredients in the bloodstream. The process for preparing such pharmaceutical compositions comprises: preparing an aqueous composition comprising one or more active ingredients; a monosaccharide or disaccharide; one or more other compounds and chitosan; and spraying the prepared aqueous composition to an anti-solvent and/or supercritical fluid, wherein the water fraction of the composition is soluble or miscible and the solute of the composition is insoluble, thereby precipitating the solute and producing particles having an average diameter of 50 nanometers (nm) to 20 micrometers (μm); collecting the particles; and preparing a pharmaceutical composition comprising said particles. Also provided is a collection of particles having an average diameter of 50nm to 20 μm comprising the components in a uniform distribution. Also provided are pharmaceutical formulations of oral dosage forms comprising such particle assemblies for the treatment of diseases.)

口服给药的生物聚合物制剂

本发明涉及用于胃肠道递送生物聚合物例如蛋白质和核酸分子的药物制剂。本发明还涉及制备此类制剂的方法。

经由胃肠道系统和经由口服途径递送的含有生物大分子的颗粒的吸收受到一系列屏障的阻碍，例如：低的区域pH值、消化酶和会阻止被动吸收的黏液层的存在(LundquistP.，Artusson P.Adv Drug Del Rev 106：256-276，2016和Muheem A.等人，Saudi Pharm J24(4)：379-506，2016)。

消化道包含几种促进生物分子吸收的系统。这些系统大多数特异于特定的物质。最近，已经显示出颗粒也可以穿过肠屏障。颗粒所采用的确切路径还未知，并且可能依据颗粒的类型而有所不同。一些研究表明，一些颗粒经由M细胞和所谓的派式集合淋巴结(Peyer's Patches)而迁移。

很容易得到用于穿过胃的恶劣环境的方法。这样的方法包括但不限于对片剂或丸剂进行肠溶包衣、耐酸性环境的迟释制剂和胶囊。这类递送载体优选包含在通过胃之后释放的颗粒。这种胃通过递送载体将颗粒基本完好地递送到胃之后的环境中。优选是小肠和/或结肠。有利于促进在小肠中释放的诱因可以是pH、在经过一定时间之后可使载体降解的时间，例如在缓释或迟释制剂中，和/或消化酶的存在。有利于促进结肠释放的诱因可以是时间，例如在迟释或缓释制剂中。迟释制剂通常会在经过一定时间后立即释放其内容物。缓释制剂通常会在较长的时间段内连续释放，释放可以在某个时间点被触发，或者被环境的变化或其他信号触发，释放可以而不是必须在该时间段内保持恒定。在针对胃部的低pH进行保护之后，其余的消化道包含如微绒毛中的吸收性肠上皮细胞等系统。为了颗粒的吸收，可以靶向肠壁上的被动和主动转运机制。颗粒负载生物分子可以促进生物分子从颗粒释放到血流中。

迄今为止，口服递送生物活性大分子(生物制品)一直是一项挑战，仅对小的生物制品而言还算成功。Millotti等人(2011)描述了用于口服递送人胰岛素的壳聚糖-6-巯基烟酸(chitosan-6-mercaptonicotinic acid)颗粒的制备。分子大小小于6kDa的胰岛素本身不能通过肠壁，但当与包含巯基化壳聚糖(thiolated chitosan)的颗粒结合时却可以通过肠壁，却具有低的生物利用度(Millotti等人，2011Drug Delivery 18(3)190-197)。

范围为10–500kDa的蛋白质和寡核苷酸目前仅通过静脉内注射或皮下注射进行递送。口服制剂中肽和蛋白质的低生物利用度(<10％)引发了对更好手段和方法的广泛研究。此类研究尤其涉及使用渗透促进剂，但结果不一(参见Whitehead K.等人，Pharm Res 25(8)：1782-1788，2007；Yewale C.等人，Clin Rev Therap Drug Carrier systems 32(5)：236-387，2015)。这些方法尚未发展成为普遍的做法。

本发明提供了颗粒和制备颗粒的方法，利用该颗粒可以有效地穿过肠屏障，并且一旦进入血流就可以有效地使所捕集的蛋白质或核酸分子具有生物利用性。