双环杂芳基衍生物
阅读说明：本技术 双环杂芳基衍生物 (Bicyclic heteroaryl derivatives ) 是由 哈萨内·拉特尼 珍妮弗·路易斯·卡特 于 2019-09-02 设计创作，主要内容包括：本发明提供了具有通式(I)的新型双环杂芳基化合物,其中R～1、Ar、n和m如本文所述,并且提供了包含所述化合物的组合物、生产所述化合物的方法以及使用所述化合物的方法。(The present invention provides novel bicyclic heteroaryl compounds having the general formula (I) wherein R 1 Ar, n and m are as described herein, and compositions comprising the compounds, methods of producing the compounds, and methods of using the compounds are provided.)
技术领域
本发明涉及可用作γ-分泌酶调节剂的双环杂芳基化合物、所述化合物的生产方法、包含所述化合物的药物组合物及其作为药物用于治疗性和/或预防性治疗与β-淀粉样蛋白在脑内沉积相关联的疾病诸如阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征的用途。
背景技术
阿尔茨海默氏病(AD)是导致老年痴呆的最常见的原因。在病理上，AD的特征在于淀粉样蛋白沉积在大脑的细胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结中。淀粉样蛋白斑主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成，其通过一系列溶蛋白性裂解步骤来源于β-淀粉样前体蛋白(APP)。已经鉴定出多种形式的APP，其中丰度最高的为695个、751个和770个氨基酸长度的蛋白质。它们均由单个基因通过差异剪接而产生。Aβ肽来源于APP的同一结构域。
Aβ肽由APP通过两种蛋白水解酶(即β-分泌酶和γ-分泌酶)的顺序作用而产生。β-分泌酶首先在跨膜结构域(TM)外部的APP细胞外结构域中裂解，以产生包含TM和胞质结构域的APP(CTFβ)的C端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，可在TM内的若干相邻位置裂解，以产生Aβ肽和细胞质片段。γ-分泌酶介导的各种溶蛋白性裂解产生不同链长的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。后者被视为更具致病性的淀粉样肽，因为它非常容易形成神经毒性聚集体。β-分泌酶是一种典型的天冬氨酰蛋白酶。
γ-分泌酶是一种高分子量复合物，由四个必需的亚基组成：早老蛋白(presenilin)(PS，包括PS1和PS2)、呆蛋白(nicastrin)、前咽缺陷蛋白1(APH-1)和早老蛋白增强子2(PEN-2)。已经公布了分辨率为的人γ-分泌酶的原子结构(X.Bai,C.Yan,G.Yang,P.Lu,D.Ma,L.Sun,R.Zhou,S.H.W.Scheres,Y.Shi,Nature,525(2015),212-217)。早老蛋白携带催化位点，并且代表一组非典型天冬氨酰蛋白酶，它们可在TM内裂解其底物并且本身属于多面体膜蛋白。据信γ-分泌酶、呆蛋白以及aph1和pen-2基因的产物的其他基本组分负责底物的识别和募集。经证实的γ-分泌酶底物是APP以及Notch受体家族的蛋白质，但是，γ-分泌酶具有松散的底物特异性，并且据报道，许多其他与APP和Notch无关的膜蛋白在体外被γ-分泌酶裂解。
γ-分泌酶活性对于Aβ肽的产生必不可少。这已经通过遗传手段(即早老蛋白基因的消融)以及低分子量抑制性化合物得到证明。根据AD的淀粉样蛋白级联假说，Aβ的产生和沉积是该疾病的最终原因。因此，据信选择性有效抑制γ-分泌酶可用于预防和治疗AD。
替代的治疗方法是调节γ-分泌酶活性，这导致选择性减少Aβ42的产生。这将导致较短的Aβ同工型(诸如Aβ38、Aβ37或其他同工型)增加，这些同工型无聚集或斑块形成能力或聚集或斑块形成能力下降，并且无神经毒性或神经毒性下降。调节γ-分泌酶活性的化合物包括某些非甾体类抗炎药(NSAID)及相关的类似物(Weggen等人，Nature，414(2001)212-216)。
许多文献介绍了有关γ-分泌酶调节的最新知识，诸如以下出版物：
Morihara等人，J.Neurochem.,83(2002),1009-12
Jantzen等人，J.Neuroscience,22(2002),226-54
Takahashi等人，J.Biol.Chem.,278(2003),18644-70
Beher等人，J.Biol.Chem.,279(2004),43419-26
Lleo等人，Nature Med.,10(2004),1065-6
Kukar等人，Nature Med.,11(2005),545-50
Perretto等人，J.Med.Chem.48(2005),5705-20
Clarke等人，J.Biol.Chem.,281(2006)31279-89
Stock等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,16(2006)2219–2223
Narlawar等人，J.Med.Chem.,49(2006)7588-91
Ebke等人，J.Biol.Chem.,286(2011)37181-86
Oehlich,Gijsen等人，J.Med.Chem.,54(2011),669–698
Li等人，Biochemistry,52(2013),3197-3216
Hall等人，Progress in Med.Chem.,53(2014)101-145
Bursavich等人，J.Med.Chem.,59(2016)。
因此，调节γ-分泌酶活性是治疗或预防与β-淀粉样蛋白在脑内沉积相关联的疾病诸如阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征的有前景的治疗策略。
需要新型化合物、制剂、治疗和疗法来治疗与β-淀粉样蛋白在脑内沉积相关联的疾病和病症。因此，本发明的目的是提供用于治疗或预防或缓解此类疾病和病症的具有改善的治疗特性的化合物。
发明内容
本发明的第一个目的是一种式(I)的化合物
其中
R1为卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、或被卤素取代的低级烷氧基，
并且如果n＝2或3，则R1可以不同；
m为1或2；
n为1、2或3；
Ar为六元杂芳基基团，其选自：
其中
R2为氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、或低级烷氧基；
R3为氢或卤素；
或其药用盐。
本发明的另一个目的是一种用于制备如本文所述的式(I)的化合物的方法，该方法包括使化合物5
与胺6反应
其中Ar、R1、n和m如本文所定义，
以形成所述式(I)的化合物，并且如果需要，使获得的所述化合物转化为其药用盐。
本发明的另一个目的是如本文所述的式(I)的化合物，该化合物根据上文所述的方法进行生产。
本发明的另一个目的是如本文所述的式(I)的化合物，该化合物用作治疗活性物质。
本发明的另一个目的是一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I)的化合物以及治疗惰性载体。
本发明的另一个目的是如本文所述的式(I)的化合物，该化合物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征。
本发明的另一个目的是如本文所述的式(I)的化合物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征的用途。
本发明的另一个目的是如本文所述的式(I)的化合物用于制备供治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征的药物的用途。
本发明的另一个目的是一种治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物。
具体实施方式
本说明书中使用的一般术语的以下定义在所讨论的术语单独出现或与其他基团组合出现时均适用。
术语“低级烷基”单独使用或与其他基团组合使用，是指具有单个或多个分支的饱和直链或支链烷基基团，其中烷基基团通常包含1至7个碳原子(C1-7-烷基)，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-propyl)、正丁基、异丁基(i-butyl)、2-丁基(仲丁基)、叔丁基(t-butyl)、异戊基、2-乙基-丙基、1,2-二甲基-丙基等。特定的低级烷基具有1-4个碳原子(C1-4-烷基)。
术语“被卤素取代的低级烷基”是指如上文所定义的烷基基团，其中至少一个氢原子被卤素取代，例如CF3、CHF2、CH2F、CHFCF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2C(CH3)2CF3、CH2CF2CF3、CH(CF3)2、CH2CF3、(CH2)2CF3、(CH2)3CF3、CH(CH3)CF3、CF2CF3等。优选基团为CF3。
术语“烷氧基”单独使用或组合使用，是指式“烷基-O-”所示的基团，其中术语“烷基”具有先前给出的含义，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。特定的“烷氧基”为甲氧基和叔丁氧基。
术语“被卤素取代的低级烷氧基”是指如上文所定义的低级烷氧基基团，其中至少一个氢原子被卤素取代。
术语“卤素”或“卤代”单独使用或组合使用，是指氟、氯、溴或碘，并且特别地指氟、氯或溴，更特别地指氟和氯。术语“卤代”与另一种基团组合，指经至少一个卤素取代、尤其经一个至五个卤素、特别地一个至四个卤素(即一个、两个、三个或四个卤素)取代的所述基团。
术语“药用盐”是指那些保留游离碱或游离酸的生物学有效性和特性的盐，其并非在生物学上或其它方面所不希望的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸(特别是盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。
式(I)的化合物的特别优选的药用盐为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
如本文所用，术语“保护基”(PG)表示选择性封闭多功能化合物中的反应位点以便在合成化学中通常与之相关的另一未保护的反应位点选择性发生化学反应的基团。保护基可在适当的点被去除。示例性保护基为氨基保护基、羧基保护基或羟基保护基。特定保护基为叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。另一些特定保护基为叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定的保护基为叔丁氧基羰基(Boc)。示例性保护基及其在有机合成中的应用描述于例如：T.W.Greene和P.G.M.Wutts的Protective Groups in Organic Chemistry，第5版，2014年，John Wiley&Sons，N.Y.。
术语“不对称碳原子”和“不对称中心”是指具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog规范，不对称碳原子可具有“R”或“S”构型。
本文中使用以下缩写：
Boc＝叔丁氧羰基，CAS RN＝化学文摘登记号，DCM＝二氯甲烷，DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，FCS＝胎牛血清，h＝小时，Hal＝卤素，HPLC＝高效液相色谱，IMDM＝Iscove改良的Dulbecco培养基，MeCN＝乙腈，MeOH＝甲醇，Me2SO＝二甲亚砜(DMSO)，min＝分钟，mL＝毫升，μL＝微升，MS＝质谱，NaOMe＝甲醇钠，NatBuO＝叔丁醇钠，nBuLi＝正丁基锂，NEt3＝三乙胺(TEA)，NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮，OAc＝乙酰氧基，Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，p-TsOH＝对甲苯磺酸，R＝任意基团，RT＝室温，sat.aq.sol.＝饱和水溶液，tBuXPhos＝2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯，TEA＝三乙胺，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，THP＝四氢吡喃。
本发明的化合物
在第一方面，本发明提供了式(I)的化合物
其中
R1为卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、或被卤素取代的低级烷氧基，
并且如果n＝2或3，则R1可以不同；
m为1或2；
n为1、2或3；
Ar为六元杂芳基基团，其选自：
其中
R2为氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、或低级烷氧基；
R3为氢或卤素；
或其药用盐。
在一个实施例中，提供了如本文所述的式(I)的化合物，其中式(I)的化合物为式(Ia)的化合物：
其中R1、m、n和Ar如上文所定义。
在一个实施例中，提供了如本文所述的式(I)的化合物，其中式(I)的化合物为式(Ib)的化合物：
其中R1、m、n和Ar如上文所定义。
在一个实施例中，R1为卤素。
在一个优选实施例中，R1为氟或氯。
在一个实施例中，n为2或3。
在一个优选实施例中，提供了如本文所述的式(I)的化合物，其中Ar为六元杂芳基基团，选自
其中
R2为低级烷基或低级烷氧基；
R3为氢。
在另一个优选实施例中，提供了如本文所述的式(I)的化合物，其中Ar为六元杂芳基基团，选自
其中
R2为甲基或甲氧基；
R3为氢。
在另一个优选实施例中，提供了如本文所述的式(I)的化合物，其中：
R1为卤素；
m为1或2；
n为2或3；
Ar为六元杂芳基基团，其选自：
其中
R2为低级烷基或低级烷氧基；
R3为氢。
在另一个优选实施例中，提供了如本文所述的式(I)的化合物，其中：
R1为氟或氯，
m为1或2；
n为2或3；
Ar为六元杂芳基基团，其选自：
其中
R2为甲基或甲氧基；
R3为氢。
式(I)的化合物可含有几个不对称中心并且可以光学纯的对映异构体、对映异构体诸如外消旋体的混合物、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物等形式存在。
在另一个优选实施例中，提供了如本文所述的式(I)的化合物，其选自
(9R)-9-(2，3-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-9-(2,3-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9R)-9-(2，4-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1，2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-9-(2，4-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2，4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9R)-9-(2,3-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5，6,7，9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-9-(2,3-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9R)-9-(3，5-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-9-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9R)-9-(2，4-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1，2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-9-(2，4-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1，2，4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9R)-9-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R，5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5，6，7，9-四氢-[1,2，4]三唑并[5,1-c][1，4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-9-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6，7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9R)-N-[(1R，5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5，6，7，9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2，3,4-三氟苯基)-5，6，7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5，1-c][1，4]氧氮杂-2-胺；
(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2，4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5，6,7，9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9R)-N-[(1R，5S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2，3,4-三氟苯基)-5，6，7，9-四氢-[1,2，4]三唑并[5，1-c][1，4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-N-[(1R，5S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-5，6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5，6,7，9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(8R)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8S)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8R)-N-[(1R，5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8R)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8S)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-6，8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，3,4-三氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1，2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8R)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-6,8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8S)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2,3，4-三氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5，6，7，9-四氢-[1,2，4]三唑并[5,1-c][1，4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6，7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1，2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2,3，4-三氟苯基)-5，6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5，6，7，9-四氢-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9R)-N-[(1R，5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2，3,4-三氟苯基)-5，6，7，9-四氢-[1,2，4]三唑并[5，1-c][1，4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-N-[(1R，5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-5，6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
或其药用盐。
在一个更优选的实施例中，提供了如本文所述的式(I)的化合物，其选自
(9R)-N-[(1R，5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-5，6,7,9-四氢-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，9-四氢-[1，2，4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6，7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2，3,4-三氟苯基)-5，6，7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5，1-c][1，4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2,3，4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5，6,7，9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1，2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，3，4-三氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1，4]噁嗪-2-胺；
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，3,4-三氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，3，4-三氟苯基)-6，8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1，2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2,3，4-三氟苯基)-5，6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5，6，7，9-四氢-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
(9R)-N-[(1R，5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2，3,4-三氟苯基)-5，6，7，9-四氢-[1,2，4]三唑并[5，1-c][1，4]氧氮杂-2-胺；
(9S)-N-[(1R，5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-5，6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺；
或其药用盐。
生产方法
生产如本文所述的具有式(I)的化合物的方法也是本发明的目的。
如本文所述的式(I)的化合物的制备可按照顺序的或集中的合成路线进行。本发明的合成如以下总体方案所示。执行反应和纯化所得产物所需的技能对于本领域的技术人员是已知的。除非指明是相反情况，否则以下方法说明中所用的取代基和指数具有本文所提供的含义。
如果起始物质、中间体或式(I)的化合物之一包含一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或有反应性的官能团，则可在关键步骤之前应用本领域中众所周知的方法引入适当的保护基(例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“ProtectiveGroups inOrganic Chemistry”(第3版，1999年，Wiley，New York)所述)。可使用文献中描述的标准方法，在合成的后期移除此类保护基。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、苄酯基(Cbz)和对甲氧基苄氧羰基(Moz)。
如果起始物质或中间体含有立体异构中心，则可能获得呈非对映异构体或对映异构体的混合物形式的式(I)的化合物，其可以通过本领域中众所周知的方法(例如，手性HPLC、手性SFC或手性结晶)进行分离。外消旋化合物可例如通过非对映异构体盐分离为其相应的对应体，其通过用光学纯的酸进行结晶，或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱法分离对映体。同样可分离含有立体异构中心的起始物质和中间体，以提供非对映异构体/对映异构体富集的起始物质和中间体。在式(I)的化合物的合成中使用此类非对映异构体/对映异构体富集的起始物质和中间体通常导致相应的非对映异构体/对映异构体富集的式(I)的化合物。
本领域的技术人员将认识到，反应顺序可根据中间体的反应性和性质而变化。
更详细地讲，式(I)的化合物可通过下文所述的方法、实例中所述的方法或类似的方法进行生产。各个反应步骤的适当的反应条件是本领域的技术人员所已知的。同样，有关文献中报道的影响所述反应的反应条件，参见例如：Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations，第2版，RichardC.Larock，John Wiley&Sons，New York，NY，1999。在存在或不存在溶剂的情况下进行反应都很方便。关于所用溶剂的性质无特别限制，只要它对于反应或涉及的试剂无不利影响并且至少在一定程度上可溶解试剂即可。所述反应可在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对本发明而言并不重要。可以方便地在-78℃至回流的温度范围内执行上述反应。反应所需的时间也可根据许多因素(尤其是反应温度和试剂的性质)在很大范围内变化。但是，通常需要0.5小时至几天的时间以得到所述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的顺序，但是，根据起始物质及其相应的反应性不同，可自由改变反应步骤的顺序。
如果起始原料或中间体无法商购获得，或者其合成未见诸文献报道，则可以采用类似于接近的类似物的现有制备方法或按照实验部分的概述进行制备。
在一个实施例中，如本文所述的式(I)的化合物可通过以下方法进行制备：使化合物5
与胺6反应
其中Ar、R1、n和m如本文所定义，
以形成所述式(I)的化合物，并且如果需要，使获得的所述化合物转化为其药用盐。
在一个实施例中，根据本发明的方法可在催化剂例如钯的存在下，任选地在配体例如2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯的存在下进行。
在另一个实施例中，根据本发明的方法可进一步包括执行手性分离以获得式(Ia)和(Ib)的化合物的步骤。
在一个实施例中，如本文所述的式(I)(其中R1、n、m和Ar如本文所述)的化合物及其中间体可按照类似于文献报道的程序和/或例如分别在方案1和2中描述的方法进行制备。
方案1
式(I)的化合物的制备可开始于3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑2与作为亲电子试剂的2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(如果m等于1)或2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃(如果m等于2)发生烷基化以得到化合物3。用nBuLi进行区域选择性卤代锂化，然后加入任选取代的苯甲醛衍生物，以得到伯醇4。用pTsOH对伯醇4脱保护后，可在高温下使用pTsOH进行分子内醚化，以得到中间体5。最后，在钯和配位体的存在下，与胺6进行Buchwald型耦联，得到式(I)的化合物。可采用制备型手性HPLC分离对映异构体。
可按照例如方案2所示和/或类似于文献中所述的方法合成中间体6。
方案2
N-[(1S,5R,8S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯7(CAS847862-26-4)与通式Ar-X的杂环卤化物的耦联可在加热条件下在溶剂诸如乙醇或NMP中在碱诸如Et3N的存在下完成，或在催化条件下(例如，钯(0)或铜(II)催化)使用置换反应完成，以提供中间体8。用酸例如三氟乙酸脱保护，以得到胺6。杂环卤化物可商购获得或在文献中众所周知，因此它们可通过本领域中已知的方法进行制备。
在一个方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物，该化合物根据本文所述的方法中的任一方法进行生产。
药物组合物和施用
本发明的另一个目的是一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I)的化合物以及治疗惰性载体。
式I的化合物及其药用盐可用作药物呈药物制备物形式。药物制备物可内部施用，诸如经口(例如，以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)、经鼻(例如，以鼻喷雾剂的形式)或经直肠(例如，以栓剂的形式)施用。但是，施用也可通过肠胃外诸如肌内或静脉内(例如以注射液的形式)实施。施用也可局部实施，例如经皮施用，或以滴眼剂或滴耳剂的形式施用。
式(I)的化合物及其药用盐可与药学上惰性的无机或有机载体一起加工，以制备药物制备物诸如片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可作为此类载体用于片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊。
适用于软明胶胶囊的载体为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，依据活性物质的特性，软明胶胶囊中经常不需要载体。
用于制备溶液和糖浆的合适的载体为例如水、醇、多元醇、蔗糖、葡萄糖、转化糖、植物油等。
用于注射液的合适的载体为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适的载体为例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
用于局部眼用制剂的合适的液体为例如环糊精、甘露醇或本领域已知的许多其他载体和赋形剂。
此外，药物制备物可包含防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。其也可含有其他治疗上有价值的物质。
本发明的目的还包括包含式(I)的化合物或其药用盐以及药学上惰性的载体的药物及其生产方法，该方法包括使一种或多种式(I)的化合物和/或其药用盐以及(若需要)一种或多种其他治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起形成盖伦制剂施用形式。
剂量在宽范围内可变，但当然将不得不根据每种特定情况的个体需求调节。一般而言，在口服施用的情况下，日剂量为每kg体重约0.1mg至20mg、优选每kg体重0.5mg至4mg(例如每人约300mg)，优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)应当是合适的。在局部施用的情况下，该制剂可包含按重量计0.001％至15％的药物，并且所需剂量可介于0.1mg和25mg之间，其每天或每周施用单剂量、或每天施用多剂量(2至4次)或每周施用多剂量。但是，显而易见的是，如果显示标明了本文中给出的上限或下限，则可超过该上限或下限。
包含本发明的化合物的药物组合物的制备
片剂配制(湿法制粒)
生产过程：
1.将成分1、2、3和4混合并与纯化水一起造粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.令颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5，混合三分钟；在合适的压机上压制。
胶囊配制
生产过程：
1.将成分1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入成分4和5，并混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊中。
适应症
本发明的另一个目的是如本文所述的式(I)的化合物，该化合物用作治疗活性物质。
如上所述，式(I)的化合物和其药用盐可用作γ-分泌酶调节剂。
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，该化合物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物，该化合物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默氏病。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征的用途。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默氏病的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物用于制备供治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征的药物的用途。
在一个实施例中，本发明提供了式(I)的化合物用于制备供治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默氏病的药物的用途。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物。
实例
通过参考以下实例将更充分地理解本发明。然而，权利要求书不应视为被限制成实例的范围。
1)制备例
1.1)常规
分析方法：HPLC(方法LCMS_fastgradient)
-柱：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18快速分离高通量柱，2.1×30mm，1.8μm，部件号959731-902
-溶剂A：0.01％甲酸水溶液；溶剂B：乙腈(MeCN)
-梯度：
1.2)中间体的制备
1.2.1)5型中间体，m＝1
中间体5-1：
2-溴-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪
步骤1：将2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(10.0g,7.23ml,47.8mmol,Eq:1.00)和DIPEA(6.18g,8.35ml,47.8mmol,Eq:1.00)加入3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(10.9g,47.8mmol,Eq:1.00)的MeCN(90ml)悬浮液中，然后在90℃下搅拌20h。将反应混合物冷却至RT，并且在真空下浓缩。将残余物用硅胶快速柱层析法(洗脱液：EtOAc/庚烷，从10/90增加至60/40)进行纯化，以得到3,5-二溴-1-(2-四氢吡喃-2-基氧乙基)-1,2,4-三唑(12.08g，33.7mmol，产率70％)，其为淡黄色油状物。MS(ES+)m/z：356.0[(M+H)+]。
步骤2：在-78℃下将n-BuLi(1.6M的己烷溶液，7.04ml，11.3mmol，Eq：1.00)加入3,5-二溴-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑(4.00g,11.3mmol,Eq:1.00)的THF(100ml)溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌20min，然后加入2,3，4-三氟苯甲醛(1.80g,11.3mmol,Eq:1.00)的THF(30.0ml)溶液。将溶液在-78℃下继续搅拌2小时。将反应温度逐渐升高至RT，然后加入饱和NH4Cl水溶液(5.00ml)，使反应淬灭。将反应混合物用EtOAc(150ml)稀释，并且用盐水(2x 50ml)进行洗涤。分离出有机相，并且用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将残余物用硅胶快速柱层析法(洗脱液：EtOAc/庚烷，从10/90增加至50/50)进行纯化，以得到[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-(2,3,4-三氟苯基)甲醇(4.50g，10.2mmol，产率91％)，其为浅黄色油状物。MS(ES+)m/z：436.1[(M+H)+]。
步骤3：将对甲苯磺酸一水合物(402mg,2.11mmol,Eq:0.20)加入[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-(2,3,4-三氟苯基)甲醇(4.61g,10.6mmol,Eq:1.00)的MeOH(143ml)溶液中。将反应混合物在RT下搅拌2h，然后在真空下浓缩。将残余物溶于DCM(95.0ml)中，用饱和NaHCO3水溶液(50.0ml)进行洗涤，然后分离出有机相，用Na2SO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，以得到2-[3-溴-5-[羟基-(2,3,4-三氟苯基)甲基]-1，2,4-三唑-1-基]乙醇(3.42g，8.45mmol，产率80％)，其为淡黄色油状物，直接使用而不经纯化。MS(ES+)m/z：354.0[(M+H)+]。
步骤4：将对甲苯磺酸一水合物(1.85g,9.71mmol,Eq:1.00)加入粗制2-(3-溴-5-(羟基(2,3,4-三氟苯基)甲基)-1H-1，2,4-三唑-1-基)乙烷-1-醇(3.42g,9.71mmol,Eq:1.00)的二甲苯(140ml)溶液中。使用Dean-Stark设备将溶液在170℃下回流16小时以除去水。然后使反应混合物冷却至RT。将残余物用EtOAc(100ml)稀释，并且用饱和Na2CO3水溶液(50.0ml)进行洗涤。分离出有机相，用Na2SO4进行干燥，然后用硅胶快速柱层析法(洗脱液：EtOAc/庚烷，从0/100增加至60/40)进行纯化，以得到2-溴-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(1.37g，4.06mmol，产率42％)，其为灰白色固体。MS(ES+)m/z：334.0[(M+H)+]。
中间体5-2：
2-溴-8-(3-氯-5-氟-苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪
类似于中间体5-1的制备；但是在第二步中使用3-氯-5-氟-苯甲醛以获得标题产物，其为白色固体。MS(ES+)m/z：334.0[(M+H)+]。
1.2.2)5型中间体，m＝2
中间体5-3：
2-溴-9-(3-氯-5-氟-苯基)-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂
步骤1：将2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(5.60g,4.25ml,25.1mmol,Eq:1.00)和DIPEA(3.24g,4.38ml,25.1mmol,Eq:1.00)加入3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(5.69g,25.1mmol,Eq:1.00)的MeCN(50.0ml)悬浮液中。将反应混合物在90℃下搅拌3h，冷却至RT，并且在真空下浓缩。将残余物用硅胶快速柱层析法(洗脱液：EtOAc/庚烷，从20/80增加至60/40)进行纯化，以得到3,5-二溴-1-(3-四氢吡喃-2-基氧丙基)-1,2,4-三唑(7.50g，19.7mmol，产率79％)，其为淡黄色油状物。
步骤2：在-78℃下将n-BuLi(1.6M的己烷溶液，4.04g，5.94ml，9.51mmol，Eq：1.00)加入3,5-二溴-1-(3-四氢吡喃-2-基氧丙基)-1,2,4-三唑(3.50g,9.48mmol,Eq:1.00)的THF(110ml)溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌20min，然后加入3-氯-5-氟苯甲醛(1.50g,9.48mmol,Eq:1.00)的THF(25.0ml)溶液，在-78℃下继续搅拌1h，然后将温度逐渐升高至RT。加入饱和NH4Cl水溶液(5.00ml)，使反应淬灭，然后将反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，用盐水(2x 100ml)洗涤，然后分离出有机相并且用Na2SO4干燥，然后在真空下浓缩。将残余物用硅胶快速柱层析法(洗脱液：EtOAc/庚烷，从20/80增加至75/25)进行纯化，以得到[5-溴-2-(3-四氢吡喃-2-基氧丙基)-1,2,4-三唑-3-基]-(3-氯-5-氟苯基)甲醇(1.94g，4.28mmol，产率45％)，其为浅黄色油状物。MS(ES+)m/z：450.1[(M+H)+]。
步骤3：将对甲苯磺酸一水合物(164mg,865μmol,Eq:0.20)加入[5-溴-2-(3-四氢吡喃-2-基氧丙基)-1,2,4-三唑-3-基]-(3-氯-5-氟苯基)甲醇(1.94g,4.32mmol,Eq:1.00)的MeOH(60.0ml)溶液中。将反应混合物在RT下搅拌2h，然后在真空下浓缩。然后将残余物溶于DCM(40.0ml)中，用饱和NaHCO3水溶液(50ml)进行洗涤，然后将有机相用Na2SO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，以得到3-[3-溴-5-[(3-氯-5-氟-苯基)-羟基-甲基]-1,2,4-三唑-1-基]丙烷-1-醇(1.48g，3.73mmol，产率86％)，其为淡黄色粘性油状物，直接使用而不经纯化。MS(ES+)m/z：366.0[(M+H)+]。
步骤4：将对甲苯磺酸一水合物(772mg,4.06mmol,Eq:1.00)加入粗制3-[3-溴-5-[(3-氯-5-氟-苯基)-羟基-甲基]-1,2,4-三唑-1-基]丙烷-1-醇(1.48g,4.06mmol,Eq:1.00)的二甲苯(60.0ml)溶液中。使用Dean-Stark设备将溶液在170℃下回流17h以除去水。然后将反应混合物冷却至RT，用EtOAc(100ml)稀释，并且用饱和Na2CO3(50ml)进行洗涤。分离出有机相，并且用Na2SO4干燥，然后在真空下浓缩。将残余物用硅胶快速柱层析法(洗脱液：EtOAc/庚烷，从20/80增加至80/20)进行纯化，以得到2-溴-9-(3-氯-5-氟-苯基)-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂(685mg，1.96mmol，产率48％)，其为浅棕色固体。MS(ES+)m/z：350.0[(M+H)+]。
中间体5-4：
2-溴-9-(2,3-二氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂
类似于中间体的制备5-3，但是在第二步中使用2,3-二氟苯甲醛以制得标题化合物，其为白色固体。MS(ES+)m/z：330.0/332.0[(M+H)+]。
中间体5-5：
2-溴-9-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂
类似于中间体的制备5-3，但是在第二步中使用2,4-二氟苯甲醛以制得标题化合物，其为白色固体。MS(ES+)m/z：330.0[(M+H)+]。
中间体5-6：
2-溴-9-(3,5-二氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂
类似于中间体的制备5-3，但是在第二步中使用3,5-二氟苯甲醛以制得标题化合物，其为白色固体。MS(ES+)m/z：330.1[(M+H)+]。
中间体5-7：
2-溴-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂
类似于中间体的制备5-3，但是在第二步中使用2,3,4-三氟苯甲醛以制得标题化合物，其为白色固体。MS(ES+)m/z：350.1[(M+H)+]。
1.2.3)6型中间体
中间体6-1：
(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1：在密封管中，将N-[(1R,5S,8S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg,2.21mmol)溶于EtOH(10mL)中，然后依次加入4-氯-6-甲基嘧啶(869mg,6.63mmol)和三乙胺(894mg,1.23mL,8.84mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌过夜。将粗制反应混合物在真空下浓缩。将残余物用20mL CH2Cl2和20mL水进行稀释。将有机相用CH2Cl2(3x 20mL)萃取，用MgSO4干燥，然后在真空下进行浓缩。将粗料用快速柱层析法(0％至100％EtOAc的庚烷溶液)进行纯化，以得到N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯，其为黄色固体(496mg，产率71％)。MS(ES+)m/z：319.2[(M+H)+]。
步骤2：向N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(260mg,817μmol)的CH2Cl2(8mL)的淡黄色溶液中加入TFA(931mg,629μl,8.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并且在真空下浓缩。将粗料用离子交换柱(Si-SCX-2，10g，用MeOH洗涤并且用MeOH(NH3 2M)洗脱)进行纯化，以得到(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-1(195mg，804μmol，产率98.5％)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ES+)m/z：219.2[(M+H)+]。
中间体6-2：
(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1：类似于中间体6-1的制备(第1步)，从N-[(1R,5S,8S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g,8.84mmol)和4-氟-2-甲氧基吡啶(1.12g,8.84mmol)开始，在密封管中，以NMP作为溶剂并且在DIPEA(2.28g,3.09mL,17.70mmol)的存在下于140℃下反应，获得N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.42g,48％)，其为白色固体。MS(ES+)m/z：334.3[(M+H)+]。
步骤2：类似于中间体6-1的制备(第2步)，从N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.42g,4.26mmol)的CH2Cl2溶液开始，在TFA(7.38g,5.0mL,15.2mmol)的存在下反应，获得(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-2(0.89g,89％)，其为白色固体，直接用于下一步而不经进一步纯化。MS(ES+)m/z：234.2[(M+H)+]。
中间体6-3：
(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1：类似于中间体6-1的制备(第1步)，从N-[(1R,5S,8S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g,8.84mmol)和3,5-二氯哒嗪(2.0g,13.4mmol)开始，在密封管中，以EtOH作为溶剂并且在Et3N(3.63g,5.0mL,35.9mmol)的存在下于90℃下反应，获得N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.71g,54％)，其为白色固体。MS(ES+)m/z：339.2[(M+H)+]。
步骤2：在密封管中，向N-[(1R,5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(963mg,2.70mmol)的MeOH(22mL)溶液中加入NaOMe的甲醇溶液(25％,1.9mL,8.3mmol)。将反应混合物在85℃下加热过夜。将反应混合物吸附在IsoluteHM-N上，并且利用柱层析法得到N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(362mg,38％)，其为白色固体。MS(ES+)m/z：335.2[(M+H)+]。
步骤3：类似于中间体6-1的制备(第2步)，从N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(0.93g,2.72mmol)的CH2Cl2溶液开始，在TFA(1.12g,0.76mL,9.86mmol)的存在下反应，获得(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-3(225mg,96％)，其为白色固体，直接用于下一步而不经进一步纯化。MS(ES+)m/z：235.2[(M+H)+]。
中间体6-4：
(1R,5S,8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺
按照类似于中间体6-1和6-2的制备方法，从N-[(1R,5S,8S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯和5-氯-3-甲基-哒嗪开始制得标题化合物6-4，其为白色固体。MS(ES+)m/z：219.3[(M+H)+]。
1.3)一般程序1：Buchwald耦联反应
在密封管中，向中间体5(1mmol)的2-Me-THF(10ml)溶液中加入1.1当量的中间体6。将反应混合物脱气并且在RT下加入NaOtBu(1.5eq.)，继续搅拌15分钟，然后加入tBu-Xphos(0.06eq.)和Pd2(dba)3(0.03eq.)。将反应混合物在60-80℃下加热，直至反应完成(通常介于2小时和8小时之间)，然后在真空下浓缩。利用快速柱层析法或反相制备型HPLC进行纯化，以得到所需的具有式1的产物。
实例1和2
(9R)-9-(2,3-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
和
(9S)-9-(2,3-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-9-(2,3-二氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂5-4与(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-3之间的Buchwald型耦联，然后利用反相手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体，分别为：32mg，MS(ES+)m/z:484.3[(M+H)+]；和34mg，MS(ES+)m/z:484.3[(M+H)+]。
实例3和4
(9R)-9-(2,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
和
(9S)-9-(2,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-9-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂5-5与(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-3之间的Buchwald型耦联，然后利用反相手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体，分别为：37mg，MS(ES+)m/z:484.4[(M+H)+]；和37mg，MS(ES+)m/z:484.4[(M+H)+]。
实例5和6
(9R)-9-(2,3-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
和
(9S)-9-(2,3-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-9-(2,3-二氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂5-4与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-1之间的Buchwald型耦联，然后利用反相手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体，分别为：37mg，MS(ES+)m/z:468.3[(M+H)+]；和37mg，MS(ES+)m/z:468.3[(M+H)+]。
实例7和9
(9R)-9-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
和
(9S)-9-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-9-(3，5-二氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂5-6与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-1之间的Buchwald型耦联，然后利用反相手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体，分别为：150mg，MS(ES+)m/z:468.3[(M+H)+]；和153mg，MS(ES+)m/z:468.3[(M+H)+]。
实例8和10
(9R)-9-(2,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]氧氮杂-2-胺
和
(9S)-9-(2,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-9-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂5-5与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-1之间的Buchwald型耦联，然后利用反相手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体，分别为：19.7mg，MS(ES+)m/z:468.3[(M+H)+]；和18.3mg，MS(ES+)m/z:468.2[(M+H)+]。
实例11和12
(9R)-9-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1，2,4]三唑并[5，1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
和
(9S)-9-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-9-(3,5-二氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂5-6与(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-3之间的Buchwald型耦联，然后利用反相手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体，分别为：17.3mg，MS(ES+)m/z:484.3[(M+H)+]；和18.9mg，MS(ES+)m/z:484.3[(M+H)+]。
实例13和14
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1,2，4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
和
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1，4]氧氮杂-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1，2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂5-7与(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-3之间的Buchwald型耦联，然后利用反相手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体，分别为：12.2mg，MS(ES+)m/z:502.3[(M+H)+]；和16.9mg，MS(ES+)m/z:502.3[(M+H)+]。
实例15和16
(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5，1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
和
(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-9-(3-氯-5-氟-苯基)-5,6，7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂5-3与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-4之间的Buchwald型耦联，然后利用反相手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体，分别为：102mg，MS(ES+)m/z:484.3[(M+H)+]；和82.9mg，MS(ES+)m/z:484.3[(M+H)+]。
实例17和18
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
和
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7，9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1，2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂5-7与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-4之间的Buchwald型耦联，然后利用反相手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体，分别为：17mg，MS(ES+)m/z:486.3[(M+H)+]；和16mg，MS(ES+)m/z:486.3[(M+H)+]。
实例19和20
(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R，5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5，6，7，9-四氢-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
和
(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R，5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5，6，7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-9-(3-氯-5-氟-苯基)-5,6，7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5，1-c][1，4]氧氮杂5-3与(1R,5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-3之间的Buchwald型耦联，然后利用反相手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体，分别为：37mg，MS(ES+)m/z:500.3[(M+H)+]；和40mg，MS(ES+)m/z:500.3[(M+H)+]。
实例21和22
(8R)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-6,8-二氢-5H-[1,2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-胺
和
(8S)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R，5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-6，8-二氢-5H-[1，2,4]三唑并[5,1-c][1，4]噁嗪-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(3-氯-5-氟-苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1，4]噁嗪5-2与(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-3之间的Buchwald型耦联，然后利用反相手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体，分别为：39mg，MS(ES+)m/z:486.3[(M+H)+]；和36mg，MS(ES+)m/z:486.3[(M+H)+]。
实例23和24
(8R)-N-[(1R，5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，3，4-三氟苯基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-胺
和
(8S)-N-[(1R，5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2,3，4-三氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(2,3，4-三氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1，2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪5-1与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-1之间的Buchwald型耦联，然后利用反相手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体，分别为：21mg，MS(ES+)m/z:472.3[(M+H)+]；和25mg，MS(ES+)m/z:472.3[(M+H)+]。
实例25和26
(8R)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺
和
(8S)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(3-氯-5-氟-苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪5-2与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-1之间的Buchwald型耦联，然后利用反相手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体，分别为：8mg，MS(ES+)m/z:470.2[(M+H)+]；和9mg，MS(ES+)m/z:470.2[(M+H)+]。
实例27和28
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺
和
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(2,3，4-三氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1，2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪5-1与(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-3之间的Buchwald型耦联，然后利用反相手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体，分别为：26mg，MS(ES+)m/z:488.3[(M+H)+]；和26mg，MS(ES+)m/z:488.3[(M+H)+]。
实例29和30
(8R)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺
和
(8S)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(3-氯-5-氟-苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1，4]噁嗪5-2与(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-2之间的Buchwald型耦联，然后利用反相手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体，分别为：13mg，MS(ES+)m/z:486.3[(M+H)+]；和14mg，MS(ES+)m/z:486.2[(M+H)+]。
实例31和32
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺
和
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(2,3，4-三氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1，2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪5-1与(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-2之间的Buchwald型耦联，然后利用反相手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体，分别为：19mg，MS(ES+)m/z:488.3[(M+H)+]；和21mg，MS(ES+)m/z:488.3[(M+H)+]。
实例33和34
(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
和
(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-9-(3-氯-5-氟-苯基)-5,6,7,9-四氢-[1，2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂5-3与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-1之间的Buchwald型耦联，然后利用反相手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体，分别为：34mg，MS(ES+)m/z:484.3[(M+H)+]；和33mg，MS(ES+)m/z:484.3[(M+H)+]。
实例35和36
(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
和
(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-9-(3-氯-5-氟-苯基)-5,6,7,9-四氢-[1，2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂5-3与(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-2之间的Buchwald型耦联，然后利用反相手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体，分别为：26mg，MS(ES+)m/z:499.3[(M+H)+]；和25mg，MS(ES+)m/z:499.3[(M+H)+]。
实例37和38
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
和
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1，2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂5-7与(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-2之间的Buchwald型耦联，然后利用反相手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体，分别为：28.3mg，MS(ES+)m/z:501.3[(M+H)+]；和26mg，MS(ES+)m/z:501.3[(M+H)+]。
实例39和40
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
和
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-9-(2，3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]氧氮杂5-7与(1R,5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺6-1之间的Buchwald型耦联，然后利用反相手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体，分别为：50mg，MS(ES+)m/z:486.3[(M+H)+]；和41mg，MS(ES+)m/z:486.3[(M+H)+]。
2)生物实例
2.1)测定程序：细胞γ-分泌酶测定
将过表达人APP695并且带有Swedish双突变(K595N/M596L)的人神经胶质瘤H4细胞以30,000个细胞/孔/100μL的密度铺板到96孔板中的IMDM(包含10％FCS、0.2mg/L潮霉素B)中，并且在37℃和5％CO2下孵育。
铺板后3-4h，将化合物在培养基中稀释，并且以1.5倍浓缩液的形式加入50μL此化合物，以达到最终浓度。化合物孵育24h。最终剂量通常在4μM至0.0013μM的范围内，以半对数步长变化，得到八点剂量反应曲线。
仅使用溶媒和参考化合物的适当对照应用于该测定。Me2SO的最终浓度为0.4％。
在37℃和5％CO2下孵育后，利用AlphaLisa测定试剂盒(人淀粉样蛋白β1-42试剂盒：目录号AL203C，Perkin Elmer)对分泌的Aβ42进行定量分析。将20μL细胞培养上清液转移至测定板。然后加入10μL AlphaLisa耦联的捕获抗体和生物素化的检测抗体的混合物，在RT下孵育3h，同时轻轻振摇测定板。进一步加入20μL供体珠后，将测定板在RT下孵育30min，并且在避光条件下不断振摇。然后在Paradigm AlphaLisa酶标仪上使用内置程序读取测定板，其中激发波长为680nm，发射波长为570nm。然后使用XLfit 5.3软件(来自IDBS公司)通过非线性回归拟合分析，根据实测信号计算抑制Aβ42分泌的IC50值。
2.2)结果
下表显示了所有化合物对Aβ42分泌的抑制的数据：