普利多匹定用于治疗脆性x综合征的应用
阅读说明：本技术 普利多匹定用于治疗脆性x综合征的应用 (More applications determined for treating fragile X mental retardation of Puli ) 是由 迈克尔·海登 马哈茂德·阿卜杜勒侯赛因·普拉迪 于 2018-01-18 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种用于治疗患有脆性X综合征(FXS)或FXS相关疾病的受试者的方法,包括定期向受试者施用包括对治疗所述受试者有效的量的普利多匹定的药物组合物。(The present invention provides a kind of method for treating the subject with fragile X mental retardation (FXS) or FXS related disease, includes the more fixed pharmaceutical compositions of Puli effectively measured to the treatment subject including periodically applying to subject.)
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年1月20日提交的美国临时申请No.62/448,595的权益，其全部内容通过引用并入本文中。
背景技术
脆性X综合征
脆性X综合征(FXS)是遗传性智力残疾的最常见形式和自闭症谱系障碍(ASD)的变体(Yu and Berry-Kravis,2014)。FXS是由FMR1基因的5’UTR中CGG重复序列的扩增引起的，其导致FMR1蛋白(FMRP)表达的特异性超甲基化、沉默和丧失。
脆性X相关性震颤/共济失调综合征(FXTAS)是FXS相关病症的一个例子，其为由FMR1基因中的前突区域(55-200)中CGG重复序列扩增引起的成年发病的神经退行性疾病。FXTAS在老年男性中的主要临床特征包括小脑步态共济失调和动作震颤的运动问题(Leehey 2009)。
仍然缺乏有效的治疗方法。针对FXS及其相关疾病仍需要新的有效治疗方法。
普利多匹定(Pridopidine)
普利多匹定(4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙基-哌啶)(旧称ACR16)是一种正在开发的用于治疗亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease)的药物。普利多匹定已被证明通过对活动过度进行抑制或对活动减退进行增强来调节运动活动。普利多匹定的神经保护性能被认为是归因于其对σ-1受体(sigma-1receptor)的高亲和力(S1R，结合IC50～100nM)，而普利多匹定的运动活性可能主要由其对多巴胺D2受体(D2R)(结合IC50～10μM)的低亲和力、拮抗活性所介导(Ponten 2010)。普利多匹定显示出与其他受体的微摩尔范围的低亲和力结合。
S1R是内质网(ER)伴侣蛋白，其参与脑中的细胞分化、神经可塑性、神经保护和认知功能。最近，大鼠纹状体的转录组学分析显示普利多匹定治疗激活BDNF、多巴胺受体1(D1R)、糖皮质激素受体(GR)、和丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白激酶B(Akt)/磷酸肌醇3-激酶(PI3K)途径的表达，已知这些表达促进神经元的可塑性和存活能力并且在HD中受损。此外，普利多匹定基因表达谱显示出在Q175敲入(Q175KI)HD小鼠模型中HD疾病基因表达谱的反转模式(Geva 2016)。普利多匹定还以S1R依赖性方式增强神经母细胞瘤细胞系中神经保护性脑源性神经营养因子(BDNF)的分泌(Geva 2016)。
发明内容
本发明提供了一种治疗患有脆性X综合征(FXS)的受试者的方法，包括定期给受试者施用包括有效治疗受试者的量的普利多匹定的药物组合物。
本发明还提供了普利多匹定，其用于治疗患有FXS的受试者。
本发明还提供了普利多匹定用于制备用于治疗患有FXS的受试者的药物的用途。
本发明还提供了一种包括用于治疗FXS的有效量的普利多匹定的药物组合物。
本发明还提供了一种包括普利多匹定的药物组合物，其用于治疗患有FXS的受试者。
本发明还提供一种包，包括：
a)包括一定量普利多匹定的药物组合物；和
b)用于使用所述药物组合物治疗患有FXS的受试者的说明书。
本发明还提供了一种用于向患有FXS的受试者进行分配或用于在向患有FXS的受试者进行分配中使用的治疗包，其包括：
a)一个或多个单位剂量，每个所述单位剂量包括一定量的普利多匹定，其中在所述单位剂量中的所述普利多匹定的所述一定量在施用于所述受试者后能够有效治疗所述受试者，和
b)用于其的成品药物容器，所述容器包括一个或多个所述单位剂量，所述容器还含有或包括在治疗所述受试者中指引所述包的使用的标签。
本发明还提供一种包，包括：
a)第一药物组合物，包括一定量的普利多匹定和药学上可接受的载体；
b)第二药物组合物，包括一定量的卡马西平、丙戊酸、双丙戊酸、碳酸锂、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、氨己烯酸、***、普里米酮、苯妥英、哌甲酯、右旋***、L-乙酰肉碱、文拉法辛、奈法唑酮、金刚烷胺、叶酸、可乐定、胍法辛、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、利培酮、喹硫平、奥氮平、曲唑酮、或褪黑素，和药学上可接受的载体；和
c)用于将所述第一药物组合物和所述第二药物组合物一起用于治疗患有FXS的受试者的说明书。
本发明还提供一种包，包括：
a)第一药物组合物，包括一定量的普利多匹定和药学上可接受的载体；
b)第二药物组合物，包括一定量的卡马西平、丙戊酸、双丙戊酸、碳酸锂、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、氨己烯酸、***、普里米酮、苯妥英、哌甲酯、右旋***、L-乙酰肉碱、文拉法辛、奈法唑酮、金刚烷胺、叶酸、可乐定、胍法辛、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、利培酮、喹硫平、奥氮平、曲唑酮、或褪黑素，和药学上可接受的载体；和
c)用于将所述第一药物组合物和所述第二药物组合物一起用于治疗患有FXS的受试者的说明书。
本发明还提供了一种用于向患有FXS的受试者进行分配或用于在向患有FXS的受试者进行分配中使用的治疗包，其包括：
a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括：
i)一定量的普利多匹定，和
ii)一定量的第二药剂，其选自由卡马西平、丙戊酸、双丙戊酸、碳酸锂、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、氨己烯酸、***、普里米酮、苯妥英、哌甲酯、右旋***、L-乙酰肉碱、文拉法辛、奈法唑酮、金刚烷胺、叶酸、可乐定、胍法辛、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、利培酮、喹硫平、奥氮平、曲唑酮、和褪黑素组成的组中，
其中，在所述单位剂量中的所述普利多匹定和所述第二药剂各自的量在向所述受试者相伴施用时对治疗所述受试者有效，和
b)用于其的成品药物容器，所述容器包括一个或多个所述单位剂量，所述容器还含有或包括在治疗所述受试者中指引所述包的使用的标签。
本发明还提供了一种用于向患有FXS的受试者进行分配或用于在向患有FXS的受试者进行分配中使用的治疗包，其包括：
a)一个或多个单位剂量，每个所述单位剂量包括：
i)一定量的普利多匹定，和
ii)一定量的一种或多种第二药剂，其选自由卡马西平、丙戊酸、双丙戊酸、碳酸锂、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、氨己烯酸、***、普里米酮、苯妥英、哌甲酯、右旋***、L-乙酰肉碱、文拉法辛、奈法唑酮、金刚烷胺、叶酸、可乐定、胍法辛、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、利培酮、喹硫平、奥氮平、曲唑酮、和褪黑素组成的组种，
其中，在所述单位剂量中的所述普利多匹定和所述一种或多种第二药剂各自的量在向所述受试者相伴施用时能够有效治疗受试者，和
b)用于其的成品药物容器，所述容器包括一个或多个所述单位剂量，所述容器还含有或包括在治疗所述受试者中指引所述包的使用的标签。
附图说明
图1A-1B。缺乏FMRP表达的FXS hESC维持多能性。(1A-1B)多能性标志物在FXShESC中的表达，如通过免疫细胞化学(1A)和qRT-PCR(1B)所示。在FXS hESC中未见FMRP(1A)或FMR1mRNA(1B)。在图1B中，FMR1的水平由在每个对照和FXS hESC中的左起第四柱表示，并且在FXS hESC中检测不到FMR1(即FXC hESC中不存在第四柱)。
图2A-2C。FXS hESC可以有效地分化为成熟神经元。(2A-2C)FXS hESC可以有效地分化为兴奋性特性和抑制性特性的神经元，如MAP2、Tuj-1、GABA、和NeuN蛋白(2A)和MAP2、VGLUT2、GAD67、SYP、和SYN mRNA的表达所示(2B)。在分化的第21天，大约80％的细胞为神经元特性(2C)。
图3A和3B。在FXS hESC神经元分化后，FMR1保持沉默。在神经祖细胞(NPC)或从FXShESC分化的神经元中未观察到FMR1mRNA(3A)或FMRP(由FMR1基因编码的蛋白质)(3B)的表达。
图4A-4C。人FXS神经元表现出神经突生长缺陷。
(4A)描绘了对照神经元和FXS神经元在第7天的神经突(明视场)。
(4B)与对照神经元(顶部数据)相比，FXS中的神经突长度(底部数据)减少。
(4C)与对照神经元(顶部数据)相比，FXS中的神经突分支点(底部数据)减少。
图5。普利多匹定治疗改善人类FXS神经元中的神经突生长。在8天的时间周期内评估对照细胞和用1uM、5uM、或载体(DMSO)处理的FXS hESC衍生的神经元的神经突的生长。在两种测试剂量下，普利多匹定均改善人类FXS神经元中的神经突缺陷。
图6A-6C。S1R的遗传学失活和药理学失活消除了FXS神经元中神经突增生的由普利多匹定介导的改善。通过Western印迹法证实S1R基因的有效失活和其蛋白质产物的损失(图6A)。在S1R被失活(S1RKO)的FXS神经元中消除了在用普利多匹定处理的FXS神经元中观察到的神经突增长的改善(图6B)。共同施用NE-100阻断了普利多匹定对FXS神经元中神经突增生的作用(图6C)。
具体实施方式
本发明提供治疗患有脆性X综合征(FXS)或FXS相关病症的受试者的方法，包括定期向受试者施用包括有效治疗受试者的量的普利多匹定的药物组合物。
还提供了用于治疗患有FXS的受试者的普利多匹定。
还提供了普利多匹定用于制备用于在治疗患有FXS的受试者中使用的药物的应用。
还提供了普利多匹定或包含有效量的普利多匹定的药物组合物用于治疗FXS的应用。
在一个实施方式中，受试者还患有自闭症谱系障碍(ASD)。在一些实施方式中，受试者患有FXTAS。
在另一个实施方式中，普利多匹定的量能够有效降低受试者中的一种或多种FXS症状的严重程度。在另一个实施方式中，普利多匹定的量能够有效降低受试者中的一种或多种FXTAS症状的严重程度。
在一个实施方式中，FXS的一种或多种症状选自由认知障碍、发育迟缓、社交和行为问题、焦虑、活跃过度行为、对感官刺激的超敏反应、改变的胃肠功能、和癫痫组成的组中。在另一个实施方式中，症状是认知障碍，并且该认知障碍是智力失能或学习失能。在另一个实施方式中，症状是发育迟缓，并且发育迟缓是说话和语言的发育迟缓。
老年男性中的一种或多种FXTAS症状包括带有小脑步态共济失调和运动性震颤的运动障碍。
在一些实施方式中，治疗方法、组合物和应用包括在患有FXS或FXS相关病症的受试者中恢复神经突增生。
在一个实施方式中，每天向患者施用10-315mg普利多匹定。在另一个实施方式中，每天向患者施用22.5-315mg普利多匹定。在一个实施方式中，施用的普利多匹定的量为20mg/天-90mg/天。在一个实施方式中，施用的普利多匹定的量为90mg/天-225mg/天。在一个实施方式中，施用的普利多匹定的量为180mg/天-225mg/天。在另一个实施方式中，每天向患者施用10mg、22.5mg、45mg、67.5mg、90mg、100mg、112.5mg、125mg、135mg、150mg、180mg、200mg、250mg、或315mg普利多匹定。在一个实施方式中，施用的普利多匹定的量为45mg/天。在一个实施方式中，施用的普利多匹定的量为90mg/天。在一个实施方式中，施用的普利多匹定的量为180mg/天。在一个实施方式中，施用的普利多匹定的量是225mg/天。
在一个实施方式中，普利多匹定的量通过10mg、22.5mg、45mg、67.5mg、90mg、100mg、112.5mg、125mg、135mg、150mg、180mg、200mg、250mg、或315mg普利多匹定的单位剂量进行施用。
在一个实施方式中，每天施用单位剂量一次。
在一个实施方式中，每天施用单位剂量超过一次。在另一个实施方式中，每天施用单位剂量两次。
在一个实施方式中，普利多匹定是普利多匹定盐酸盐的形式。
在一个实施方式中，受试者在X染色体上具有超过200个CGG重复序列。
在一个实施方式中，受试者在X染色体上具有约50-200个CGG重复序列并且患有FXTAS。
在一个实施方式中，受试者小于18岁。在一个实施方式中，受试者是男性。在其他实施方式中，受试者是女性。在一个实施方式中，受试者是人类患者。
在一个实施方式中，定期施用的方式是口服。
本发明提供了一种治疗患有FXS的受试者的方法，包括定期向受试者施用包括一定量普利多匹定的药物组合物，并且还包括施用第二药剂，第二药剂选自由卡马西平、丙戊酸、双丙戊酸、碳酸锂、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、氨己烯酸、***、普里米酮、苯妥英、哌甲酯、右旋***、L-乙酰肉碱、文拉法辛、奈法唑酮、金刚烷胺、叶酸、可乐定、胍法辛、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、利培酮、喹硫平、奥氮平、曲唑酮、和褪黑素组成的组中。
本发明还提供了用于治疗患有FXS的受试者的普利多匹定。
本发明还提供了用于制备用于治疗患有FXS的受试者的药物的普利多匹定。
本发明还提供了包括用于治疗FXS的有效量的普利多匹定的药物组合物。
本发明还提供了包括用于治疗患有FXS的受试者的普利多匹定的药物组合物。
本发明还提供一种包，包括：
a)包括一定量普利多匹定的药物组合物；和
b)用于使用药物组合物治疗患有FXS的受试者的说明书。
本发明还提供了一种用于向患有FXS的受试者进行分配或用于在向患有FXS的受试者进行分配中使用的治疗包，其包括：
a)一个或多个单位剂量，每个所述单位剂量包括一定量的普利多匹定，其中在所述单位剂量中的所述普利多匹定的所述量在施用于受试者后能够有效治疗受试者，和
b)用于其的成品药物容器，所述容器包括一个或多个单位剂量，所述容器还含有或包括在治疗受试者中指引所述包的使用的标签。
本发明还提供一种包，包括：
a)第一药物组合物，包括一定量的普利多匹定和药学上可接受的载体；
b)第二药物组合物，包括一定量的卡马西平、丙戊酸、双丙戊酸、碳酸锂、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、氨己烯酸、***、普里米酮、苯妥英、哌甲酯、右旋***、L-乙酰肉碱、文拉法辛、奈法唑酮、金刚烷胺、叶酸、可乐定、胍法辛、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、利培酮、喹硫平、奥氮平、曲唑酮、或褪黑素，和药学上可接受的载体；和
c)用于将第一药物组合物和第二药物组合物一起用于治疗患有FXS的受试者的说明书。
本发明还提供一种包，包括：
a)第一药物组合物，包括一定量的普利多匹定和药学上可接受的载体；
b)第二药物组合物，包括一定量的卡马西平、丙戊酸、双丙戊酸、碳酸锂、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、氨己烯酸、***、普里米酮、苯妥英、哌甲酯、右旋***、L-乙酰肉碱、文拉法辛、奈法唑酮、金刚烷胺、叶酸、可乐定、胍法辛、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、利培酮、喹硫平、奥氮平、曲唑酮、或褪黑素，和药学上可接受的载体；和
c)用于指导将所述第一药物组合物和所述第二药物组合物一起用于治疗患有FXS的受试者的说明书。
本发明还提供了一种用于向患有FXS的受试者进行分配或用于在向患有FXS的受试者进行分配中使用的治疗包，其包括：
a)一个或多个单位剂量，每个单位剂量包括：
i)一定量的普利多匹定，和
ii)一定量的第二药剂，其选自由卡马西平、丙戊酸、双丙戊酸、碳酸锂、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、氨己烯酸、***、普里米酮、苯妥英、哌甲酯、右旋***、L-乙酰肉碱、文拉法辛、奈法唑酮、金刚烷胺、叶酸、可乐定、胍法辛、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、利培酮、喹硫平、奥氮平、曲唑酮、和褪黑素组成的组中，
其中，在所述单位剂量中的所述普利多匹定和所述第二药剂各自的量在向所述受试者相伴施用时有效治疗所述受试者，和
b)用于其的成品药物容器，所述容器包括一个或多个单位剂量，所述容器还含有或包括在治疗所述受试者中指引所述包的使用的标签。
本发明还提供了一种用于向患有FXS的受试者进行分配或用于在向患有FXS的受试者进行分配中使用的治疗包，其包括：
a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括：
i)一定量的普利多匹定，和
ii)一定量的一种或多种第二药剂，其选自由卡马西平、丙戊酸、双丙戊酸、碳酸锂、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、氨己烯酸、***、普里米酮、苯妥英、哌甲酯、右旋***、L-乙酰肉碱、文拉法辛、奈法唑酮、金刚烷胺、叶酸、可乐定、胍法辛、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、利培酮、喹硫平、奥氮平、曲唑酮、和褪黑素组成的组中，
其中，在所述单位剂量中的所述普利多匹定和所述一中或多种第二药剂各自的量在向所述受试者相伴施用时有效治疗受试者，和
b)用于其的成品药物容器，所述容器包括一个或多个单位剂量，所述容器还含有或包括在治疗所述受试者中指引所述包的使用的标签。
上述实施方式的组合也在本发明的范围内。本文提及的“第二药物组合物”包括一定量的卡马西平、丙戊酸、双丙戊酸、碳酸锂、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、氨己烯酸、***、普里米酮、苯妥英、哌甲酯、右旋***、L-乙酰肉碱、文拉法辛、奈法唑酮、金刚烷胺、叶酸、可乐定、胍法辛、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、利培酮、喹硫平、奥氮平、曲唑酮、或褪黑素，或其任意组合；以及药学上可接受的载体。
如本文所述的“第二药剂”选自由卡马西平、丙戊酸、双丙戊酸、碳酸锂、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、氨己烯酸、***、普里米酮、苯妥英、哌甲酯、右旋***、L-乙酰肉碱、文拉法辛、奈法唑酮、金刚烷胺、叶酸、可乐定、胍法辛、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、利培酮、喹硫平、奥氮平、曲唑酮、和褪黑素，以及其任意组合组成的组中，并且任选地包括药学上可接受的载体。
对于前述实施方式，预期本文公开的每个实施方式适用于每个其他公开的实施方式。例如，方法实施方式中记载的要素可用于本文所述的药物组合物、包、和应用实施方式中，反之亦然。
术语
如本文所用，除非另有说明，否则以下术语中的每一个应具有下文所述的定义。
冠词“一(a)”、“一(an)”和“该”是非限制性的。例如，“该方法”包括该短语含义的最广泛定义，其可以是多于一种方法。
如本文所用，“向受试者施用”是指向受试者给予、分配或应用药物以缓解、治愈或减轻与疾病、病症或健康状况(例如，病理状况)相关的症状。口服施用是将本发明化合物施用到受试者的一种方式。
如本文所用，“定期施用”意指由一段时间所分开的重复的/周期性的施用。施用之间的时间段优选地不时地保持不变。定期施用可包括例如每日施用一次、每日施用两次、每日施用三次、每日施用四次、每周施用一次、每周施用两次、每周施用三次、一周施用四次等。
如本文所用，以毫克计量的普利多匹定的“量”或“剂量”是指制剂中存在的普利多匹定(4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙基-哌啶)的毫克数，无论制剂为何种形式。例如，含有“90mg普利多匹定”的单位剂量意为制剂中普利多匹定碱的量为90mg，无论制剂为何种形式。因此，当普利多匹定以盐、例如普利多匹定盐酸盐的形式存在时，由于盐的存在，提供90mg普利多匹定剂量所必需的盐形式的重量将大于90mg。
如本文所用，“单位剂量”和“单位剂型”是指单次药物施用实体。
如本文所用，在数值或范围的上下文中，“约”表示所记载的或要求保护的数值或范围的±10％。
如本文所用，如以有效量实现目标中的“有效”意味组分的数量足以产生指示的治疗反应，并且当以本公开的方式使用时，没有根据合理的利益/风险比而不适当的副作用(例如毒性、刺激、或过敏反应)。例如，有效治疗认知缺陷的量。具体的有效量根据所治疗的特定病症、患者的身体状况、所治疗的哺乳动物的类型、治疗的持续时间、同时进行的治疗的性质(如果有的话)、以及所采用的具体制剂以及化合物或其衍生物的结构等因素而变化。
如本文所用，“治疗(treat)”或“治疗(treating)”包括例如病症和/或疾病(例如FXS或相关病症)的诱导抑制、消退或停滞，或缓解、减轻、压制、抑制、降低疾病或病症的严重程度，消除或基本消除、或改善疾病或病症的症状。
如本文所用，对于受试者的疾病进展或疾病并发症的“抑制”意指预防、延缓或减少受试者的疾病进展和/或疾病并发症。这包括例如延缓受试者中一种或多种症状的进展，包括但不限于延缓以下的进展：认知障碍、智力失能、学习失能(例如，难以学习新技能)、发育迟缓(例如，不能与同龄的其他孩子同时学会坐着、走路、或说话)、社交和行为问题(例如，进行眼神接触、焦虑、注意力不集中、手抖、不加思考地表演和发言、以及非常活跃)、焦虑和活动过度行为、对感官刺激的超敏、改变的胃肠功能、自闭症状(例如，从轻度病例中的羞怯、眼神接触不良、社交焦虑到重度病例中的拍手、咬手和保留性发言(preservativespeech))、注意力不集中和活动过度、行为失调(例如，易怒、攻击性、和自我伤害行为)、癫痫、强迫行为和改变的胃肠功能。
与FXS相关的“症状”包括与FXS相关的任何临床或实验室表现，并且不限于受试者可以感觉或观察到的。FXS的症状包括但不限于认知障碍、智力失能、学习失能(例如，难以学习新技能)、发育迟缓(例如，不能与同龄的其他孩子同时学会坐着、走路、或说话)、社交和行为问题(例如，进行眼神接触、焦虑、注意力不集中、手抖、不加思考地表演和发言、以及非常活跃)、焦虑和活动过度行为、对感官刺激的超敏、改变的胃肠功能、自闭症状(例如，从轻度病例中的羞怯、眼神接触不良、社交焦虑到重度病例中的的拍手、咬手和保留性发言)、注意力不集中和多动、行为失调(例如，易怒、攻击性、和自我伤害行为)、癫痫、强迫行为和改变的胃肠功能。
如本文所用，“患有FXS的受试者”是指被诊断患有FXS的受试者。在一个实施方式中，通过FMR1DNA测试诊断受试者。在一些实施方式中，受试者被诊断患有FXS相关病症，例如FXTAS。
“药学上可接受的载体”是指适用于人和/或动物且没有根据合理的利益/风险比而不适当的副作用(例如毒性、刺激、或过敏反应)的载体或赋形剂。它可以是药学上可接受的溶剂、悬浮剂或载体，用于将本发明化合物递送至受试者。
如本文所用，“普利多匹定”是指普利多匹定碱或其药学上可接受的盐以及衍生物，例如氘富集形式的普利多匹定和盐。氘富集的普利多匹定和盐及其制备方法的示例见于美国申请公开No.2013-0197031、2016-0166559和2016-0095847，前述三个公开的全部内容均通过引用结合到本文中。在某些实施方式中，普利多匹定是药学上可接受的盐，诸如HCl盐或酒石酸盐。优选地，在如本文所述的本发明的任何实施方式中，普利多匹定是其盐酸盐的形式。
“氘富集的”意指在一定量的化合物中，化合物的任何相关位点处的氘的丰度大于在该位点处天然存在的氘的丰度。氘的天然存在的分布约为0.0156％。因此，在“氘富集的”化合物中，任何相关位点的氘的丰度都大于0.0156％，并且可以在大于0.0156％到100％的范围。氘富集的化合物可以通过用氘置换氢而得到或通过使用氘富集的起始物料合成所述化合物。
当与百分比结合使用时，氘富集是指在分子中在给定位置处替代氢的氘的掺入百分比。例如，在给定位置处的氘富集1％意为给定样品中1％的分子在指定位置含有氘。氘富集可以使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法确定，所述方法包括质谱法和核磁共振光谱法。
如本文所用，“组合”是指通过同时施用或同期施用而将用于治疗中的试剂集合。同时施用是指施用普利多匹定和第二化合物的混合物(无论是均相混合物、悬浮液、乳液、或其他物理组合)。在这种情况下，该组合可以是普利多匹定和第二化合物的混合物或在即将施用前组合的单独的容器。同期施用是指普利多匹定和第二化合物同时单独施用，或者在足够接近的时间施用以至于观察到相对于普利多匹定或单独的第二化合物的活性的添加的或优选地协同的活性。
如本文所用，“相伴施用(concomitant administration)”或“相伴地”施用意为在足够接近的时间内施用两种药剂，以使每种药剂的各自的治疗效果相重叠。
如本文所用，“附加”或“附加治疗”是指将用于治疗的试剂的集合，其中接受治疗的受试者由一个或多个不同试剂的第一治疗方案开始，然后开始除第一治疗方案之外的的一个或多个不同试剂的第二治疗方案，因而并非治疗中使用的所有试剂都是同时开始施用的。例如，向已经接受多奈哌齐治疗的患者施用普利多匹定治疗。
如本文所用的剂量单元可包括单种化合物或其化合物的混合物。剂量单元可以被制备为用于口服的剂量形式，例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、和颗粒剂。
药学上可接受的盐
根据本发明所用的活性化合物可以以适于意图的施用的任意形式来提供。合适的形式包括本发明化合物的药学上(即生理学上)可接受的盐、和前药形式。
“其盐”是本发明化合物的盐，其通过制备该化合物的酸盐或碱盐而被改性。在这方面，术语“药学上可接受的盐”是指适用于药物用途的本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐或碱加成盐。药学上可接受的盐可以通过本领域已知和已描述的程序制备。制备这种盐的一种方法是用无机碱处理本发明的化合物。
药学上可接受的盐的示例包括但不限于无毒的无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、恩波酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸酯、山梨酸盐、硬脂酸酯、琥珀酸酯、酒石酸酯、对甲苯磺酸酯等。这些盐可以通过本领域已知和已描述的方法制备。
药物组合物
虽然根据本发明使用的化合物可以以其原始形式施用，但优选将活性成分(任选地以生理学上可接受的盐的形式)与一种或多种佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规的药物助剂一起引入药物组合物中。
在一个实施方式中，本发明提供药物组合物，其包括活性化合物或其药学上可接受的盐或其衍生物，以及其使用的一种或多种药学上可接受的载体，以及可选地，本领域已知和已使用的其他治疗和/或预防成分。载体必须是“可接受的”，即载体与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
本发明的药物组合物可以通过任何适合所需疗法的方便途径施用。优选的施用途径包括口服施用(特别是以片剂、胶囊、糖衣(dragé)、粉末、或液体形式)和肠胃外施用(特别是皮肤、皮下、肌肉、或静脉注射)。本领域技术人员可以通过使用适合于所需制剂的标准方法和常规技术来制备本发明的药物组合物。需要时，可以使用适于持续释放活性成分的组合物。
关于制备和施用技术的进一步细节可参见最新版的雷明顿制药科学(Maack出版有限公司，伊斯顿，PA)(Remington's Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.,Easton,PA))。
本文公开的任何范围意为该范围内的所有百分之一、十分之一、和整数单位量由本发明提供并且作为本发明的一部分具体公开。因此，例如，“10mg至315.0mg”或“10mg-315.0mg”是指10.0mg、10.1mg、10.2mg、……22.0、22.1mg、22.2mg、22.3mg、22.4mg等、最高达315.0mg的单位量作为本发明的实施方式而被包括在本发明内。
在本申请中，各种出版物以第一作者和出版年份进行引用。这些出版物的完整引用在“参考文献”部分中提供。“参考文献”部分中引用的出版物的公开内容通过引用全部并入本申请中，以便更全面地描述截至本文所述的本发明的日期的现有技术水平。
参考下面的“实验细节”将更好地理解本发明，但是本领域技术人员将容易理解，具体的实验细节仅仅是对本发明的阐释，权利要求书将对本发明进行更充分的描述。
实验细节
实施例1：人脆性X综合征胚胎干细胞(FXS hESC)
人多能干细胞正发展为对神经疾病(包括ASD)的研究的有力工具(Bhattacharyya2015；Telias 2015；Doers 2015)。人脆性X综合征胚胎干细胞(FXS hESC)用于揭示人FXS神经元中的神经元发育缺陷。这些神经元发育缺陷可作为评估候选化合物治疗潜力的指标。FXS hESC神经元(FXS神经元)的缺陷和普利多匹定在FXS神经元中的作用描述如下。使用的对照细胞是人胚胎干(ES)细胞系。
尽管缺乏FMRP和FMR1表达，FXS hESC仍保持多能性，如由多能性标记物OCT4、NANOG和REX1的表达所示出(图1A和1B)。DAPI染色被用于检测细胞核，并在本文中称为“DNA”。
FXS hESC分化为神经元群体(图2A)，其分化效率与对照hESC相当，如由神经元标记物MAP2、GAD67、VGLUT2、SYP、和SYN的表达水平(图2B)以及神经元细胞的高比例(约80％，通过CD标记物确定)所示出(图2C)。图2A的上方两图显示MAP2/Tuj-1/DNA免疫染色；下方两图显示GABA/NeuN/DNA免疫染色。图2B显示在hESC对照细胞、NPC和神经元细胞中标记的神经元标记物的相对mRNA水平。
图3显示FMR1在分化成神经祖细胞(NPC)和神经元后保持沉默。图3A和3B显示在从FXS hESC分化出的NPC或神经元中未观察到FMR1mRNA(3A)或FMRP蛋白(3B)的表达。
神经突生长是神经元发育和成熟的一种替代。图4A、4B和4C显示FXS神经元中神经突长度和分支点显著减少，表明神经突生长在人FXS神经元中是有缺陷的。图4A显示了对照神经元和FXS神经元在第7天的所描绘的神经突(明视场显微镜术)。与对照神经元相比，FXS神经元中的增生(outgrowth)较少。图4B显示与对照神经元相比，FXS神经元中神经突长度减小。图4C显示与对照神经元相比，FXS神经元中的神经突分支点减少。
已显示σ-1受体活性影响神经元中的神经突生长(Kimura等，2013)。图5显示了普利多匹定治疗对人FXS神经元和对照神经元中纵向神经突生长的影响。普利多匹定治疗在1uM(半填充正方形)和5uM(实心正方形)二者条件下均导致FXS神经元中神经突生长的显著改善。空心正方形显示来自DMSO处理的FXS神经元的数据。圆圈显示来自DMSO处理的(空心圆)、1uM普利多匹定处理的(实心圆)、和5uM普利多匹定处理的(半填充圆)对照细胞的数据。本实施例证实普利多匹定修复人FXS神经元中的神经突增生缺陷。该实施例证实普利多匹定在FXS的治疗中具有治疗价值。
实施例2：σ-1受体的遗传学失活和药理学失活消除了由普利多匹定介导的FXS神 经元中神经突增生的改善。
为了研究普利多匹定治疗后FXS神经元中神经突增生缺陷的拯救是否通过σ-1受体(S1R)介导，将病毒递送的Cas9用于在神经元分化之前靶向并灭活FXS NPC中的S1R。通过Western印迹法证实S1R基因的有效失活以及其蛋白质产物的丧失(图6A)。在用100nM普利多匹定处理24小时的FXS神经元中观察到的神经突增生的改善在其中S1R被灭活的FXS神经元中被消除(S1RKO)(图6B)。
进一步测试了S1R的药理学抑制剂对普利多定介导的FXS神经元中神经突增生改善的作用。共同施用NE-100(1μM)、S1R拮抗剂，阻断了普利多匹定对FXS神经元中神经突增生的作用(图6C；每个数据组右侧的浅灰色柱)。
这些结果支持S1R在介导普利多匹定对FXS神经元中神经突增生缺陷的影响中发挥作用。
实施例3：普利多匹定对于治疗患有FXS的患者的功效的评估
普利多匹定的定期(例如每日一次或两次)口服施用可有效治疗患有FXS的人类患者。该人类患者是儿童患者或成年患者。普利多匹定的定期(例如每日一次或两次)口服施用对治疗患有FXS的受试者是有效的。
将如本文所述的普利多匹定组合物口服施用于患有FXS的受试者。组合物的施用对于治疗患有FXS的受试者是有效的。
实施例4：普利多匹定对于治疗患有FXS的患者的功效的评估
普利多匹定的定期(例如，每日一次或两次)口服施用可有效治疗患有FXS相关病症的人类患者。该人类患者是儿童患者或成年患者。普利多匹定的定期(例如，每日一次或两次)口服施用对治疗患有FXS相关病症的受试者是有效的。
将本文所述的普利多匹定组合物口服施用于患有FXS相关病症的受试者。组合物的施用可有效治疗患有FXS相关病症的受试者。
引用文献
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