阅读说明：本技术 环氧侧链中间体的制备方法及环氧侧链中间体、钆布醇 (Preparation method of epoxy side chain intermediate, epoxy side chain intermediate and gadobutrol ) 是由 杨仨东 文景 李文忠 马东 于 2020-12-10 设计创作，主要内容包括：本发明适用于医药中间体合成技术领域,提供了环氧侧链中间体的制备方法及环氧侧链中间体、钆布醇,其中,所述环氧侧链中间体的制备方法包括：以2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷为原料,引入树脂进行催化环化反应,待反应结束后,引入双氧水进行环氧化反应,得环氧侧链中间体。本发明方法已实现10公斤级规模化生产制备,与现有技术相比,一方面,第一步环合反应采用可循环使用的阳离子交换树脂作催化剂,催化活性好,物料经济性高,降低了有机酸催化剂引起的额外危废排放,进一步降低生产成本；另一方面,总收率和产品纯度高,10公斤级放大制备的总收率达到88％,产品纯度为99.83％,优于现有技术报道的产品质量和收率。(The invention is applicable to the technical field of synthesis of medical intermediates, and provides a preparation method of an epoxy side chain intermediate, the epoxy side chain intermediate and gadobutrol, wherein the preparation method of the epoxy side chain intermediate comprises the following steps: the method comprises the steps of taking 2-butene-1, 4-diol and 2, 2-dimethoxypropane as raw materials, introducing resin for catalytic cyclization reaction, and introducing hydrogen peroxide for epoxidation reaction after the reaction is finished to obtain an epoxy side chain intermediate. Compared with the prior art, the method has the advantages that the 10 kg-level large-scale production preparation is realized, on one hand, the recyclable cation exchange resin is adopted as the catalyst in the first-step cyclization reaction, the catalytic activity is good, the material economy is high, the extra hazardous waste discharge caused by the organic acid catalyst is reduced, and the production cost is further reduced; on the other hand, the total yield and the product purity are high, the total yield of 10 kg-scale amplification preparation reaches 88 percent, the product purity is 99.83 percent, and the product quality and the yield are superior to those reported in the prior art.)

环氧侧链中间体的制备方法及环氧侧链中间体、钆布醇

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，尤其涉及一种环氧侧链中间体的制备方法及环氧侧链中间体、钆布醇。

背景技术

钆布醇注射液是一种用于对比增强磁共振成像的造影剂，通过静脉注射后，可增加磁共振成像(MRI)的敏感性，常常被用于检测中枢神经系统的肿瘤，炎症和脱髓鞘疾病。轧布醇作为新型的强效磁共振造影剂，具有高浓度、高弛豫率等优点，且发生含轧造影剂独有的不良反应肾源性系统性纤维化的风险低。环氧侧链是轧布醇制备方法中的重要中间体，其化学名为4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷，结构如式(Ⅰ)：

环氧侧链的质量显著影响着终产品轧布醇的质量，而轧布醇作为诊断剂，尤其是MRI诊断剂，对轧布醇原料药的纯度有着更高的要求。因此，开发一种经济性好、高收率、高纯度的环氧侧链中间体的制备方法具有较好的应用前景和现实意义。

现有的环氧侧链中间体合成方法是以2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷等为原料，经历第一步环化和第二步环氧化制备环氧侧链中间体。合成路线如下所示：

其中，现有技术中有采用浓硫酸催化环合以及间氯过氧苯甲酸环氧化的制备环氧侧链中间体的方法。该方法制备的环氧侧链中间体纯度较低，总收率仅有53％，且浓硫酸的使用增加后处理阶段的废酸排放，同时间氯过氧苯甲酸氧化后产生的苯甲酸副产物也增加了危废处理量，环境友好性差。现有技术也有采用对甲苯磺酸催化环合以及双氧水环氧化来制备环氧侧链中间体，取得了较高的收率和纯度，但首步催化环合仍然采用难以循环套用的对甲苯磺酸作催化剂，物料经济性低，危废处理量增加。

综上，现有环氧侧链中间体合成方法存在纯度和收率偏低，或者存在催化试剂不可循环使用导致物料经济性低、危废处理量增加的问题。

发明内容

本发明实施例的目的在于提供一种环氧侧链中间体的制备方法，旨在解决现有环氧侧链中间体合成方法存在纯度和收率偏低，或者存在催化试剂不可循环使用导致物料经济性低、危废处理量增加的问题。

本发明实施例是这样实现的，一种环氧侧链中间体的制备方法，包括：

以2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷为原料，引入树脂进行催化环化反应，待反应结束后，引入双氧水进行环氧化反应，即得环氧侧链中间体。

本发明实施例的另一目的在于一种环氧侧链中间体，所述环氧侧链中间体是由所述的环氧侧链中间体的制备方法制备得到。

本发明实施例的另一目的在于一种钆布醇，所述钆布醇是由所述的环氧侧链中间体进一步转化得到。

本发明实施例提供的环氧侧链中间体的制备方法，以2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷为原料，引入树脂进行催化环化反应，待反应结束后，引入双氧水进行环氧化反应，制备得到环氧侧链中间体。本发明方法已实现10公斤级规模化生产制备，与现有技术相比，一方面，第一步环合反应采用可循环使用的阳离子交换树脂作催化剂，催化活性好，物料经济性高，降低了有机酸催化剂引起的额外危废排放，进一步降低了生产成本；另一方面，总收率和产品纯度高，10公斤级放大制备的总收率达到88％，产品纯度为99.83％，优于现有技术报道的产品质量和收率。

附图说明

图1是本发明实施例1制备的中间体1反应液的GC谱图；

图2是本发明对比例1制备的中间体1反应液的GC谱图；

图3是本发明对比例2制备的中间体1反应液的GC谱图；

图4是本发明对比例3制备的中间体1反应液的GC谱图；

图5是本发明对比例4制备的中间体1反应液的GC谱图；

图6是本发明对比例5制备的中间体1反应液的GC谱图；

图7是本发明对比例6制备的中间体1反应液的GC谱图；

图8是本发明实施例2制备的中间体1的GC谱图；

图9是本发明实施例2制备的产品环氧侧链中间体的GC谱图；

图10是本发明实施例3制备的中间体1的GC谱图；

图11是本发明实施例3制备的产品环氧侧链中间体的GC谱图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明实施例为了解决现有环氧侧链中间体合成方法存在纯度和收率偏低，或者存在催化试剂不可循环使用导致物料经济性低、危废处理量增加的问题，提供了一种环氧侧链中间体的制备方法，以2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷为原料，引入树脂进行催化环化反应，待反应结束后，引入双氧水进行环氧化反应，制备得到环氧侧链中间体。本发明方法已实现10公斤级规模化生产制备，与现有技术相比，一方面，第一步环合反应采用可循环使用的阳离子交换树脂作催化剂，催化活性好，物料经济性高，降低了有机酸催化剂引起的额外危废排放，进一步降低了生产成本；另一方面，总收率和产品纯度高，10公斤级放大制备的总收率达到88％，产品纯度为99.83％，优于现有技术报道的产品质量和收率。

在本发明实施例中，采用2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷为原料，通过第一步树脂催化环化和第二步双氧水环氧化，制备得到环氧侧链中间体。合成路线如下所示：

其中，上述工艺路线涉及的物料如下：

2-丁烯-1,4-二醇即原料1(Ⅱ)：2,2-二甲氧基丙烷即原料2(Ⅲ)：中间体1(Ⅳ)：环氧侧链(Ⅰ)：

在本发明实施例中，所述环氧侧链中间体的制备方法的制备方法具体包括以下步骤：

步骤S101中，在反应容器中加入2-丁烯-1,4-二醇、2,2-二甲氧基丙烷以及树脂，升温至70～85℃反应，待反应结束后，经冷却、蒸馏处理，得中间体1。

在本发明实施例中，所述树脂为磺酸型阳离子交换树脂。

在本发明实施例中，所述2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔量比为1:1.3～1.6；所述2-丁烯-1,4-二醇与树脂的重量比为1:0.10～0.16。

在本发明一个优选的实施例中，2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔量比优选为1:1.4；所述2-丁烯-1,4-二醇与树脂的重量比优选为1:0.14。

在本发明一个优选的实施例中，所述步骤101，包括：

步骤S201中，在反应容器中加入2-丁烯-1,4-二醇、2,2-二甲氧基丙烷以及树脂，升温至75～80℃反应，边反应边蒸出副产物甲醇，反应3小时。

步骤S202中，待反应结束，将反应液温度冷却至25-30℃，维持真空0.090-0.093MPa开始减压蒸馏，收集73-82℃的目标馏分，得中间体1。

步骤S102中，在所述中间体1中加入混合溶剂，并调节pH至7～10以及调节温度至10～25℃，滴加双氧水进行保温反应，待反应结束后，经分液、洗涤，干燥、蒸馏处理，即得环氧侧链中间体。

在本发明实施例中，所述中间体1与混合溶剂的重量比为1:3.1；所述混合溶剂各组分重量比为甲醇:乙腈:水＝1:1:1.1。

在本发明实施例中，所述中间体1与双氧水的摩尔量比为1:1.3～1.7。

在本发明一个优选的实施例中，所述中间体1与双氧水的摩尔量比为1:1.5。

在本发明一个优选的实施例中，所述步骤102，包括：

步骤S301中，在所述中间体1中加入混合溶剂，温度降至10～15℃后，加入5％浓度氢氧化钠溶液调节体系pH为7.5～9.5，保温10～15℃，缓慢滴加浓度30％双氧水，过程保持体系温度10～15℃，持续补加氢氧化钠溶液保持体系pH为7.5～9.5，待双氧水加毕，保温15～20℃反应4小时。

步骤S302中，待反应结束后，加入饱和食盐水、二氯甲烷搅拌后分液，水相用二氯甲烷洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，常压蒸除二氯甲烷后，开启真空0.091-0.093MPa，收集109-117℃的目标馏分，即得环氧侧链中间体。

本发明实施例还提供了一种环氧侧链中间体，所述环氧侧链中间体是由所述的环氧侧链中间体的制备方法制备得到。

本发明实施例还提供了一种钆布醇，所述钆布醇是由所述的环氧侧链中间体进一步转化得到。

在本发明实施例中，由环氧侧链中间体转化合成钆布醇的方法可以参照现有技术实现，比如用氯乙酸将环氧侧链中间体烷基化后，再将其与氧化钆反应而得到。

以下给出本发明某些实施方式的实施例，其目的不在于对本发明的范围进行限定。

另外，需要说明的是，以下实施例中所给出的数值是尽可能精确，但是本领域技术人员理解由于不可能避免的测量误差和实验操作问题，每一个数字都应该被理解为约数，而不是绝对准确的数值。例如，由于称量器具的误差，关于各实施例制备环氧侧链中间体的各原料的重量值，应该理解为其可能具有±2％或±1％的误差。

实施例1：中间体1(Ⅳ)反应液的制备

向反应瓶中加入15.0g2-丁烯-1,4-二醇即原料1，23.2g2,2-二甲氧基丙烷即原料2，2.2g磺酸型阳离子交换树脂，升温至80-85℃反应，边反应边蒸出副产物甲醇，反应4小时，取样送检。

图1为本发明实施例1制备的中间体1反应液的GC谱图：中间体1的保留时间为7.312min，峰面积含量为95.47％。原料1的保留时间为7.961min，峰面积含量为1.85％。

对比例1：中间体1(Ⅳ)反应液的制备

将实施例1中的催化剂替换为羧酸型阳离子交换树脂，其他反应条件和操作相同。

图2为本发明对比例1制备的中间体1反应液的GC谱图：中间体1的保留时间为7.325min，峰面积含量为78.15％。原料1的保留时间为8.045min，峰面积含量为10.10％。

对比例2：中间体1(Ⅳ)反应液的制备

将实施例1中的催化剂替换为对甲苯磺酸一水合物，用量为3.2g(0.1eq.)，其他反应条件和操作相同。

图3为本发明对比例2制备的中间体1反应液的GC谱图：中间体1的保留时间为6.946min，峰面积含量为92.76％。原料1的保留时间为7.464min，峰面积含量为2.22％。

对比例3：中间体1(Ⅳ)反应液的制备

将实施例1中的催化剂替换为甲酸，用量为0.78g(0.1eq.)，其他反应条件和操作相同。

图4为本发明对比例3制备的中间体1反应液的GC谱图：中间体1的保留时间为7.317min，峰面积含量为84.01％。原料1的保留时间为8.012min，峰面积含量为6.54％。

对比例4：中间体1(Ⅳ)反应液的制备

在实施例1的基础上不加催化剂，其他反应条件和操作相同。

图5为本发明对比例4制备的中间体1反应液的GC谱图：中间体1的保留时间为7.311min，峰面积含量为73.72％。原料1的保留时间为8.069min，峰面积含量为25.17％。

对比例5：中间体1(Ⅳ)反应液的制备

将实施例1中使用过的树脂用酸再生后用作催化剂，按照实施例1的反应条件和操作进行实验。

图6为本发明对比例5制备的中间体1反应液的GC谱图：中间体1的保留时间为7.324min，峰面积含量为94.39％。原料1的保留时间为8.014min，峰面积含量为0.08％。

对比例6：中间体1(Ⅳ)反应液的制备

将对比例5中使用过的树脂用酸再生后用作催化剂，按照实施例1的反应条件和操作进行实验。

图7为本发明对比例6制备的中间体1反应液的GC谱图：中间体1的保留时间为7.311min，峰面积含量为94.36％。原料1的保留时间为7.974min，峰面积含量为0.89％。

上述实施例1、对比例1-6所制备的反应液中间体1纯度以及SM1残留如表1所示。

表1

实验组	催化剂	反应液中间体1纯度	SM1残留
				实施例1	磺酸型阳离子交换树脂	95.47％	1.85％
对比例1	羧酸型阳离子交换树脂	78.15％	10.10％
				对比例2	对甲苯磺酸一水合物	92.76％	2.22％
对比例3	甲酸	84.01％	6.54％
				对比例4	无催化剂	73.72％	25.17％
对比例5	实施例1树脂再生	94.39％	0.08％
				对比例6	对比例5树脂再生	94.36％	0.89％

综上，由表1的数据比较可以看出，相比于无催化剂和羧酸型阳离子交换树脂的实验组，使用磺酸型阳离子交换树脂和有机酸作催化剂的实验组在反应活性上均有不同程度的提高。表现最好的为磺酸型阳离子交换树脂，反应液中间体1纯度达到95.47％，且催化剂再生处理循环使用两次，未见活性明显降低。

实施例2：百克级放大制备

步骤(1)、中间体1(Ⅳ)的制备

向反应瓶中加入300g2-丁烯-1,4-二醇即原料1，496g2,2-二甲氧基丙烷即原料2，42g磺酸型阳离子交换树脂，升温至75-80℃反应，边反应边蒸出副产物甲醇，反应3小时。反应结束，将反应液温度冷却至25-30℃，维持真空0.090-0.093MPa开始减压蒸馏，收集73-82℃的目标馏分，得中间体1，重量406g，纯度99.40％。

图8为本发明实施例2制备的中间体1的GC谱图：中间体1的保留时间为6.957min，峰面积含量为99.40％。原料1的保留时间为7.435min，峰面积含量为0.16％。

步骤(2)、环氧侧链(Ⅰ)的制备

向反应瓶中加入上述406g中间体1、混合溶剂，中间体1与混合溶剂的重量比为1:3.1，混合溶剂各组分重量比为甲醇:乙腈:水＝1:1:1.1，温度降至10-15℃。加入5％浓度氢氧化钠溶液调节体系pH为8.5～9.0，保温10-15℃，缓慢滴加540g的30％浓度的双氧水，过程保持体系温度10-15℃，持续补加氢氧化钠溶液保持体系pH为8.5～9.0。双氧水加毕，保温15-20℃反应4小时。反应结束，向反应瓶中加入600g饱和食盐水、1000g二氯甲烷搅拌后分液，水相用405g二氯甲烷洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤。常压蒸除二氯甲烷后，开启真空0.091-0.093MPa，收集109-117℃的目标馏分，得产品环氧侧链中间体，重量428g，纯度99.79％，总收率87％。

图9为本发明实施例2制备的产品环氧侧链中间体的GC谱图：中间体1的保留时间为10.040min，峰面积含量为99.79％。最大单杂的保留时间为4.345min，峰面积含量为0.08％。

实施例3：十公斤级放大制备

步骤(1)、中间体1(Ⅳ)的制备

向反应瓶中加入10.52Kg2-丁烯-1,4-二醇即原料1，17.39Kg2,2-二甲氧基丙烷即原料2，1.47Kg磺酸型阳离子交换树脂，升温至75-80℃反应，边反应边蒸出副产物甲醇，反应3小时。反应结束，将反应液温度冷却至25-30℃，维持真空0.090-0.093MPa开始减压蒸馏，收集73-82℃的目标馏分，得中间体1，重量14.31Kg，纯度99.57％。

图10为本发明实施例3制备的中间体1的GC谱图：中间体1的保留时间为6.952min，峰面积含量为99.57％。原料1的保留时间为7.434min，峰面积含量为0.09％。

步骤(2)、环氧侧链(Ⅰ)的制备

向反应瓶中加入上述14.31Kg中间体1、混合溶剂，中间体1与混合溶剂的重量比为1:3.1，混合溶剂各组分重量比为甲醇:乙腈:水＝1:1:1.1，温度降至10-15℃。加入5％浓度氢氧化钠溶液调节体系pH为8.5～9.0，保温10-15℃，缓慢滴加19.10Kg的30％浓度的双氧水，过程保持体系温度10-15℃，持续补加氢氧化钠溶液保持体系pH为8.5～9.0。双氧水加毕，保温15-20℃反应4小时。反应结束，向反应瓶中加入21.5Kg饱和食盐水、35.8Kg二氯甲烷搅拌后分液，水相用14.3Kg二氯甲烷洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤。常压蒸除二氯甲烷后，开启真空0.090-0.093MPa，收集110-119℃的目标馏分，得产品环氧侧链中间体，重量15.13Kg，纯度99.83％，总收率88％。

图11为本发明实施例3制备的产品环氧侧链中间体的GC谱图：中间体1的保留时间为10.047min，峰面积含量为99.83％。最大单杂的保留时间为6.385min，峰面积含量为0.18％。

本发明实施例在前期研发过程中对该环氧侧链中间体的制备方法的各工艺参数进行相关优化实验设计，其中，对中间体1的制备过程中的催化剂种类(具体见实施例1、对比例1-4)、2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔量比、2-丁烯-1,4-二醇与树脂的重量比以及反应温度，具体见以下实验组1-14。

实验组1-5：2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔量比分别为1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6时对应的反应液中间体1纯度以及SM1残留，如表2所示。

具体实验过程为：向反应瓶中加入2-丁烯-1,4-二醇即原料1、2,2-二甲氧基丙烷即原料2、磺酸型阳离子交换树脂，五组实验原料1与原料2的摩尔量比分别为1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6，原料1与树脂的重量比为1:0.15，升温至80～85℃反应，边反应边蒸出副产物甲醇，反应3-4小时，得中间体1反应液，取样送检。

表2

实验组	原料1与原料2的摩尔量比	反应液中间体1纯度	SM1残留
				1	1:1.2	90.67％	7.33％
2	1:1.3	93.52％	2.63％
				3	1:1.4	96.29％	2.72％
4	1:1.5	96.25％	2.55％
				5	1:1.6	96.18％	2.68％

综上，从表2可知，摩尔量比大于1:1.4以上反应性无明显区别，考虑物料经济性优选1:1.4。

实验组6-10：2-丁烯-1,4-二醇与树脂的重量比分别为1:0.08、1:0.10、1:0.12、1:0.14、1:0.16时对应的反应液中间体1纯度以及SM1残留，如表3所示。

具体实验过程为：向反应瓶中加入2-丁烯-1,4-二醇即原料1、2,2-二甲氧基丙烷即原料2、磺酸型阳离子交换树脂，原料1与原料2的摩尔量比为1:1.4，五组实验原料1与树脂的重量比分别为1:0.08、1:0.10、1:0.12、1:0.14、1:0.16，升温至80～85℃反应，边反应边蒸出副产物甲醇，反应3小时，得中间体1反应液，取样送检。

表3

实验组	原料1与树脂的重量比	反应液中间体1纯度	SM1残留
				6	1:0.08	89.75％	8.23％
7	1:0.10	92.82％	4.85％
				8	1:0.12	93.47％	2.49％
9	1:0.14	96.83％	2.14％
				10	1:0.16	96.82％	2.11％

实验组11-14：反应温度分别为70℃、75℃、80℃、85℃时对应的反应液中间体1纯度以及SM1残留，如表4所示。

具体实验过程为：向反应瓶中加入2-丁烯-1,4-二醇即原料1、2,2-二甲氧基丙烷即原料2、磺酸型阳离子交换树脂，原料1与原料2的摩尔量比为1:1.4，原料1与树脂的重量比为1:0.14，四组反应温度分别为70℃、75℃、80℃、85℃，边反应边蒸出副产物甲醇，反应3小时，得中间体1反应液，取样送检。

表4

实验组	反应温度	反应液中间体1纯度	SM1残留
				11	70℃	92.73％	5.80％
12	75℃	96.34％	2.60％
				13	80℃	96.60％	0.27％
14	85℃	93.39％	2.75％

其中，对环氧侧链中间体的制备过程中的反应体系pH、中间体1与双氧水的摩尔量比以及反应温度进行优化，具体见以下实验组15-29。

实验组15-20：反应体系pH分别为7.0～7.5、7.5～8.0、8.0～8.5、8.5～9.0、9.0～9.5、9.5～10.0对应的环氧侧链产物反应液纯度以及中间体1残留，如表5所示。

具体实验过程为：向反应瓶中加入中间体1、混合溶剂，中间体1与混合溶剂的重量比为1:3.1，混合溶剂各组分重量比为甲醇:乙腈:水＝1:1:1.1，温度降至10～15℃。加入5％浓度氢氧化钠溶液调节体系pH，六组实验pH分别为7.0～7.5、7.5～8.0、8.0～8.5、8.5～9.0、9.0～9.5、9.5～10.0，保温10～15℃，缓慢滴加浓度30％双氧水，中间体1与双氧水的摩尔量比为1:1.4，过程保持体系温度10～15℃，持续补加氢氧化钠溶液保持体系pH。双氧水加毕，保温10～15℃反应3-4小时，得环氧侧链产物反应液，取样送检。

表5

实验组	反应体系pH	反应液产物纯度	中间体1残留
				15	7.0～7.5	97.06％	/
16	7.5～8.0	97.13％	0.20％
				17	8.0～8.5	97.77％	0.49％
18	8.5～9.0	98.33％	0.50％
				19	9.0～9.5	97.62％	1.37％
20	9.5～10.0	95.94％	3.04％

实验组21-25：中间体1与双氧水的摩尔量比分别为1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7对应的环氧侧链产物反应液纯度以及中间体1残留，如表6所示。

具体实验过程为：向反应瓶中加入中间体1、混合溶剂，中间体1与混合溶剂的重量比为1:3.1，混合溶剂各组分重量比为甲醇:乙腈:水＝1:1:1.1，温度降至10～15℃。加入5％浓度氢氧化钠溶液调节体系pH为9.0～9.5，保温10～15℃，缓慢滴加浓度30％双氧水，五组实验中间体1与双氧水的摩尔量比分别为1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7，过程保持体系温度10～15℃，持续补加氢氧化钠溶液保持体系pH。双氧水加毕，保温10～15℃反应3-4小时，得环氧侧链产物反应液，取样送检。

表6

实验组26-29：反应温度分别为10℃、15℃、20℃、25℃对应的环氧侧链产物反应液纯度以及中间体1残留，如表7所示。

具体实验过程为：向反应瓶中加入中间体1、混合溶剂，中间体1与混合溶剂的重量比为1:3.1，混合溶剂各组分重量比为甲醇:乙腈:水＝1:1:1.1，温度降至10～15℃。加入5％浓度氢氧化钠溶液调节体系pH为8.5～9.0，保温10～15℃，缓慢滴加浓度30％双氧水，中间体1与双氧水的摩尔量比为1:1.5，过程保持体系温度10～15℃，持续补加氢氧化钠溶液保持体系pH。双氧水加毕，四组实验分别保温10℃、15℃、20℃、25℃反应4小时，得环氧侧链产物反应液，取样送检。

表7

实验组	反应温度	反应液产物纯度	中间体1残留
				26	10℃	97.72％	1.38％
27	15℃	98.05％	1.24％
				28	20℃	98.68％	/
29	25℃	97.21％	/

综上，本发明实施例提供的环氧侧链中间体的制备方法，以2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷为原料，引入树脂进行催化环化反应，待反应结束后，引入双氧水进行环氧化反应，制备得到环氧侧链中间体。本发明方法已实现10公斤级规模化生产制备，与现有技术相比，一方面，第一步环合反应采用可循环使用的阳离子交换树脂作催化剂，催化活性好，物料经济性高，降低了有机酸催化剂引起的额外危废排放，进一步降低了生产成本；另一方面，总收率和产品纯度高，10公斤级放大制备的总收率达到88％，产品纯度为99.83％，优于现有技术报道的产品质量和收率。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。