本发明涉及化工领域,为了解决以喹啉为原料进行氧化反应时存在反应效率低的问题,公开了一种吡啶二羧酸生产方法,按照1:(1.8-2.6):(2.2-2.5):(11-14)的重量比依次称取喹啉、五水硫酸铜、浓硫酸和水,并将喹啉、五水硫酸铜、浓硫酸和水倒入反应釜中混合进行氧化反应,反应的同时进行间隔超声处理,反应后过滤得到吡啶酸铜盐沉淀。本发明以喹啉为原料,与硫酸和硫酸铜发生氧化反应后得到吡啶酸铜盐沉淀,且在反应过程中配合超声处理,使得各组分反应充分,且使得反应溶液中产生大量气泡,增加反应溶液与空气接触面积,提高氧化反应的效率；再经碱熔、酸化和脱色处理,最终得到的吡啶二羧酸纯度高,且反应效率高,降低生产成本。

本发明提供了一种简洁高效地合成方法,合成一种含有羟基的新型咪唑盐卡宾前体,并利用新发展的卡宾配体,开发了一种配体桥联的镍/铝双金属协同催化反应体系,实现对吡啶C3位C-H键选择性官能化。本发明解决问题的要点之一在于提供一种简单实用的方法,可以高选择性的对吡啶C3位进行官能化,合成高附加值的3-烯基吡啶化合物；要点之二在于提供一种双金属协同催化的方法,可以避免过量吡啶试剂的使用。

本发明涉及一种毛兰素杂环衍生物及其制备方法与应用,其中毛兰素杂环衍生物结构式为：其中,X为O或NH；R为呋喃基杂环取代基、噻吩基杂环取代基、噻唑基杂环取代基、嘧啶基杂环取代基、哒嗪基杂环取代基、烟酸基杂环取代基、吲哚基杂环取代基中的一种；制备方法包括：将毛兰素与含有取代基R的羧酸化合物进行缩合反应；或者以4-甲氧基-3-硝基苯甲醛与3,4,5-三甲氧基-三苯基苄溴基膦盐为原料,经过Wittig反应与还原反应后,再与含有取代基R的羧酸化合物进行缩合反应,即得到上述毛兰素杂环衍生物。与现有技术相比,本发明将毛兰素与烟酸等杂环化合物通过酯键进行连接形成孪药,为提高毛兰素药理活性提供一种新的途径。

本发明涉及一种制备多元醇烟酸酯类化合物的工艺方法,包括以下步骤：(1)取烟酸分散于非质子性溶剂中,加入羰基二咪唑,直至溶液澄清,再搅拌反应至无气泡冒出,得到中间反应液；(2)往中间反应液中加入多元醇试剂,搅拌,升温回流反应,所得反应产物分离、洗涤、干燥后,得到多元醇烟酸酯类化合物粗品；(3)将多元醇烟酸酯类化合物粗品悬溶于去离子水中,滴加硝酸水溶液,使得固体物溶解至溶液澄清,脱色,过滤,中和,有大量固体析出,过滤,干燥,即得目的产物烟酸酯类化合物。发明避免使用用毒性大且臭味重的吡啶做反应溶剂,也不存在使用氯化亚砜产生二氧化硫带来的空气污染问题,整体工艺操作简便,收率高、纯度高等。

本发明公开了一种4-三氟甲基烟酸的制备工艺,乙烯基乙醚、三氟乙酰氯和催化剂加入到反应器中搅拌,酰化得到4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮,使用催化剂和氧化剂对4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮在25～90℃下反应30～60min,制备1,1,1-三氟-4-氨基丁烯酮,将4-三氟甲基烟腈加入到反应器中搅拌,加入1-5当量的碱液催化下进行水解反应,然后用POCl3氯化得到得2,6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸再经酸化得到4-三氟甲基烟酸。本发明通过优化4-三氟甲基烟酸的制备步骤,仅控制反应温度就能够使用中间产物进行后续的反应步骤,降低步骤过程中的反应需求,对设备的要求较低,能够便于实现工业化。

本发明涉及一种4-氟代吡啶衍生物及其制备方法和应用。4-氟代吡啶衍生物,为式Ⅰ所示化合物或其异构体或可药用盐：其中,R～(1)选自芳基、杂芳基、烷基、酯基或稠芳基的一种；R～(2)选自芳基或氢原子中的一种；R～(3)选自酯基、磺酰基、杂芳基中的一种。制备方法为偕二氟环丙烯与亚甲基异腈发生环合反应,得到式Ⅰ所示化合物。制备方法条件温和,操作简便,所得4-氟代吡啶衍生物在医药、农药、材料等领域具有应用前景。

本发明公开了一种6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法,所述合成方法的具体步骤为：(1)以6-甲基烟酸甲酯为原料,以冰乙酸作溶剂,在溴素,乙酸钠作用下反应,生成6-三溴甲基烟酸甲酯；(2)6-三溴甲基烟酸甲酯在亚硫酸钠水溶液作用下,脱去一个溴,得到6-二溴甲基烟酸甲酯；(3)6-二溴甲基烟酸甲酯与吗啉反应,生成产品6-甲酰基烟酸甲酯。本发明所述合成方法,原料成本较低,操作方便,收率较高,适合工业化大量生产。

一种基于连续流微反应技术制备多替拉韦中间体DTG-4-2的方法,通过将含有DTG-4和乙酸的乙腈溶液与含有甲磺酸的乙腈溶液在加热条件下分别注入微反应器中进行缩醛脱保护,使缩醛在酸性条件下水解,其中连续流微反应技术是指：采用含管线式微通道或板式微通道的微通道反应器,将含有DTG-4和乙酸的乙腈溶液与含有甲磺酸的乙腈溶液分别注入微通道反应器的两个入口,通过改变微通道的内径及长度控制停留时间,通过恒温水浴、油浴或夹套换热器实现控温,制备得到多替拉韦中间体DTG-4-2；本发明结合了微通道反应器的优势,对制备DTG-4-2具有较高的选择性可达到95％以上；反应时间缩短至20min；产物无需提纯可直接与物料三乙胺和氨基丁醇反应制备DTG-5。

本发明属于药物化学技术领域,涉及金属β-内酰胺酶抑制剂吡啶二羧酸胺衍生物及其制备方法及其在抗菌领域的应用。其具有如下结构式：该化合物具有较好的金属β-内酰胺酶(NDM-1、IMP-4和VIM-1)抑制活性,并且可以恢复产金属β-内酰胺酶的工程菌株和临床分离肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素的抗菌活性,其最高可以提高美罗培南对碳青霉烯类耐药的大肠埃希菌(产NDM-1型金属β-内酰胺酶)的药效至少1024倍。化合物1与美罗培南联用可以快速杀灭产MBL的菌株。化合物毒性实验证明该化合物具有很小的体外细胞毒性及体内毒性,小鼠体内实验表明该化合物与美罗培南联合治疗可以显著提高感染产金属β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌小鼠的存活率。其可以作为新型金属β-内酰胺酶抑制剂的候选药物。

本发明公开了一种基于非金属条件下烟酸酯类化合物的绿色合成方法,属于有机合成技术领域。包括以下步骤：以式(Ⅲ)取代环丙醇和式(Ⅱ)取代烯胺酯为原料,以四甲基哌啶氮氧化物为氧化剂,在有机溶剂中,于110～130℃,搅拌反应,合成式(Ⅰ)烟酸酯类化合物。本发明提供基于非金属条件下烟酸酯类化合物的绿色合成方法,以环丙醇和烯胺酯为原料,通过氧化脱氢烯酮环化的策略,合成多取代烟酸酯,该方法简单,高效。