具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。

一种毛兰素杂环衍生物，具有如下结构式：

其中，X为O或NH；R为呋喃基杂环取代基、噻吩基杂环取代基、噻唑基杂环取代基、嘧啶基杂环取代基、哒嗪基杂环取代基、烟酸基杂环取代基、吲哚基杂环取代基中的一种，并优选为如下结构中的任一种：

如图1所示，当X为O时，上述毛兰素杂环衍生物的制备方法包括：

A1：在惰性气体氛围中，将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)与三苯甲基氯于有机溶剂中混合，再加入有机碱，并在室温下反应6-10h，分离纯化后即得到第一中间体(2)；其中，有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，有机溶剂为四氢呋喃，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)、三苯甲基氯、有机碱之间的投料比为(18-22)g:(36-40)g:(26-28)mL，分离纯化包括重结晶，所用重结晶试剂为体积比为5:1的乙酸乙酯/石油醚混合液；

A2：在惰性气体氛围中于冰浴条件下，将3,4,5-三甲氧基-三苯基苄溴基膦盐(3)与碱性试剂于有机溶剂中混合，再逐滴加入第一中间体(2)溶液，并在室温条件下，反应12-16h，分离纯化后即得到第二中间体(4)；其中，碱性试剂包括叔丁醇钾或正丁基锂，有机溶剂为四氢呋喃，3,4,5-三甲氧基-三苯基苄溴基膦盐(3)、碱性试剂、第一中间体(2)的投料比为(40-44)mol:(140-160)mol:(8-12)g，分离纯化包括重结晶，所用重结晶试剂为乙醇；

A3：将第二中间体(4)加入至有机溶剂中，再逐滴加入盐酸，并在室温下搅拌混合2-4h，分离纯化后即得到第三中间体(5)；其中，有机溶剂为乙醇，盐酸浓度为10-14mol/L；第二中间体(4)与盐酸的投料比为(0.4-0.8)g:1mL；

A4：将第三中间体(5)加入至有机溶剂中，再加入钯碳，并在氢气氛围中于35-45℃下搅拌反应8-14h，分离纯化后即得到毛兰素(6)；其中，有机溶剂为四氢呋喃，第三中间体(5)与钯碳的质量比为(8-12):1。

A5：将毛兰素(6)、含有取代基R的羧酸化合物(7)、缩合剂以及催化剂于有机溶剂中混合，并在室温下搅拌反应10-16h，即得到所述的毛兰素杂环衍生物。其中，缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)，所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)；所述的有机溶剂为四氢呋喃；所述的毛兰素(6)、含有取代基R的羧酸化合物(7)、缩合剂、催化剂的摩尔比为1:(1-1.2):(1-1.2):(0.08-0.12)。

如图2所示的一种毛兰素杂环衍生物的制备方法，当X为NH时，上述毛兰素杂环衍生物的制备方法，包括以下步骤：

B1：在惰性气体氛围中于冰浴条件下，将3,4,5-三甲氧基-三苯基苄溴基膦盐(3)与碱性试剂于有机溶剂中混合，再逐滴加入4-甲氧基-3-硝基苯甲醛(8)，并在室温条件下，反应12-16h，分离纯化后即得到所述的第四中间体(9)；其中，碱性试剂包括叔丁醇钾或正丁基锂，有机溶剂为四氢呋喃，3,4,5-三甲氧基-三苯基苄溴基膦盐(3)、碱性试剂、4-甲氧基-3-硝基苯甲醛(8)的投料比为(10-11)mol:(35-40)mol:(2-3)g，分离纯化包括重结晶，所用重结晶试剂为乙醇；

B2：将第四中间体(9)加入至有机溶剂中，再加入钯碳，并在氢气氛围中于35-45℃下搅拌反应8-14h，分离纯化后即得到所述的第五中间体(10)；其中，有机溶剂为四氢呋喃，第三中间体(5)与钯碳的质量比为(8-12):1；

B3：将第五中间体(10)、含有取代基R的羧酸化合物(7)、缩合剂以及催化剂于有机溶剂中混合，并在室温下搅拌反应10-16h，分离纯化后即得到所述的毛兰素杂环衍生物；其中，缩合剂为二环己基碳二亚胺，催化剂为4-二甲氨基吡啶；所述的有机溶剂为四氢呋喃；第五中间体(10)、含有取代基R的羧酸化合物(7)、缩合剂、催化剂的摩尔比为1:(1-1.2):(0.8-1.2):(0.08-0.12)。

本发明进一步提供一种上述毛兰素杂环酯衍生物在制备作为抗肿瘤药物中的应用。所述各种肿瘤主要包括有：肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子宫颈癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、精原细胞癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维乳头状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管淋巴管瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉芽瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、淋巴管纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、结缔组织瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞、红细胞增多症、淋巴瘤、多发性骨髓瘤。

本发明的毛兰素杂环衍生物的药物制剂，选自包括以下剂型：静脉注射形式给药的冻干粉剂、粉剂、注射剂、脂质体、乳剂、微囊、悬浮液或溶液；口服形式给药的颗粒剂、片剂、胶囊或糖浆；或是栓剂。

以下实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1：4-甲氧基-3-(三苯甲氧基)苯甲醛的合成

本实施例以异香草醛(1)为原料，制备4-甲氧基-3-(三苯甲氧基)苯甲醛，即第一中间体(2)，制备过程如下：

在氮气条件下，将异香草醛(20g)，三苯甲基氯(38.48g)溶于无水四氢呋喃(200mL)中，室温条件下搅拌30min，再向反应体系加入三乙胺27.4mL，TLC监测反应完全，加水淬灭(反应时间约8h)，加入乙酸乙酯/石油醚(100/20)室温下搅拌1h，有浅黄色固体析出，过滤得到浅黄色固体22.4g(收率：86.4％)，即为第一中间体(2)。

产物表征结果如下：mp：94.6-96.2℃；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.58(s,1H),7.51(d,J＝7.5Hz,6H),7.39(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.33(td,J＝9.5,8.5,4.0Hz,4H),7.26(dd,J＝13.5,6.5Hz,5H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),3.67(s,3H)；¹³CNMR(125MHz,Chloroform-d)δ190.64,157.99,145.85,143.80,129.14,128.99,127.95,127.56,127.37,127.26,126.55,122.94,111.01,92.04,55.73.

实施例2：(Z/E)-((2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)甲烷三基)三苯的合成

本实施例以实施例1制备得到的第一中间体(2)以及3,4,5-三甲氧基-三苯基苄溴基膦盐(3)为原料，制备(Z/E)-((2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)甲烷三基)三苯，即第二中间体(4)，制备过程如下：

在氮气条件下，将3,4,5-三甲氧基-三苯基苄溴基膦盐(40g)、叔丁醇(15.76g)加入到反应瓶中，再加入无水四氢呋喃(250mL)，之后在冰水浴条件下搅拌30min，随后缓慢滴加第一中间体(2)的四氢呋喃溶液(含第一中间体22.4g，溶液150mL)，滴加完毕后缓慢升至室温，并反应12h，TLC监测原料反应完全，加水淬灭，除去有机溶剂，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，收集有机相，饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤，干燥，过滤，除去有机溶剂，得到黄色油状液体，再加入3倍体积无水乙醇搅拌1h，有白色固体析出，过滤，用冰乙醇洗涤滤饼，干燥得第二中间体(14.35g，产率48.49％)。

产物表征结果如下：mp：93.8-95.2℃；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.54(d,J＝7.5Hz,6H),7.31(t,J＝7.5Hz,8H),7.26(d,J＝7.0Hz,1H),7.01–6.96(m,1H),6.89(d,J＝1.5Hz,1H),6.71(d,J＝16.0Hz,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,3H),6.50(d,J＝16.0Hz,1H),3.92(s,6H),3.89(s,3H),3.58(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ153.36,152.55,145.70,144.32,133.40,129.36,129.29,127.97,127.43,127.20,126.47,121.45,120.91,111.84,103.37,91.58,77.37,77.11,76.86,60.97,60.41,56.17,55.68.

实施例3：(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚的合成

本实施例采用同实施例2的方法制备得到的第二中间体为原料，经酸化处理，得到第三中间体(5)，制备过程如下：

将第二中间体(34.22g)溶于无水乙醇(100mL)中，缓慢滴加37％浓盐酸(56.15mL，约12mol/L)，滴加完毕后在室温条件下搅拌3h，TLC监测原料反应完全后，加水淬灭，有固体析出，过滤，45℃真空干燥，得到白色固体，即为第三中间体(18.67g，收率96.35％)。

产物表征结果如下：mp：103.8-105.2℃；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.94(d,J＝1.5Hz,1H),6.85–6.80(m,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.55(s,2H),6.52–6.40(m,2H),5.56(s,1H),3.87(d,J＝11.5Hz,6H),3.72(s,6H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ152.87,145.77,145.25,132.70,130.65,129.49,129.04,121.11,115.05,110.34,106.12,77.28,77.03,76.78,60.92,55.95.

实施例4：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯酚，即毛兰素的合成

本实施例以实施例3制备得到的第三中间体(5)为原料，经还原反应，得到毛兰素(6)，制备过程如下：

在氮气条件下，将第三中间体(18.67g)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，加入10％Pd/C(1.867g)，氢气置换三次，再在40℃下搅拌反应8h，TLC监测原料反应完全，过滤除去Pd/C，除去溶剂，硅胶柱色谱快速纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到白色固体，即为毛兰素(13.56g，收率92.73％)。

产物表征结果如下：mp：106.3-107.8℃；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.83(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),6.67(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.40(s,2H),5.61(s,1H),3.89(s,3H),3.85(s,9H),2.84(s,4H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ153.03,145.51,144.90,137.63,136.16,135.00,119.81,114.70,110.62,105.42,77.36,77.11,76.86,60.88,56.06,51.11,38.42,37.32.

实施例5：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基-6-氯烟酸酯的合成

本实施例以实施例4制备得到的毛兰素(6)以及6-氯烟酸为原料制备上述毛兰素杂环衍生物，制备过程如下：

将6-氯烟酸(108.87mg，691.02μmol)溶于无水THF(5mL)中，依次加入毛兰素(200mg，628.20μmol)、DCC(142.58mg，691.02μmol)、4-DMAP(7.67mg，62.82μmol)，混合物在室温下搅拌12h，TLC监测原料反应完全，加水淬灭，加乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，除去有机溶剂，在硅胶上进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得浅黄色油状液体，即为上述毛兰素杂环衍生物(208.23mg，产率72.31％)

产品表征结果如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.18(d,J＝3.0Hz,1H),8.41(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.01(d,J＝2.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),6.37(s,2H),3.84(d,J＝2.0Hz,9H),3.81(s,3H),2.89(tt,J＝7.0,4.5Hz,4H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ162.65,156.17,153.06,151.74,149.23,140.15,139.11,137.18,136.20,134.42,127.22,124.50,124.35,122.66,112.41,105.41,77.34,77.09,76.83,60.87,56.07,56.03,38.26,36.99；HR-MS(ESI):m/z 480.1184calcd.forC₂₄H₂₄ClNO₆[M+Na]⁺,found:480.1182.

实施例6：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基-6-氯烟酸酯的合成

本实施例以实施例4制备得到的毛兰素(6)以及6-溴烟酸为原料制备上述毛兰素杂环衍生物，制备过程同实施例5，不同之处仅在于采用等摩尔量的6-溴烟酸取代6-氯烟酸，产物呈无色透明油状液体，产率为45.63％。

产品表征结果如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.93(d,J＝2.5Hz,1H),8.61(t,J＝2.0Hz,1H),7.06(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.01(d,J＝2.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.38(s,2H),3.84(d,J＝3.0Hz,9H),3.82(s,3H),2.89(tt,J＝6.0,4.0Hz,4H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ162.26,154.97,153.07,149.39,149.20,140.05,139.08,137.16,136.23,134.44,127.29,126.87,122.61,120.74,112.42,105.42,77.30,77.04,76.79,60.87,56.06,38.26,36.99；HR-MS(ESI):m/z502.0860calcd.for C₂₄H₂₄BrNO₆[M+H]⁺,found:502.0852.IC₅₀＝13.5nM.(HepG2细胞株)

实施例7：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基烟酸酯的合成

本实施例以实施例4制备得到的毛兰素(6)以及烟酸为原料制备上述毛兰素杂环衍生物，制备过程同实施例5，不同之处仅在于采用等摩尔量的烟酸取代6-氯烟酸，产物呈浅黄色油状液体，产率为64.84％。

产品表征结果如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.85(dd,J＝5.0,2.0Hz,1H),8.46(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.47(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),7.07–6.99(m,2H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),6.37(s,2H),3.83(s,6H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),2.88(tt,J＝8.5,4.0Hz,4H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ163.48,153.84,153.05,151.45,149.35,139.30,137.68,137.23,136.19,136.16,134.39,127.08,125.52,123.44,122.76,112.42,105.41,77.34,77.09,76.83,60.85,56.04,38.27,37.00；HR-MS(ESI):m/z446.1574calcd.for C₂₄H₂₅NO₆[M+Na]⁺,found:446.1572.

实施例8：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基-5-氯烟酸酯的合成

本实施例以实施例4制备得到的毛兰素(6)以及5-氯烟酸为原料制备上述毛兰素杂环衍生物，制备过程同实施例5，不同之处仅在于采用等摩尔量的5-氯烟酸取代6-氯烟酸，产物呈无色透明油状液体，产率为74.28％。

产品表征结果如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.24(d,J＝1.5Hz,1H),8.78(d,J＝2.5Hz,1H),8.42(t,J＝2.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.35(s,2H),3.81(s,9H),3.78(s,3H),2.85(tt,J＝12.5,6.0Hz,4H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ162.29,153.03,152.78,149.17,149.00,139.05,137.15,137.12,136.14,134.38,132.25,127.27,126.51,122.60,112.38,105.40,77.49,77.23,76.98,60.81,56.01,55.96,38.22,36.95；R-MS(ESI):m/z458.1365calcd.for C₂₄H₂₄ClNO₆[M+H]⁺,found:458.1360.

实施例9：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基-5-溴烟酸酯的合成

本实施例以实施例4制备得到的毛兰素(6)以及5-溴烟酸为原料制备上述毛兰素杂环衍生物，制备过程同实施例5，不同之处仅在于采用等摩尔量的5-溴烟酸取代6-氯烟酸，产物呈无色透明油状液体，产率为77.01％。

产品表征结果如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.05–7.02(m,1H),7.00(d,J＝1.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.36(s,2H),3.82(s,9H),3.78(s,3H),2.91–2.83(m,J＝4.0Hz,4H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ162.78,153.04,151.90,149.21,147.32,139.71,139.09,137.18,136.16,134.39,128.23,127.24,124.81,122.66,112.39,105.40,77.48,77.22,76.97,60.83,56.03,38.24,36.97；HR-MS(ESI):m/z 504.0841calcd.for C₂₄H₂₄BrNO₆[M+H]⁺,found:504.0839.

实施例10：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基-5-氟烟酸酯的合成

本实施例以实施例4制备得到的毛兰素(6)以及5-氟烟酸为原料制备上述毛兰素杂环衍生物，制备过程同实施例5，不同之处仅在于采用等摩尔量的5-氟烟酸取代6-氯烟酸，产物呈无色透明油状液体，产率为73.93％。

产品表征结果如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.22(s,1H),8.71(d,J＝2.5Hz,1H),8.28–8.01(m,1H),7.04(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.00(d,J＝1.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),6.36(s,2H),3.82(s,9H),3.79(s,3H),2.92–2.82(m,J＝4.2Hz,4H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ162.36,160.11,158.05,153.05,149.19,147.15,147.12,142.64,142.45,139.08,137.16,136.17,134.40,127.27,126.85,124.21,124.06,122.61,112.41,105.41,77.43,77.18,76.93,60.82,56.02,38.23,36.96；HR-MS(ESI):m/z 442.1660calcd.for C₂₄H₂₄FNO₆[M+H]⁺,found:442.1656.

实施例11：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基-6-氟烟酸酯的合成

本实施例以实施例4制备得到的毛兰素(6)以及6-氟烟酸为原料制备上述毛兰素杂环衍生物，制备过程同实施例5，不同之处仅在于采用等摩尔量的6-氟烟酸取代6-氯烟酸，产物呈无色透明油状液体，产率为78.94％。

产品表征结果如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.07(d,J＝1.5Hz,1H),8.56(td,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.08(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.07–7.04(m,1H),7.01(d,J＝1.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),6.38(s,2H),3.83(s,9H),3.81(s,3H),2.92–2.84(m,J＝4.0Hz,4H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ165.12,162.42,153.06,151.08,150.95,149.28,143.23,143.15,139.13,137.20,136.18,134.41,127.18,122.71,112.40,109.89,109.59,105.40,60.84,56.05,38.26,36.99；HR-MS(ESI):m/z 467.1480calcd.for C₂₄H₂₄FNO₆[M+Na]⁺,found:464.1472.

实施例12：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基-5-甲基烟酸酯的合成

本实施例以实施例4制备得到的毛兰素(6)以及5-甲基烟酸为原料制备上述毛兰素杂环衍生物，制备过程同实施例5，不同之处仅在于采用等摩尔量的5-甲基烟酸取代6-氯烟酸，产物呈无色透明油状液体，产率为73.86％。

产品表征结果如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.21–9.06(m,1H),8.81–8.47(m,1H),8.24(s,1H),7.03–7.00(m,1H),7.00(s,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(s,2H),3.81(s,9H),3.78(s,3H),2.85(dt,J＝12.5,6.0Hz,4H),2.41(s,3H)；¹³CNMR(125MHz,CDCl₃)δ163.67,154.38,153.02,149.34,148.63,139.32,137.90,137.23,136.13,134.35,133.25,127.03,125.00,122.77,112.39,105.39,60.82,60.81,56.02,56.01,38.25,36.98,18.25；HR-MS(ESI):m/z 438.1911calcd.for C₂₅H₂₇NO₆[M+H]⁺,found:438.1907.

实施例13：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基-6-甲基烟酸酯的合成

本实施例以实施例4制备得到的毛兰素(6)以及6-甲基烟酸为原料制备上述毛兰素杂环衍生物，制备过程同实施例5，不同之处仅在于采用等摩尔量的6-甲基烟酸取代6-氯烟酸，产物呈无色透明油状液体，产率为77.44％。

产品表征结果如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.25(d,J＝1.5Hz,1H),8.29(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.34(s,2H),3.79(s,9H),3.76(s,3H),2.92–2.74(m,4H),2.63(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ163.71,153.03,151.03,149.39,139.36,137.89,137.26,136.12,134.34,126.97,123.06,122.82,122.74,112.38,105.36,60.84,56.01,38.28,37.01,24.85；HR-MS(ESI):m/z 438.1911calcd.for C₂₅H₂₇NO₆[M+H]⁺,found:438.1908.

实施例14：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基-6-(三氟甲基)烟酸酯的合成

本实施例以实施例4制备得到的毛兰素(6)以及6-三氟甲基烟酸为原料制备上述毛兰素杂环衍生物，制备过程同实施例5，不同之处仅在于采用等摩尔量的6-三氟甲基烟酸取代6-氯烟酸，产物呈无色透明油状液体，产率为73.51％。

产品表征结果如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.25(d,J＝1.5Hz,1H),8.29(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.34(s,2H),3.79(s,9H),3.76(s,3H),2.92–2.74(m,4H),2.63(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ162.23,153.06,151.49,149.15,139.39,139.03,137.15,136.19,134.45,128.06,127.37,122.58,120.35,112.42,105.40,60.83,56.01,38.25,36.97；HR-MS(ESI):m/z514.1448calcd.for C₂₅H₂₄F₃NO₆[M+H]⁺,found:514.1450.

实施例15：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基-2-甲基嘧啶-5-羧酸酯的合成

本实施例以实施例4制备得到的毛兰素(6)以及2-甲基嘧啶-5-羧酸为原料制备上述毛兰素杂环衍生物，制备过程同实施例5，不同之处仅在于采用等摩尔量的2-甲基嘧啶-5-羧酸取代6-氯烟酸，产物呈无色透明油状液体，产率为77.28％。

产品表征结果如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.48(s,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝1.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),6.38(s,2H),3.83(s,9H),3.81(s,3H),2.93–2.83(m,J＝4.0Hz,4H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ163.23,153.24,150.01,149.40,146.74,145.51,138.60,138.17,135.82,122.84,121.77,115.78,111.95,106.21,60.83,56.32,56.20,37.48,36.88,14.72；HR-MS(ESI):m/z 439.1864calcd.for C₂₄H₂₆N₂O₆[M+H]⁺,found:439.1860.

实施例16：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基-5-(三氟甲基)烟酸酯的合成

本实施例以实施例4制备得到的毛兰素(6)以及5-三氟甲基烟酸为原料制备上述毛兰素杂环衍生物，制备过程同实施例5，不同之处仅在于采用等摩尔量的5-三氟甲基烟酸取代6-氯烟酸，产物呈无色透明油状液体，产率为78.44％。

产品表征结果如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.57(s,1H),9.12(s,1H),8.70(s,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.03–7.01(m,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(s,2H),3.83(s,9H),3.81(s,3H),2.88(tt,J＝12.0,6.0Hz,4H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ163.85,153.25,151.20,150.32,147.85,147.61,138.51,138.37,136.26,126.62,126.13,123.53,121.77,117.16,116.73,116.20,106.57,60.79,56.23,56.16,35.60,35.40；HR-MS(ESI):m/z 514.1448calcd.for C₂₅H₂₄F₃NO₆[M+Na]⁺,found:514.1452.

实施例17：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)哒嗪-4-羧酸酯的合成

本实施例以实施例4制备得到的毛兰素(6)以及4-哒嗪羧酸为原料制备上述毛兰素杂环衍生物，制备过程同实施例5，不同之处仅在于采用等摩尔量的4-哒嗪羧酸取代6-氯烟酸，产物呈无色透明油状液体，产率为71.39％。

产品表征结果如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.83(s,1H),9.51(d,J＝5.0Hz,1H),8.16(dd,J＝5.0,2.0Hz,1H),7.08(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.01(d,J＝1.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),6.36(s,2H),3.83(d,J＝2.5Hz,9H),3.81(s,3H),2.87(qd,J＝10.5,10.0,5.0Hz,4H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ163.23,153.23,150.01,146.20,143.93,138.85,138.17,135.82,133.59,126.93,121.77,121.52,115.78,112.23,105.91,60.94,56.34,56.19,37.43,36.01；HR-MS(ESI):m/z 447.1527calcd.for C₂₃H₂₄N₂O₆[M+Na]⁺,found:447.1522.

实施例18：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基嘧啶-5-羧酸酯的合成

本实施例以实施例4制备得到的毛兰素(6)以及5-嘧啶羧酸为原料制备上述毛兰素杂环衍生物，制备过程同实施例5，不同之处仅在于采用等摩尔量的5-嘧啶羧酸取代6-氯烟酸，产物呈无色透明油状液体，产率为77.62％。

产品表征结果如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.46(s,2H),9.45(s,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.03–7.01(m,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),6.37(s,2H),3.83(d,J＝3.5Hz,9H),3.82(s,3H),2.88(tt,J＝12.0,6.0Hz,4H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ161.79,158.48,155.00,153.06,149.13,138.83,137.13,134.45,127.42,123.83,122.58,112.40,105.37,60.87,56.04,55.99,38.26,36.98；HR-MS(ESI):m/z447.1527calcd.for C₂₃H₂₄N₂O₆[M+Na]⁺,found:447.1523.

实施例19：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基-2-甲基嘧啶-5-羧酸酯的合成

本实施例以实施例4制备得到的毛兰素(6)以及4-羧基噻唑原料制备上述毛兰素杂环衍生物，制备过程同实施例5，不同之处仅在于采用等摩尔量的4-羧基噻唑取代6-氯烟酸，产物呈无色透明油状液体，产率为81.14％。

产品表征结果如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.92(s,1H),8.43(s,1H),7.04(s,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.35(s,2H),3.81(s,9H),3.79(s,3H),2.98–2.73(m,4H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ159.09,153.79,153.01,149.38,147.08,139.27,137.26,136.09,134.25,128.73,127.06,122.76,112.36,105.36,77.42,77.16,76.91,60.85,56.03,38.22,36.97；HR-MS(ESI):m/z 452.1138calcd.for C₂₂H₂₃SNO₆[M+Na]⁺,found:452.1133.

实施例20：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基噻吩-3-羧酸酯的合成

本实施例以实施例4制备得到的毛兰素(6)以及3-羧酸噻吩为原料制备上述毛兰素杂环衍生物，制备过程同实施例5，不同之处仅在于采用等摩尔量的3-羧酸噻吩取代6-氯烟酸，产物呈无色透明油状液体，产率为84.14％。

产品表征结果如下：¹H NMR(501MHz,CDCl₃)δ8.34–8.30(m,1H),7.69(d,J＝5.0Hz,1H),7.39(dd,J＝5.0,3.0Hz,1H),7.03(d,J＝10.5Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(s,2H),3.85(s,9H),3.82(s,3H),2.91–2.86(m,4H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ160.67,153.05,149.59,139.47,137.35,134.30,134.03,132.69,128.35,126.78,126.27,122.97,112.41,105.39,77.36,77.11,76.85,60.88,56.05,38.31,37.05；HR-MS(ESI):m/z446.1632calcd.for C₂₃H₂₄SO₆[M+NH₄]⁺,found:446.1627.

实施例21：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)呋喃-3-羧酸酯的合成

本实施例以实施例4制备得到的毛兰素(6)以及3-羧酸呋喃为原料制备上述毛兰素杂环衍生物，制备过程同实施例5，不同之处仅在于采用等摩尔量的3-羧酸呋喃取代6-氯烟酸，产物呈无色透明油状液体，产率为73.48％。

产品表征结果如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.22(s,1H),7.51(s,1H),7.04–7.01(m,1H),6.99(d,J＝1.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.90–6.88(m,1H),6.38(s,2H),3.84(s,9H),3.82(s,3H),3.02–2.82(m,4H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ160.99,153.04,149.57,148.69,143.97,139.18,137.33,136.13,134.30,126.84,122.96,118.58,112.39,110.18,105.38,77.37,77.11,76.86,60.87,56.05,38.29,37.03；HR-MS(ESI):m/z435.1414calcd.for C₂₃H₂₄O₇[M+Na]⁺,found:435.1412.

实施例22：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基1H-吲哚-3-羧酸酯的合成

本实施例以实施例4制备得到的毛兰素(6)以及1H-吲哚-3-羧酸为原料制备上述毛兰素杂环衍生物，制备过程同实施例5，不同之处仅在于采用等摩尔量的1H-吲哚-3-羧酸取代6-氯烟酸，产物呈无色透明油状液体，产率为79.65％。

产品表征结果如下：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.12(s,1H),8.29(d,J＝3.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(dt,J＝15.5,7.0Hz,2H),7.14–7.10(m,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(s,2H),3.75(s,6H),3.73(s,3H),3.62(s,3H),2.90–2.76(m,4H)；¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ162.66,153.11,150.06,139.74,137.74,136.96,136.06,134.59,134.07,126.63,126.31,123.83,123.09,122.01,120.88,112.99,106.14,105.86,60.41,56.21,40.49,40.32,40.15,39.99,39.82,39.65,39.49,38.07,36.64；HR-MS(ESI):m/z 484.1731calcd.for C₂₇H₂₇O₆N[M+Na]⁺,found:484.1737.

实施例23：(Z/E)-1,2,3-三甲氧基-5-(4-甲氧基-3-硝基苯乙烯基)苯的合成

本实施例以4-甲氧基-3-硝基苯甲醛(8)以及3,4,5-三甲氧基-三苯基苄溴基膦盐(3)为原料，制备(Z/E)-1,2,3-三甲氧基-5-(4-甲氧基-3-硝基苯乙烯基)苯，即第四中间体(9)，制备过程如下：

在氮气条件下，将3,4,5-三甲氧基-三苯基苄溴基膦盐(3.18g)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，加入叔丁醇钾(2.48g)，并置于冰水浴条件下搅拌30min，之后缓慢滴加4-甲氧基-3-硝基苯甲醛(1.21g)的四氢呋喃溶液(15mL)，滴加完毕后，缓慢升至室温，并在室温条件下搅拌12h，TLC监测原料反应完全。加水淬灭，采用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，收集有机相，采用饱和氯化钠溶于(10mL×3)洗涤，干燥，过滤，除去有机溶剂，得到棕黄色油状液体，加入3倍体积无水乙醇并在室温下搅拌1h，有黄色固体析出，过滤，得第四中间体(9)1.58g，收率68.49％。

产品表征结果如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(s,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.41(s,2H),3.86(s,12H),3.00–2.59(m,4H)；¹³CNMR(125MHz,CDCl₃))δ152.95,145.33,137.02,136.15,134.21,118.32,114.38,111.24,106.07,60.90,56.09,56.03,38.42,37.41.

实施例24：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯胺的合成

本实施例以实施例23制备的第四中间体(9)为原料，经氢气还原反应，制得第五中间体(10)，制备过程如下：

在氮气条件下，将第四中间体(800mg)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，加入10％Pd/C(80mg)，氢气置换三次，再在40℃下常压氢化8h，TLC监测原料反应完全，过滤除去Pd/C，去除溶剂，硅胶柱色谱快速纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到无色油状液体，即为第五中间体(708mg，收率96.30％)。

产品表征结果如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(s,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.41(s,2H),3.86(s,12H),2.98–2.66(m,4H)；¹³CNMR(126MHz,CDCl₃)δ153.03,145.75,137.86,135.98,134.48,118.18,115.31,110.44,105.43,60.87,56.07,55.62,38.57,37.36.

实施例25：N-(2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基)烟酰胺的合成

本实施例以实施例24制备的第五中间体(11)以及烟酸为原料，经缩合反应，制得N-(2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基)烟酰胺，制备过程如下：

将烟酸(42.67mg，346.58μmol)溶于无水THF(5mL)中，依次加入2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯胺(100mg，315.07μmol)、DCC(65.01mg，315.07μmol)、DMAP(3.85mg，31.51μmol)，混合物在室温下搅拌12h，TLC监测原料反应完全，加水淬灭，加乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，除去有机溶剂，在硅胶上进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得浅黄色油状液体，102.58mg，产率77.06％，无色透明油状液体，产率64.16％。

产品表征结果如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.14(s,1H),8.78(s,1H),8.59(s,1H),8.46(s,1H),8.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(s,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),6.44(s,2H),3.91(s,3H),3.85(s,6H),3.83(s,3H),2.88(t,J＝8.0Hz,4H)；¹³CNMR(125MHz,CDCl₃)δ163.28,153.03,152.47,147.98,146.50,137.62,136.01,135.11,134.57,127.15,124.20,123.72,119.88,109.85,105.30,60.86,56.05,55.96,38.69,37.73；HR-MS(ESI):m/z 423.1914calcd.for C₂₄H₂₆O₅N₂[M+H]⁺,found:423.1915.

实施例26：

本实施例采用实施例5-22以及实施例25所制备的毛兰素衍生物进行体外抗肿瘤活性测试。取活细胞比例达90％以上的细胞进行实验。细胞增殖抑制试验采用EnoGeneCell^TM Counting Kit-8(CCK-8)细胞活力检测试剂盒。细胞消化、计数、制成浓度为1×105个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔1×104个细胞)；96孔板置于37℃，5％CO₂培养箱中培养24小时；每孔加入100μL相应的含药物的培养基，同时设阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组，每组5复孔；96孔板置于37℃，5％CO₂培养箱中培养72h后；每孔加入10μL CCK-8溶液，将培养板在培养箱内孵育4小时，用酶标仪测定在450nm处的OD值，计算各化合物对人肝癌HepG2细胞的生长增殖抑制率。测试结果如表1所示。

表1目标化合物对HepG2细胞株的抑制活性

从表中可以看出，本发明所制备的毛兰素衍生物均表现出优良的HepG2细胞株的抑制活性。

上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。