一种4-氟代吡啶衍生物及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 一种4-氟代吡啶衍生物及其制备方法和应用 (4-fluoropyridine derivative and preparation method and application thereof ) 是由 董金环 冯万忠 朱韵洁 徐显秀 于 2021-04-23 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种4-氟代吡啶衍生物及其制备方法和应用。4-氟代吡啶衍生物,为式Ⅰ所示化合物或其异构体或可药用盐：其中,R～(1)选自芳基、杂芳基、烷基、酯基或稠芳基的一种；R～(2)选自芳基或氢原子中的一种；R～(3)选自酯基、磺酰基、杂芳基中的一种。制备方法为偕二氟环丙烯与亚甲基异腈发生环合反应,得到式Ⅰ所示化合物。制备方法条件温和,操作简便,所得4-氟代吡啶衍生物在医药、农药、材料等领域具有应用前景。(The invention relates to a 4-fluoropyridine derivative and a preparation method and application thereof. A4-fluoropyridine derivative which is a compound represented by formula I: wherein R is 1 One selected from aryl, heteroaryl, alkyl, ester group or fused aryl; r 2 One selected from aryl or hydrogen atom; r 3 One selected from ester group, sulfonyl group and heteroaryl group. The preparation method comprises the step of carrying out cyclization reaction on gem-difluoro cyclopropene and methylene isonitrile to obtain the compound shown in the formula I. The preparation method has mild conditions and simple and convenient operation, and the obtained 4-fluoropyridine derivative has application prospects in the fields of medicines, pesticides, materials and the like.)
技术领域
本发明属于有机合成化学
技术领域
，具体涉及一种4-氟代吡啶衍生物及其制备方法和应用。背景技术
公开该
背景技术
部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。氟原子具有电子效应、伪拟效应、阻断效应和渗透效应四种效应。含氟化合物对环境影响小，具有高选择性、高附加值、低毒、对环境友好等优点。因此，有机氟化物已广泛应用于医药、农药、材料等领域。据统计，目前市售药物中有20％的医药和35％的农药为含氟有机化合物。例如，治疗关节炎和类风湿关节炎的Celecoxib及抵抗艾滋病毒的特效药物Efavirenz等都为含氟药物。
吡啶是一类重要的六元含氮杂环化合物，其衍生物结构多样，在许多药物、染料、农药、材料化学等领域有广泛应用。其中，含氟的吡啶化合物也在医药和农药等领域得到了应用，如常用的杀虫剂Dithiopyr、Thiazopyr、Chlorfluazuron，除草剂Fluroxypyr、杀菌剂Fluazinam和作为口香糖添加剂的2,6-二氟-3-硝基吡啶等。因此，含氟吡啶类化合物的合成方法学研究备受关注。然而，发明人发现，目前已有的含氟吡啶化合物的高效合成方法却非常有限。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种4-氟代吡啶衍生物及其制备方法和应用。
为了解决以上技术问题，本发明的技术方案为：
在本发明的第一方面，本发明提供了一种4-氟代吡啶衍生物，为式Ⅰ所示化合物或其异构体或可药用盐：
其中，R1选自芳基、杂芳基、烷基、酯基或稠芳基的一种；
R2选自芳基或氢原子中的一种；
R3选自酯基、磺酰基、杂芳基中的一种。
式Ⅰ所示化合物即为4-氟代吡啶衍生物。
在本发明的一些实施方式中，R1选自所述C1-C20直链或支链烷基、芳基、杂芳基、酯基或稠芳基；
进一步，R1选自C1-C15直链或支链烷基、苯基、4-氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对氟苯基、对溴苯基、对硝基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、4-联苯基、2-噻吩基、邻苯二甲酰亚胺甲基、1-萘基、2-萘基或甲酯基的一种；
更进一步，R1选自苯基、4-氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对氟苯基、2-噻吩基、4-联苯基中的一种。
在本发明的一些实施方式中，R2选自苯基或氢原子中的一种。
在本发明的一些实施方式中，R3选自乙酯基、甲酯基、叔丁酯基、对甲苯磺酰基或4-吡啶基中的一种；进一步，为对甲苯磺酰基、乙酯基、甲酯基、叔丁酯基中的一种。
在本发明的一些实施方式中，式Ⅰ所示化合物包括以下结构：
在本发明的第二方面，式Ⅰ所示化合物的制备方法，所述方法为偕二氟环丙烯与亚甲基异腈发生环合反应，得到式Ⅰ所示化合物。
活泼亚甲基异腈是指异腈的α-C上连有吸电子的基团(例如：酯基、磺酰基)的官能化异腈。活泼亚甲基异腈由于受吸电子基的影响使异腈的α-氢的酸性加强，更容易在碱的作用下攫氢生成1,3-偶极体，通常作为合成含氮五元杂环化合物的重要合成子。然而，活泼亚甲基异腈作为1,3-偶极体合成六元含氮杂环化合物的报道却是罕有的。另一方面，偕二氟环丙烯是高张力环状化合物的典型代表,它具有非常高的张力能，由于它们特殊的结构和电性,使其能够发生一系列如开环、扩环、环加成等等反应，成为常用的含氟合成砌块。因此，活泼亚甲基异腈与偕二氟环丙烯的[3+3]环合反应为多取代4-氟吡啶化合物的合成提供了新的方法。
进一步，反应路线如下所示：
其中，R1、R2、R3的定义如上所述。
进一步，上述反应路线包括以下步骤：
1)在有机溶剂中，偕二氟环丙烯与亚甲基异腈进行环合反应；
2)反应后，将产物除去有机溶剂，然后经过硅胶柱层析，得到成4-氟吡啶类衍生物。
在本发明的一些实施方式中，偕二氟环丙烯选自(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)苯、4-(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)-1,1'-联苯、1-(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)-4-甲基苯、1-(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)-4-甲氧基苯、1-(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)-4-氟苯、1-氯-4-(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)苯、1-溴-4-(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)苯、1-(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)-3-甲氧基苯、1-氯-3-(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)苯,1-(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯,1-氯-2-(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)苯,1-(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)萘,2-(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)萘,2-(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)噻吩,2-((3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮,3,3-二氟-2-苯基环丙-1-烯-1-羧酸甲酯,(3,3-二氟环丙-1-烯-1,2-二基)二苯。
在本发明的一些实施方式中，亚甲基异腈选自异氰基乙酸乙酯、异氰基乙酸甲酯、对甲苯磺酰甲基异腈、异氰基乙酸叔丁酯；进一步，异氰基乙酸乙酯、对甲苯磺酰甲基异腈。
反应过程加入催化剂，在本发明的一些实施方式中，催化剂为溴化亚铜和碳酸铯；进一步，催化剂的加入量为催化剂相对于反应溶液的摩尔百分含量为6-14mol％；进一步为10mol％。
在本发明的一些实施方式中，催化剂中溴化亚铜和碳酸铯的摩尔比为1:2-4；进一步为1:3。
在本发明的一些实施方式中，偕二氟环丙烯与活泼亚甲基异腈的摩尔比为1:1-5；进一步为1:2。
在本发明的一些实施方式中，有机溶剂选自1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈。
在本发明的一些实施方式中，每进行0.1毫摩尔反应用0.5-2毫升溶剂；进一步，每进行0.1毫摩尔反应用0.5-1.5毫升溶剂；更进一步，每进行0.1毫摩尔反应用1毫升溶剂。
在本发明的一些实施方式中，反应温度为10-40℃；进一步，反应温度为15-30℃。本发明的反应条件温和，在室温条件下可以发生反应。
在本发明的一些实施方式中，反应时间为1-50h；进一步反应时间为4-48h。不同原料因活性差异而导致时间缩短或延长。
在本发明的第三方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含如上所述式Ⅰ所示化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐。
应当理解，本领域技术人员可以将本申请的化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐与其他常规的药用辅料或载体制备成组合物或药物剂型，本申请中所述的药物剂型通常指药学工业中的剂型，比如液体剂型、气体剂型、固体剂型等，比如溶液剂、注射剂、气雾剂、散剂、丸剂、片剂、胶囊剂等。
此外，本申请中所述的“可药用盐”指通常用于药学工业中的无毒性盐，其可以根据本领域中公知的方法制备。
一种农药组合物，其包含如上所述式Ⅰ所示化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐。
在本发明的第四方面，本发明还提供如上所述的式Ⅰ所示化合物作为中间体在合成4-烷氧基吡啶衍生物、4-烷硫基吡啶衍生物及4-烷基吡啶衍生物中的应用。
本发明还提供如上所述的式Ⅰ所示化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐在医药、农药、燃料等领域中的应用。
本发明一个或多个技术方案具有以下有益效果：
本发明首先提供一种4-氟吡啶衍生物，该类化合物的结构通式如式Ⅰ所示。含氟吡啶类化合物是重要的有机分子母核结构，在医药和农药领域有着重要应用。此外，由于氟负离子是常见的离去基团，吡啶又是缺电子杂环，使4-氟吡啶衍生物也可作为重要的有机合成子中间体，用于重要的4-烷氧基吡啶衍生物、4-烷硫基吡啶衍生物及4-烷基吡啶衍生物的合成。因此，4-氟吡啶衍生物在药物化学和有机合成领域都占有非常重要的地位。
本发明还提供一种4-氟吡啶衍生物的合成方法，该方法是偕二氟环丙烯与活泼亚甲基异腈在溴化亚铜和碳酸铯的催化下环合生成4-氟吡啶类化合物。和现有技术相比，本发明利用偕二氟环丙烯与活泼亚甲基异腈环合生成4-氟吡啶类化合物，本发明制备方法高效、条件温和、操作简单、原料和试剂简单易得，实用性强，适用于合成多种4-氟吡啶衍生物。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1得到的4-氟吡啶衍生物的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例1得到的4-氟吡啶衍生物的核磁氟谱图；
图3为本发明实施例1得到的4-氟吡啶衍生物的核磁碳谱图；
图4为本发明实施例2得到的4-氟吡啶衍生物的核磁氢谱图；
图5为本发明实施例2得到的4-氟吡啶衍生物的核磁氟谱图；
图6为本发明实施例2得到的4-氟吡啶衍生物的核磁碳谱图。
图7为本发明实施例11得到的4-氟吡啶衍生物的核磁氢谱图；
图8为本发明实施例11得到的4-氟吡啶衍生物的核磁氟谱图
图9为本发明实施例11得到的4-氟吡啶衍生物的核磁碳谱图。
图10为本发明实施例12得到的4-氟吡啶衍生物的核磁氢谱图；
图11为本发明实施例12得到的4-氟吡啶衍生物的核磁氟谱图
图12为本发明实施例12得到的4-氟吡啶衍生物的核磁碳谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。下面结合实施例对本发明进一步说明
实施例1
4-氟吡啶衍生物3aa的制备
向15mL耐压管中加入(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)苯1a(0.2mmol)，对甲苯磺酰甲基异腈2a(0.4mmol)，并用2mL1,4-二氧六环溶解，加入搅拌子，拧紧耐压管旋塞后放入室温进行搅拌，反应时间5h，此时TLC检测底物2a完全消失，减压蒸去溶剂，并通过硅胶柱层析进行分离以得到最终产物，经核磁氢谱、碳谱以及质谱检测证实其为4-氟吡啶衍生物3aa，收率为93％。
图1为本发明实施例1得到的4-氟吡啶衍生物的核磁氢谱图，图2为其核磁氟谱图，图3为其核磁碳谱图谱图。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝9.2Hz,1H),8.02-7.98(m,3H),7.52-7.41(m,5H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),2.41(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-103.2.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.7(d,J＝268Hz),159.7(d,J＝6Hz),152.7(d,J＝4Hz),145.2,135.2,130.2,129.8,129.3,128.9(2C),128.8(d,J＝3Hz),128.3(d,J＝9Hz),110.9(d,J＝21Hz),21.5.HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C18H14FNO2NaS+([M+Na]+)350.0621,found350.0624.
实施例2
4-氟吡啶衍生物3ba的制备：
用1-氯-4-(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)苯1b代替实施例1中的(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)苯1a，其他条件同实施例1，得到4-氟吡啶衍生物3ba，收率为85％。
图4为本发明实施例2得到的4-氟吡啶衍生物的核磁氢谱图，图5为其核磁氟谱图，图6为其核磁碳谱图。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.42(m,4H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),2.43(s,3H).19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-103.0.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.9(d,J＝268Hz),160.3(d,J＝6Hz),152.5(d,J＝4Hz),145.3,135.8,135.2,130.2(d,J＝3Hz),129.9,129.3,129.1,128.8,127.3(d,J＝10Hz),111.1(d,J＝22Hz),21.6.HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C18H13ClFNO2NaS+([M+Na]+)384.0232,found 384.0201.
实施例3
4-氟吡啶衍生物3ca的制备：
用1-氯-3-(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)苯1c代替实施例1中的(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)苯1a，其他条件同实施例1，4-氟吡啶衍生物3ca，收率为93％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝9.2Hz,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.39-7.35(m,3H),2.43(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.7.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.8(d,J＝268Hz),160.5(d,J＝6Hz),152.5(d,J＝3Hz),145.3,135.1,134.9,132.0,130.3,129.9,129.6,129.1,128.9(d,J＝3Hz),127.1(d,J＝3Hz),127.0,111.0(d,J＝22Hz),21.6.HRMS(ESI-TOF)m/z calculatedfor C18H13ClFNO2NaS+([M+Na]+)384.0232,found 384.0245.
实施例4
4-氟吡啶衍生物3da的制备：
用1-氯-2-(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)苯1d代替实施例1中的(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)苯1a，其他条件同实施例1，4-氟吡啶衍生物3da，收率为90％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝8.8Hz,1H),8.03-7.99(m,3H),7.52(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.46-7.34(m,4H),7.29-7.25(m,1H),2.44(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-97.9.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.6(d,J＝268Hz),161.0(d,J＝6Hz),153.5(d,J＝3Hz),145.3,135.1,133.6,131.3,130.8,129.9,129.8,129.6,129.2,127.1,126.7(d,J＝12Hz),110.6(d,J＝22Hz),21.6.HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C18H13ClFNO2NaS+([M+Na]+)384.0232,found 384.0201.
实施例5
4-氟吡啶衍生物3ea的制备：
用2-(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)噻吩1e代替实施例1中的(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)苯1a，其他条件同实施例1，得到4-氟吡啶衍生物3ea，收率为56％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝9.4Hz,1H),8.01–7.93(m,3H),7.59(d,J＝3.8Hz,1H),7.52(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.17(m,1H),2.42(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-100.2.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.4(d,J＝269Hz),158.7(d,J＝6Hz),150.6(d,J＝4Hz),145.2,135.3,131.3(d,J＝4Hz),129.9,129.0,128.9(d,J＝6Hz),128.7(d,J＝4Hz),128.3,122.2(d,J＝9Hz),111.1(d,J＝22Hz),21.6.HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C16H12FNO2NaS2 +([M+Na]+)356.0186,found 356.0165.
实施例6
4-氟吡啶衍生物3fa的制备：
用2-(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)噻吩1f代替实施例1中的(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)苯1a，其他条件同实施例1，得到4-氟吡啶衍生物3fa，收率为65％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,3H),7.86-7.84(m,2H),7.77-7.72(m,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.95(s,2H),2.41(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-101.0.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.3,167.1(d,J＝269Hz),161.2(d,J＝6Hz),153.3(d,J＝4Hz),145.3,134.9,134.4,131.6,129.8,129.1,123.6,123.1(d,J＝9Hz),110.4(d,J＝22Hz),32.6(d,J＝4Hz),21.7.HRMS(ESI-TOF)m/z calculated forC21H15FN2NaO4S+([M+Na]+)433.0629,found 433.0628.
实施例7
4-氟吡啶衍生物3ia的制备
用4-氟-5-(萘-2-基)-2-甲苯磺酰基吡啶1i代替实施例1中的(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)苯1a，其他条件同实施例1，得到4-氟吡啶衍生物3ia，收率为93％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝9.2Hz,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,3H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.92-7.85(m,2H),7.62-7.52(m,3H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),2.44(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-103.0.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.1(d,J＝268Hz),159.9(d,J＝6Hz),153.0(d,J＝3Hz),145.2,135.4,133.3,133.1,129.9,129.1,128.9(d,J＝3Hz),128.8,128.5(d,J＝10Hz),128.3,127.7(2C),127.3,126.9,125.8(d,J＝3Hz),111.1(d,J＝22Hz),21.6.HRMS(ESI-TOF)m/z calculated forC22H16FNO2NaS+([M+Na]+)400.0778,found 400.0792。
实施例8
4-氟吡啶衍生物3ab的制备：
向15mL耐压管中加入(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)苯1a(0.2mmol)，对异氰基乙酸乙酯2a(0.4mmol)，并用2mL1,4-二氧六环溶解，加入搅拌子，拧紧耐压管旋塞后放入室温进行搅拌，反应时间6h，此时TLC检测底物1a完全消失，减压蒸去溶剂，并通过硅胶柱层析进行分离以得到最终产物，经核磁氢谱、碳谱以及质谱检测证实其为4-氟吡啶衍生物3ab，收率为79％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝10.0Hz,1H),7.93(d,J＝10.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.52-7.42(m,3H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-106.6.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.8(d,J＝263Hz),164.1(d,J＝4Hz),152.1(d,J＝4Hz),149.4(d,J＝4Hz),131.1,129.2,129.0(d,J＝4Hz),128.9,128.3(d,J＝10Hz),113.6(d,J＝20Hz),62.3,14.3.HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C14H12FNNaO2 +([M+Na]+)268.0744,found 268.0783。
实施例9
4-氟吡啶衍生物3ac的制备：
用异氰基乙酸甲酯2c代替实施例8中的异氰基乙酸乙酯2a，其他条件同实施例8，得到4-氟吡啶衍生物3ac，收率为70％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝9.9Hz,1H),7.96(d,J＝10.5Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.55–7.46(m,3H),4.05(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-106.47.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.7(d,J＝264),164.4(d,J＝4),152.0(d,J＝3),149.1(d,J＝7),131.0,129.0(d,J＝3),128.9,128.5(d,J＝10),113.6(d,J＝22),53.1.HRMS(ESI-TOF)m/zcalculated for C13H10FNaO2 +([M+Na]+)254.0588,found 254.0614。
实施例10
4-氟吡啶衍生物3ad的制备：
用异氰基乙酸叔丁酯2d代替实施例8中的异氰基乙酸乙酯2a，其他条件同实施例8，得到4-氟吡啶衍生物3ad，收率为70％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝10.0Hz,1H),7.85(d,J＝10.6Hz,1H),7.57(m,2H),7.53–7.42(m,3H),1.65(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-107.20.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.8(d,J＝263),162.9(d,J＝4),152.0(d,J＝4),150.9(d,J＝7),131.2,129.1,129.0(d,J＝3),128.9,127.8(d,J＝10),113.2(d,J＝20),82.8,28.0.HRMS(ESI-TOF)m/zcalculated for C16H16FNNaO2 +([M+Na]+)296.1057,found 296.1073。
实施例11
4-氟吡啶衍生物3gb的制备：
用(3,3-二氟环丙-1-烯-1,2-二基)二苯1g代替实施例8中的(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)苯1a，其他条件同实施例8，得到4-氟吡啶衍生物3gb，收率为56％。
图7为本发明实施例11得到的4-氟吡啶生物的核磁氢谱图，图8为其核磁氟谱图，图9为其核磁碳谱图。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.62-7.57(m,2H),7.53-7.43(m,6H),7.40-7.35(m,2H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-109.9.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.5(d,J＝4Hz),162.8(d,J＝262Hz),150.4(d,J＝4Hz),150.3(d,J＝3Hz),131.3,131.2,129.3,129.1(d,J＝3Hz),129.0,128.9,128.5,128.3,127.1(d,J＝10Hz),126.3(d,J＝15Hz),61.8,13.6.HRMS(ESI-TOF)m/z calculatedfor C20H16FNNaO2 +([M+Na]+)344.1057,found 344.1078.
实施例12
4-氟吡啶衍生物3hb的制备：
用3,3-二氟-2-苯基环丙-1-烯-1-羧酸甲酯1h代替实施例8中的(3,3-二氟环丙-1-烯-1-基)苯1a，其他条件同实施例8，得到4-氟吡啶衍生物3hb，收率为75％。
图10为本发明实施例12得到的4-氟吡啶生物的核磁氢谱图，图11为其核磁氟谱图，图12为其核磁碳谱图，
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.43(m,3H),7.35-7.33(m,2H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.99(s,3H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-100.4.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.1(d,J＝274Hz),165.0(d,J＝3Hz),162.6(d,J＝3Hz),155.0(d,J＝4Hz),152.2,129.9,129.2,128.9,128.4,126.3(d,J＝15Hz),116.4(d,J＝8Hz),62.1,52.9,13.5.HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C16H14FNNaO4 +([M+Na]+)326.0799,found 326.0822。
实施例13
4-甲氧基吡啶衍生物4的制备：
向15mL耐压管中加入4-氟吡啶衍生物3aa(0.2mmol)，甲醇(1mmol)，DBU(0.6mmol)，并用2mL DMSO溶解，加入搅拌子，拧紧耐压管旋塞后放入80℃进行搅拌，反应时间3h，此时TLC检测底物3aa完全消失，用乙酸乙酯萃取3次，减压蒸去溶剂，并通过硅胶柱层析进行分离以得到最终产物，经核磁氢谱、碳谱以及质谱检测证实其为4-甲氧基吡啶衍生物4，收率为68％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(s,1H),7.49-7.40(m,5H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),3.98(s,3H),2.43(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.8,159.5,151.2,144.8,135.8,133.2,129.8,129.4,129.1,128.9,128.5,128.4,104.9,56.2,21.6.HRMS(ESI-TOF)m/z calculatedforC19H16NO3SNa+([M+Na]+)362.0821,found 362.0831.
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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