一种6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法
阅读说明：本技术 一种6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法 (Synthetic method of 6-formyl methyl nicotinate ) 是由 张浩波 浦坤峰 宋雪剑 于 2021-07-12 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法,所述合成方法的具体步骤为：(1)以6-甲基烟酸甲酯为原料,以冰乙酸作溶剂,在溴素,乙酸钠作用下反应,生成6-三溴甲基烟酸甲酯；(2)6-三溴甲基烟酸甲酯在亚硫酸钠水溶液作用下,脱去一个溴,得到6-二溴甲基烟酸甲酯；(3)6-二溴甲基烟酸甲酯与吗啉反应,生成产品6-甲酰基烟酸甲酯。本发明所述合成方法,原料成本较低,操作方便,收率较高,适合工业化大量生产。(The invention discloses a synthesis method of 6-formyl methyl nicotinate, which comprises the following specific steps: (1) taking 6-methyl nicotinate as a raw material, taking glacial acetic acid as a solvent, and reacting under the action of bromine and sodium acetate to generate 6-tribromomethyl nicotinate; (2) removing one bromine from the 6-tribromomethyl nicotinic acid methyl ester under the action of sodium sulfite aqueous solution to obtain 6-dibromomethyl nicotinic acid methyl ester; (3) reacting 6-dibromo methyl nicotinic acid methyl ester with morpholine to generate a product 6-formyl nicotinic acid methyl ester. The synthesis method has the advantages of low raw material cost, convenient operation and high yield, and is suitable for industrial mass production.)
技术领域
本发明涉及有机合成
技术领域
，尤其是涉及一种6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法。背景技术
6-甲酰基烟酸甲酯是一种具有双官能团的活性有机合成砌块，其分子结构中带有的醛基和酯基都能与多种官能团进行连接，从而构建不同的分子结构。目前，6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法主要有以下几种：1.以吡啶-2，5-二甲酸甲酯为起始原料，利用两个甲酸甲酯的活性差异，选择性还原2位甲酸甲酯，得到2-羟甲基烟酸甲酯，再氧化羟甲基成醛基得到产品，此方法弊端在于原料价格昂贵，氧化步骤若使用戴斯马丁氧化剂，成本很高，若使用二氧化锰，污染严重。2.以6-甲基烟酸甲酯为起始原料，通过二氧化硒一步直接氧化甲基至醛基，该方法原料价格低廉，但二氧化硒毒性加大，无法大量生产。综合几种方法，都无法进行经济高效的大规模生产。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法。本发明所述合成方法，原料成本较低，操作方便，收率较高，适合工业化大量生产。
本发明的技术方案如下：
一种6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法，所述合成方法按照如下路线进行：
具体步骤为：
(1)以6-甲基烟酸甲酯为原料，以冰乙酸作溶剂，在溴素，乙酸钠作用下反应，生成6-三溴甲基烟酸甲酯；
(2)6-三溴甲基烟酸甲酯在亚硫酸钠水溶液作用下，脱去一个溴，得到6-二溴甲基烟酸甲酯；
(3)6-二溴甲基烟酸甲酯与吗啉反应，生成产品6-甲酰基烟酸甲酯。
步骤(1)中，6-甲基烟酸甲酯、溴素与乙酸钠的摩尔比为1:3-3.5:3.5-4.5。
步骤(1)中，6-甲基烟酸甲酯、溴素与乙酸钠的摩尔比为1:3.2:4。
步骤(1)中，冰乙酸的体积量为6-甲基烟酸甲酯体积的8-12倍，优选10倍。
步骤(1)中，反应的温度为45-55℃，反应时间为16-24h；优选反应温度为50℃。
步骤(2)中，6-三溴甲基烟酸甲酯与亚硫酸钠的摩尔比为1:2.5-3.5，优选摩尔比为1:3。
步骤(2)中，溶剂为甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂，其中甲醇体积量为6-三溴甲基烟酸甲酯的1.5-2.5倍，乙酸乙酯体积量为6-三溴甲基烟酸甲酯的4.5-5.5倍。
步骤(2)中，甲醇体积量为6-三溴甲基烟酸甲酯的1.8-2.2倍，乙酸乙酯体积量为6-三溴甲基烟酸甲酯的4.8-5.2倍。
步骤(2)中，反应温度为室温，优选为25℃，反应时间为0.5-2h。
步骤(3)中，6-二溴甲基烟酸甲酯与吗啉的摩尔比为1:2.5-4.5，优选摩尔比为1:3-3.5；反应温度为75-100℃，优选85-90℃，反应时间为0.5-2h。
本发明有益的技术效果在于：
本发明所述合成方法，原料成本较低，操作方便，收率较高，适合工业化大量生产。第一步吡啶2号位甲基上溴，很难控制在二溴阶段，单溴和三溴副产物较多，不利用分离纯化，影响反应收率。目前采取一次性在甲基上上三个溴，产物单一，转化率高，然后再通过亚硫酸钠作用，脱去一个溴，高收率的得到二溴产物。
附图说明
图1为本发明实施例1制得6-甲酰基烟酸甲酯的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1：
一种6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法，其具体步骤如下：
(1)：干燥的反应釜中依次加入冰乙酸(1000L)，6-甲基烟酸甲酯(100kg)和无水乙酸钠(218kg)，升温到50℃，滴加溴素(339kg)，滴完搅拌反应18h；反应结束后，将反应液降至室温，过滤，所得固体用大量水洗，烘干，得6-三溴甲基烟酸甲酯(200kg)。
(2)：干燥的反应釜中依次加入甲醇(300L)，乙酸乙酯(750L)和6-三溴甲基烟酸甲酯(150kg)，室温搅拌，滴加入亚硫酸钠(150kg)的水(750L)溶液，滴完后保温25℃继续搅拌1小时；反应液过滤，滤液静置分层，有机相再用食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得到6-二溴甲基烟酸甲酯(105kg)。
(3)：干燥反应釜中依次加入乙腈(210L)和吗啉(95kg)升温到85℃，滴加6-二溴甲基烟酸甲酯(105kg)的乙腈(210L)溶液，保持回流，滴完后保温继续搅拌1小时；反应结束后，蒸掉大部分乙腈，将反应液降至室温，向其中加入二氯甲烷(400L)和水(300L)，分出有机相，用饱和食盐水(400L)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，加入正庚烷，搅拌2小时，过滤，烘干得产品6-甲酰基烟酸甲酯(42kg)。所得产品的核磁共振氢谱图如图1所示，由图1可以看出，化学位移4.01ppm三氢单峰对应甲酯甲基，化学位移8.03ppm，8.47ppm和9.37ppm单氢峰分别对应吡啶环上的三个芳香氢，化学位移10.15ppm单氢峰对应醛基氢。
实施例2：
一种6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法，其具体步骤如下：
(1)：干燥的反应釜中依次加入冰乙酸(90L)，6-甲基烟酸甲酯(10kg)和无水乙酸钠(18kg)，升温到50℃，滴加溴素(31.7kg)，滴完搅拌反应18小时；将反应液降至室温，过滤，所得固体用大量水洗，烘干，得6-三溴甲基烟酸甲酯(18.5kg)。
(2)：干燥的反应釜中依次加入甲醇(27L)，乙酸乙酯(72L)和6-三溴甲基烟酸甲酯(15kg)，室温搅拌，滴加入亚硫酸钠(13kg)的水(65L)溶液，滴完后保温25℃继续搅拌1小时；反应液过滤，滤液静置分层，有机相再用食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得到6-二溴甲基烟酸甲酯(9.8kg)。
(3)：干燥反应釜中依次加入乙腈(20L)和吗啉(9kg)升温到90℃，滴加6-二溴甲基烟酸甲酯(10kg)的乙腈(20L)溶液，保持回流，滴完后保温继续搅拌1小时；反应结束后，蒸掉大部分乙腈，将反应液降至室温，向其中加入二氯甲烷(40L)和水(30L)，分出有机相，用饱和食盐水(40L)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，加入正庚烷，搅拌2小时，过滤，烘干得产品6-甲酰基烟酸甲酯(3.9kg)。
实施例3：
一种6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法，其具体步骤如下：
(1)：干燥的反应釜中依次加入冰乙酸(120L)，6-甲基烟酸甲酯(10kg)和无水乙酸钠(26kg)，升温到50℃，滴加溴素(35.8kg)，滴完搅拌18小时；将反应液降至室温，过滤，所得固体用大量水洗，烘干，得6-三溴甲基烟酸甲酯(19.5kg)。
(2)：干燥的反应釜中依次加入甲醇(33L)，乙酸乙酯(78L)和6-三溴甲基烟酸甲酯(15kg)，室温搅拌，滴加入亚硫酸钠(17kg)的水(85L)溶液，滴完后保温25℃继续搅拌1小时；反应液过滤，滤液静置分层，有机相再用食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得到6-二溴甲基烟酸甲酯(10.1kg)。
(3)：干燥反应釜中依次加入乙腈(20L)和吗啉(10kg)升温到87℃，滴加6-二溴甲基烟酸甲酯(10kg)的乙腈(20L)溶液，保持回流，滴完后保温继续搅拌1小时；反应结束后，蒸掉大部分乙腈，将反应液降至室温，向其中加入二氯甲烷(40L)和水(30L)，分出有机相，用饱和食盐水(40L)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，加入正庚烷，搅拌2小时，过滤，烘干得产品6-甲酰基烟酸甲酯(4kg)。