基于连续流微反应技术制备多替拉韦中间体dtg-4-2的方法
阅读说明：本技术 基于连续流微反应技术制备多替拉韦中间体dtg-4-2的方法 (Method for preparing DTG-4-2 as intermediate of doriravir based on continuous flow micro-reaction technology ) 是由 苏远海 薛潇 商敏静 张华� 刘澍 陈艳 于 2021-05-21 设计创作，主要内容包括：一种基于连续流微反应技术制备多替拉韦中间体DTG-4-2的方法,通过将含有DTG-4和乙酸的乙腈溶液与含有甲磺酸的乙腈溶液在加热条件下分别注入微反应器中进行缩醛脱保护,使缩醛在酸性条件下水解,其中连续流微反应技术是指：采用含管线式微通道或板式微通道的微通道反应器,将含有DTG-4和乙酸的乙腈溶液与含有甲磺酸的乙腈溶液分别注入微通道反应器的两个入口,通过改变微通道的内径及长度控制停留时间,通过恒温水浴、油浴或夹套换热器实现控温,制备得到多替拉韦中间体DTG-4-2；本发明结合了微通道反应器的优势,对制备DTG-4-2具有较高的选择性可达到95％以上；反应时间缩短至20min；产物无需提纯可直接与物料三乙胺和氨基丁醇反应制备DTG-5。(A method for preparing a DTG-4-2 intermediate of a polytitavir based on a continuous flow micro-reaction technology comprises the steps of injecting an acetonitrile solution containing DTG-4 and acetic acid and an acetonitrile solution containing methanesulfonic acid into a microreactor respectively under heating conditions to carry out acetal deprotection so as to hydrolyze acetal under acidic conditions, wherein the continuous flow micro-reaction technology is as follows: respectively injecting an acetonitrile solution containing DTG-4 and acetic acid and an acetonitrile solution containing methanesulfonic acid into two inlets of a microchannel reactor by adopting the microchannel reactor containing a pipeline type microchannel or a plate type microchannel, controlling the retention time by changing the inner diameter and the length of the microchannel, and realizing temperature control by a constant-temperature water bath, an oil bath or a jacket heat exchanger to prepare a Totiravi intermediate DTG-4-2; the invention combines the advantages of the micro-channel reactor, and has higher selectivity of more than 95 percent for preparing DTG-4-2; the reaction time is shortened to 20 min; the product can directly react with triethylamine and aminobutanol without purification to prepare DTG-5.)
技术领域
本发明涉及的是一种化工制药领域的技术，具体是一种基于连续流微反应技术制备多替拉韦中间体DTG-4-2的方法。
背景技术
多替拉韦(Dolutegravir)是第二代人体免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)整合酶抑制药，通过结合整合酶活性部位阻断逆转录病毒脱氧核糖核酸(DNA)整合的链转移。相对于第一代整合酶抑制剂雷特格韦(Raltegravir)和埃替格韦(Elvitegravir)，多替拉韦具有低剂量、副作用少、疗效好和安全性高等优势。
其中，DTG-4-2是制备多替拉韦的关键中间体，其结构式如所示。传统釜式工艺制备DTG-4-2通过DTG-4，即1-[2,2-双(甲氧基)乙基]-5-(甲氧基)-6-[(甲氧基)羰基]-4-氧代-1,4-二氢-3-吡啶羧酸在酸性条件下水解，其结构式如所示。DTG-4的准备反应周期长，反应时间在5h以上，并且由于DTG-4上的官能团比较多，在酸性条件下DTG-4不仅水解脱保护生成醛，在DTG-4上面的酯基也会在高温时水解生成双酸杂质。在整个反应过程中，会生成大量副产品，需要后期进行提纯操作，过程工艺复杂，反应时间长，收率低，可重复性差。连续流微反应技术是可应用于活性药用成分(API)及其中间体合成的强有力技术，作为其核心载体的微通道反应器具有混合效率高、传热传质速率快、安全高效、易于并行放大等优点，对于混合、物料配比、温控要求较高的药物合成过程，该技术展现了巨大的应用潜力。
发明内容
本发明针对现有釜式工艺制备多替拉维中间体DTG-4-2合成路线长，总收率较低；生产工艺复杂，需用原辅料繁多，而产量一般不大；“三废”(废渣、废气和废水)多，且成分复杂等缺陷，提出一种基于连续流微反应技术制备多替拉韦中间体DTG-4-2的方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明通过将含有DTG-4和乙酸的乙腈溶液与含有甲磺酸的乙腈溶液在加热条件下分别注入微反应器中进行缩醛脱保护，使缩醛在酸性条件下水解，其中连续流微反应技术是指：采用含管线式微通道或板式微通道的微通道反应器，将含有DTG-4和乙酸的乙腈溶液与含有甲磺酸的乙腈溶液分别注入微通道反应器的两个入口，通过改变微通道的内径及长度控制停留时间，通过恒温水浴、油浴或夹套换热器实现控温，制备得到多替拉韦中间体DTG-4-2。
所述的管线式微通道或板式微通道的内径为0.5～10mm，采用PFA、ETFE、FEP及玻璃等材料制成。
所述的注入，优选为控制含有DTG-4和乙酸的乙腈溶液与含有甲磺酸的乙腈溶液的总流速为0.04～10mL/min。
所述的含有DTG-4和乙酸的乙腈溶液中DTG-4的浓度为0.1～0.9mol/L，乙酸的浓度为 0.5～4.5mol/L。
所述的含有甲磺酸的乙腈溶液中甲磺酸的浓度为0.1～0.5mol/L。
所述的反应温度为75～105℃。
技术效果
本发明整体解决了现有技术的反应时间长、副产物多的缺陷。与现有技术相比，本发明能够将反应时间缩短至20min，DTG-4-2选择性达到95％。
附图说明
图1为原料DTG-4浓度对管线式微通道内合成DTG-4-2的影响示意图；
图2为催化剂甲磺酸浓度对管线式微通道内合成DTG-4-2的影响示意图；
图3为乙酸浓度对管线式微通道内合成DTG-4-2的影响示意图；
图4为反应温度和停留时间对管线式微通道内合成DTG-4-2的影响示意图；
具体实施方式
实施例1
本实施例采用恒温油浴将温度控制在105℃下，将含有DTG-4和乙酸的乙腈溶液与含有甲磺酸的乙腈溶液分别注射到管线式微通道中完成缩醛脱保护，使缩醛在酸性条件下水解。
所述的含有DTG-4和乙酸的乙腈溶液、含有甲磺酸的乙腈溶液流速分别为0.008～0.2 mL/min、0.04～0.08mL/min。
所述的管线式微通道的内径为1mm，采用PFA材料制成。
所述的微反应器与两台流体泵连接，将液体总流速控制在0.079、0.142、0.205、0.236 mL/min。
反应体系中DTG-4的浓度分别为0.253、0.456、0.658、0.76mol/L，甲磺酸的浓度分别为0.076、0.137、0.197、0.228mol/L，乙酸的浓度分别为1.265、2.28、3.29、3.8mol/L。
所述的DTG-4的浓度和DTG-4-2的浓度采用液相色谱(HPLC)测定浓度。
如图1所示，在相同反应时间内，随着DTG-4浓度的增加，原料DTG-4的转化率逐渐上升，之后再增加DTG-4的浓度，原料DTG-4的转化率基本保持不变。原料浓度的增加对反应速率有较大提升，原料转化率由0.25mol/L的低浓度DTG-4条件下算出的77.5％提升至0.76mol/L的高浓度DTG-4条件下算出的97.5％。由此得出，本发明在甲磺酸的浓度为0.228mol/L、乙酸的浓度为3.8mol/L，提高DTG-4的浓度为0.76mol/L时，原料DTG-4具有较高的转化率。
实施例2
与实施例1相比，本实施例采用恒温油浴将温度控制在105℃，甲磺酸的浓度分别为 0.228、0.239、0.251、0.274mol/L，DTG-4的浓度为0.76mol/L，乙酸的浓度为3.8mol/L，反应液的总流速控制为0.236mL/min，管线式微通道的内径为1.0mm，长度为600cm。
如图2所示，随着甲磺酸浓度的增加，原料DTG-4的转化率和选择性增加，当甲磺酸的浓度为0.239mol/L时，DTG-4的转化率和选择性达到最大，再增加甲磺酸的浓度，DTG-4的转化率和选择性基本保持不变。甲磺酸浓度的增加对反应速率有较大提升，选择性由0.227mol/L的甲磺酸条件下算出的89.2％提升至0.239mol/L的甲磺酸条件下算出的98.1％。由此得出，本发明在DTG-4的浓度为0.76mol/L、乙酸的浓度为3.8mol/L，提高甲磺酸的浓度为0.239mol/L时，产物DTG-4-2具有较高的选择性。
实施例3
与实施例2相比，本实施例采用恒温油浴将温度控制在105℃，乙酸的浓度分别为2.28、 3.42、3.61、3.8、3.99mol/L，DTG-4的浓度为0.76mol/L，甲磺酸的浓度为0.239mol/L，反应液的总流速控制为0.236mL/min，管线式微通道的内径为1.0mm，长度为601cm。
如图3所示，随着乙酸浓度的增加，原料DTG-4的转化率和选择性增加，当乙酸的浓度为3.8mol/L时，DTG-4的转化率和选择性达到最大，再增加乙酸的浓度，DTG-4的转化率和选择性呈下降趋势。由此得出，本发明在DTG-4的浓度为0.76mol/L、甲磺酸的浓度为0.239mol/L，控制乙酸的浓度为3.8mol/L时，原料DTG-4有较高的转化率和产物DTG-4-2具有较高的选择性。
实施例4
与实施例3相比，本实施例采用恒温油浴将温度分别控制在75、85、95、105℃，DTG-4 的浓度为0.76mol/L、乙酸的浓度为3.8mol/L、甲磺酸的浓度为0.239mol/L，反应液的总流速控制为0.236mL/min，管线式微通道的内径为1.0mm，通过改变管长来改变反应的停留时间。
随着停留时间的延长，原料DTG-4的转化率和选择性均呈现上升趋势。
随着反应温度的增加，原料DTG-4的转化率和选择性均呈现上升趋势，反应时间缩短至 20min。
当停留时间为20min时，DTG-4的转化率达到最大值98.66％，选择性为96.78％。随着反应温度的提升，反应时间缩短，与现有的间歇操作的反应时间5h相比，管线式微反应器的反应时间缩短至20min，大幅度提高效率。
实施例5
本实施例采用恒温油浴将温度控制在105℃下，将含有DTG-4和乙酸的乙腈溶液与含有甲磺酸的乙腈溶液分别注射到板式微反应器中完成缩醛脱保护，使缩醛在酸性条件下水解。
所述的含有DTG-4和乙酸的乙腈溶液、含有甲磺酸的乙腈溶液流速分别为0.008～0.2 mL/min、0.04～0.08mL/min。
所述的板式微通道的内径为1mm，采用玻璃材料制成。
所述的板式微通道与两台流体泵连接，将液体总流速控制在0.236mL/min。
反应体系中DTG-4的浓度分别为0.76mol/L，甲磺酸的浓度分别为0.239mol/L，乙酸的浓度分别为3.8mol/L。
所述的DTG-4的浓度和DTG-4-2的浓度采用液相色谱(HPLC)测定浓度。
与管线式微通道需反应时间20min相比，板式微通道得到相同的产率95.48％所需的反应时间为15min，在效率上提高25％。由此得出，本发明的板式反应器对缩醛的水解具有优异的效率和选择性。
上述具体实施可由本领域技术人员在不背离本发明原理和宗旨的前提下以不同的方式对其进行局部调整，本发明的保护范围以权利要求书为准且不由上述具体实施所限，在其范围内的各个实现方案均受本发明之约束。
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