一种基于非金属条件下烟酸酯类化合物的绿色合成方法
阅读说明：本技术 一种基于非金属条件下烟酸酯类化合物的绿色合成方法 (Green synthesis method of nicotinic acid ester compound based on nonmetal condition ) 是由 詹俊龙 朱琳 孙燚 于 2021-08-04 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种基于非金属条件下烟酸酯类化合物的绿色合成方法,属于有机合成技术领域。包括以下步骤：以式(Ⅲ)取代环丙醇和式(Ⅱ)取代烯胺酯为原料,以四甲基哌啶氮氧化物为氧化剂,在有机溶剂中,于110～130℃,搅拌反应,合成式(Ⅰ)烟酸酯类化合物。本发明提供基于非金属条件下烟酸酯类化合物的绿色合成方法,以环丙醇和烯胺酯为原料,通过氧化脱氢烯酮环化的策略,合成多取代烟酸酯,该方法简单,高效。(The invention discloses a green synthesis method of nicotinic acid ester compounds based on a nonmetal condition, and belongs to the technical field of organic synthesis. The method comprises the following steps: taking substituted cyclopropane alcohol shown in a formula (III) and substituted enamine shown in a formula (II) as raw materials, taking tetramethylpiperidine oxynitride as an oxidant, and stirring to react in an organic solvent at 110-130 ℃ to synthesize the nicotinic acid ester compound shown in the formula (I). The invention provides a green synthesis method of nicotinic acid ester compounds based on nonmetal conditions, which is simple and efficient.)
技术领域
本发明属于有机合成
技术领域
，具体涉及一种基于非金属条件下烟酸酯类化合物的绿色合成方法。背景技术
吡啶衍生物之所以吸引了广泛的关注，不仅是因为其普遍的存在于天然产物和药物分子中，而且它在功能材料，配位化学和有机催化中也起着极其重要作用。其中，烟酸酯类化合物作为一类特殊的酯基取代的吡啶衍生物，具有独有而丰富的药物、生物活性。烟酸酯由于具有极其重要的取代基团，也被应用在官能团转换和复杂的稠环类化合物的构建中。因此，鉴于其重要性，已经发展了许多用于构建烟酸酯类化合物的方法。
1999年，Troschütz小组利用Mannich碱作为烯酮的前体，在加热回流条件下，通过多步反应最终合成了2-醛基取代的烟酸酯衍生物；合成路线如下：
2001年，Bagley课题组发展了一种以β-烯胺酯和炔酮为反应原料，通过直接[3+3]缩合的方法，来合成多取代的烟酸酯；合成路线如下：
2013年，Iqbal课题组以烯丙醇作为烯酮前体，以当量的2-碘酰基苯甲酸(IBX)为氧化剂，在温和的反应条件下和β-烯胺酯为反应，生成一系列取代的烟酸酯化合物；合成路线如下：
2017年，Nishiwaki小组开发了一种三氯化铁促进的以β-烯胺酯和α，β-烯酮为反应原料，直接[3+3]缩合合成多取代或全取代烟酸酯的方法；由于未取代的烯酮不稳定、易聚合，该方法通过升高温度、增加烯酮的反应量、微波激发等手段，来防止烯酮聚合，有效的实现了全烷基化/芳基化烟酸酯的制备。合成路线如下：
尽管烟酸酯的合成取得一些成就，但也出现了原子经济性差、反应条件苛刻(高温、微波)、使用有毒试剂、大量使用添加剂、金属残留等问题。因此，发展一种原子经济性好、无金属和绿色的方法，仍然是迫切需要的。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种基于非金属条件下烟酸酯类化合物的绿色合成方法，以环丙醇和烯胺酯为原料，通过氧化脱氢烯酮环化的策略，合成多取代烟酸酯，该方法简单，高效。
本发明第一个目的是提供一种基于非金属条件下烟酸酯类化合物的绿色合成方法，包括以下步骤：
以式(Ⅲ)取代环丙醇和式(Ⅱ)取代烯胺酯为原料，以四甲基哌啶氮氧化物为氧化剂，在有机溶剂中，于110～130℃，进行氧化脱氢烯酮环化反应，合成式(Ⅰ)烟酸酯类化合物；
其合成路线如下所示：
式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)中，
R1和R2均选自取代或未被取代的芳基、杂芳基、烷基、环烷基、呋喃基或噻吩基；
R3选自CO2Et、氰基、取代或未被取代的酰基中的一种；
所述取代基为-H、-MeO、-CF3、-Cl、-Ph、-3,4-二甲基中的一种。
优选的，所述R1和R2均选自以下结构式中的一种：
优选的，所述取代环丙醇与所述取代烯胺酯摩尔比为1:1。
优选的，所述有机溶剂为甲苯、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；所述有机溶剂与所述取代环丙醇的用量比为2mL:0.3mmol。
优选的，所述取代环丙醇与所述四甲基哌啶氮氧化物摩尔比比为1：2～3。
优选的，反应时间为36～60h。
本发明第二个目的是提供一种烟酸酯类化合物。
优选的，具体为如下化合物中的任意一种：
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明提供的一种基于非金属条件下烟酸酯类化合物的绿色合成方法，基于对环丙醇化学和氮氧自由基的研究，在非金属条件下，以环丙醇作为不稳定的烯酮前体，在氮氧自由基TEMPO的促进下和烯胺酯反应，通过简便的[3+3]环化、氧化芳构化路径，实现烟酸酯在非金属条件下绿色、高效的合成。
本发明提供的方法中，具备无金属、无添加剂、操作简便、原子经济性好、反应绿色、官能团兼容性好等优点。此外，该反应通过原位产生无取代的α，β-不饱和酮，避免了烯酮的分离、存储的困难并合成了一系列通过烯酮和烯胺难以合成的4-不取代的烟酸酯。
附图说明
图1为实施例14提供的一种烟酸酯类化合物结构示意图。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
需要说明的是，各实施例中所述实验方法和检测方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
本发明提供的一种基于非金属条件下烟酸酯类化合物的绿色合成方法，其反应机理如下：
环丙醇Ⅲ在TEMPO的作用下，经历氢原子转移(HAT)、自由基开环、脱氢消除过程产生烯酮中间体Ⅲ-D。随后，烯胺酯Ⅱ对中间体Ⅲ-D进行加成产生Ⅰ-E，其可以快速的异构为Ⅰ-F，然后从反应体系中夺一个质子，产生Ⅰ-G；该中间体立即通过分子内缩合、环化产生Ⅰ-H，同时，失去一分子水；随后，前者进一步氧化芳构化产生相应的烟酸酯衍生物。具体的反应机理路线如下所示：
其中，R1和R2均选自取代或未被取代的芳基、杂芳基、烷基、环烷基、呋喃基或噻吩基；
R3选自CO2Et、氰基、取代或未被取代的酰基中的一种；
所述取代基为-H、-MeO、-CF3、-Cl、-Ph、-3,4-二甲基中的一种。
以下实施例中涉及的原料β-烯胺酯、2-氨基-4-氧代-4-苯基-2-苯甲酸乙酯、3-氨基-3-苯基丙烯腈，是由如下制备步骤而制得；
β-烯胺酯的合成
合成路线如下：
具体制备过程包括以下步骤：
在150mL的圆底烧瓶中，依次加入酮(20mmol)和80mL的THF溶液。然后，分批缓慢添加NaH(40mmol，60％)并在0℃的温度下，搅拌反应混合物，约10min。随后，在相同温度下逐滴添加碳酸二乙酯(3equiv)并在室温下搅拌。TLC检测，待原料酮反应完后，用浓盐酸调节pH至2～3。然后，依次用乙酸乙酯萃取三次、合并有机相、无水MgSO4干燥、减压蒸馏得到β-酮酯的粗产品。其可以直接用于下一步反应，无需进一步分离、提纯。
将上述得到β-酮酯、NH4OAc(100mmol)和EtOH(40mL)依次加入到100mL的圆底烧瓶中并将反应混合物加热回流(约12h)。TLC检测，待原料β-酮酯反应完后，减压蒸馏除去乙醇溶剂并加入50mL的水。然后，依次用乙酸乙酯萃取三次、合并有机相、无水MgSO4干燥、减压蒸馏、过柱分离得到目标产物β-烯胺酯。
2-氨基-4-氧代-4-苯基-2-苯甲酸乙酯的合成
合成路线如下：
具体制备过程包括如下步骤：
在200mL的圆底烧瓶中，依次加入苯乙酮(30mmol)和120mL的THF，然后，分批缓慢添加NaH(60mmol，60％)。在冰浴下，搅拌反应混合物，约10min。在该温度下逐滴添加草酸二乙酯(3equiv)并在室温下搅拌。TLC检测，待原料苯乙酮反应完成后，用冰水淬灭反应(约100mL)并用浓盐酸调节pH至2～3。然后，依次用乙酸乙酯萃取三次、合并有机相、无水MgSO4干燥、减压蒸馏、过柱分离得到2-氨基-4-氧代-4-苯基-2-苯甲酸乙酯的粗产品。其可以直接用于下一步反应，无需进一步分离、提纯。
将上述得到的2-氨基-4-氧代-4-苯基-2-苯甲酸乙酯、NH4OAc(120mmol，4equiv)和EtOH(60mL)依次加入到200mL的圆底烧瓶中并将反应混合物加热回流(约12h)。TLC检测，待原料酯反应完后，减压蒸馏除去乙醇溶剂并加入80mL的水。然后，依次用DCM萃取三次、合并有机相、无水MgSO4干燥、减压蒸馏、过柱分离得到2-氨基-4-氧代-4-苯基-2-苯甲酸乙酯。
3-氨基-3-苯基丙烯腈的合成
合成路线如下：
具体制备过程包括如下步骤：
将苯甲酸甲酯(20mmol)、乙腈(60mmol)依次加入50mL在甲苯溶液中，然后缓慢添加NaH(60mmol，60％)并将反应混合物加热回流。TLC检测，待原料苯甲酸甲酯反应完后，将反应混合液冷却至室温并加入冰水(约50mL)淬灭反应，随后，用浓盐酸调节pH调至2～3。然后，依次用乙酸乙酯萃取三次、合并有机相、无水MgSO4干燥、减压蒸馏、过柱分离得到3-氧代-3-苯丙腈。
将上述得到的3-氧代-3-苯丙腈、NH4OAc(100mmol)和EtOH(40mL)依次加入到100mL的圆底烧瓶中并加热回流(约12h)。TLC检测，待原料3-氧代-3-苯丙腈反应完后，减压蒸馏除去乙醇，随后，加入50mL的水。然后，依次用DCM萃取三次、合并有机相、无水MgSO4干燥、减压蒸馏、过柱分离得到3-氨基-3-苯基丙烯腈。
以下实施例中烟酸酯类化合物的合成过程为：
以式(Ⅲ)取代环丙醇和式(Ⅱ)取代烯胺酯为原料，以四甲基哌啶氮氧化物为氧化剂，在有机溶剂中，于120℃下，搅拌进行氧化脱氢烯酮环化反应48h，合成式(Ⅰ)烟酸酯类化合物；
其合成路线如下所示：
式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)中，
R1和R2均选自取代或未被取代的芳基、杂芳基、烷基、环烷基、呋喃基或噻吩基；
R3选自CO2Et、氰基、取代或未被取代的酰基中的一种；
所述取代基为-H、-MeO、-CF3、-Cl、-Ph、-3,4-二甲基中的一种。
所述有机溶剂为甲苯、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种。
表1各实施例是以反应条件为0.3mmol式(Ⅲ)化合物，0.3mmol2-氨基-4-氧代-4-苯基-2-苯甲酸乙酯，TEMPO(2equiv)，在120℃的温度下，2mL的二氯乙烷(DCE)溶液中，搅拌48h，而合成的式(Ⅰa)烟酸酯类化合物，以及柱层析分离的产率；
合成路线如下所示：
式(Ⅲ)和式(Ⅰa)中，所述R1选自取代或未被取代的芳基、杂芳基、烷基、环烷基、呋喃基或噻吩基；所述取代基为-H、-MeO、-CF3、-Cl、-Ph、-3,4-二甲基中的一种。具体式(Ⅰa)化合物如下：
表1各实施例为烟酸酯类化合物和产率情况
实施例
烟酸酯类化合物
总收率
1
Ⅰa1
85％
2
Ⅰa2
84％
3
Ⅰa3
94％
4
Ⅰa4
81％
5
Ⅰa5
80％
6
Ⅰa6
81％
7
Ⅰa7
50％
8
Ⅰa8
76％
9
Ⅰa9
80％
10
Ⅰa10
81％
11
Ⅰa11
45％
12
Ⅰa12
50％
13
Ⅰa13
56％
在制备实施例1～13提供的酸酯类化合物过程中发现，各种芳环取代的底物受电子效应影响较小，受空间因素影响较大，推测可能的原因为反应过程中原位产生的大位阻的烯酮不利于烯胺的亲核加成。此外，对富电子的噻吩、烷基、环烷基取代的环丙醇进行考察时，发现均以中等的产率得到相应的烟酸酯，可能的原因为产生的产物在该反应条件下不太稳定，容易进一步发生反应。
表2各实施例是以反应条件为0.3mmol苯基环丙醇，0.3mmol 2式(Ⅱ)化合物，TEMPO(2equiv)，在120℃的温度下，2mL的DMF溶液中，搅拌48h，而合成的式(Ⅰb)烟酸酯类化合物，以及柱层析分离的产率；
合成路线如下所示：
式(Ⅱ)和式(Ⅰb)中，R2选自取代或未被取代的芳基、杂芳基、烷基、环烷基、呋喃基或噻吩基；R3选自CO2Et、氰基、取代或未被取代的酰基中的一种；
所述取代基为-H、-MeO、-CF3、-Cl、-Ph、-3,4-二甲基中的一种。具体式(Ⅰb)化合物如下：
表2各实施例为烟酸酯类化合物和产率情况
实施例
烟酸酯类化合物
总收率
14
Ⅰb1
80％
15
Ⅰb2
76％
16
Ⅰb3
73％
17
Ⅰb4
82％
18
Ⅰb5
70％
19
Ⅰb6
63％
20
Ⅰb7
85％
21
Ⅰb8
55％
22
Ⅰb9
40％
23
Ⅰb10
88％
24
Ⅰb11
63％
25
Ⅰb12
56％
26
Ⅰb13
50％
27
Ⅰb14
54％
28
Ⅰb15
76％
29
Ⅰb16
60％
在制备实施例14～29提供的烟酸酯类化合物过程中发现：各种芳环取代的底物受电子效应影响较小，受空间因素影响较大，推测可能的原因为大位阻的烯胺在反应中亲核活性较低。此外，对于β-二羰基，β-羰基酯衍生的烯胺，均能以中等至良好的产率得到预想的产物，进一步证明了该反应具有良好的底物适用性。
下述为部分实施例的烟酸酯类化合物制备方法。
实施例1
I a1的合成：0.3mmol，1-苯基环丙烷-1-醇，0.3mmol，3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯，TEMPO(2equiv)，在120℃的温度下，2mL的DCE溶液中，搅拌48h，然后柱层析分离得到I a1。
Ethyl 2,6-diphenylnicotinate(I a1)
Yellow oil；(77mg,85％)；Rf＝0.36(hexanes/ethyl acetate 10:1)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.16–8.14(m,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(dd,J＝1.2Hz,J＝6.4Hz,2H),7.52–7.44(m,6H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ168.2,158.7,158.3,140.5,138.8,138.2,129.7,128.8,128.7,128.5,127.9,127.3,125.3,117.7,61.3,13.6；ESI-HRMS:m/z Calcd forC20H18NO2,[M+H]+:304.1332,found 304.1335.
实施例10
I a10的合成：0.3mmol，1-(萘-2-基)环丙烷-1-醇，0.3mmol，3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯，TEMPO(2equiv)，在120℃的温度下，2mL的DCE溶液中，搅拌48h，然后柱层析分离得到I a10。
N-Methyl-N-(3-oxo-3-phenylpropyl)octane-1-sulfonamide(I a10)
White solid；(86mg,81％)；mp:95–98℃；Rf＝0.33(hexanes/ethyl acetate 10:1)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(s,1H),8.24(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.94–7.90(m,2H),7.88–7.83(m,2H),7.68(dd,J＝1.6Hz,J＝7.6Hz,2H),7.50–7.43(m,5H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ168.2,158.8,158.2,140.6,138.8,135.5,134.0,133.3,128.8,128.6,128.4,128.0,127.6,127.0,126.8,126.3,125.3,124.6,118.0,61.3,13.6；ESI-HRMS:m/z Calcd forC24H20NO2,[M+H]+:354.1489,found 354.1494.
实施例13
I a13的合成：0.3mmol，1-环己基环丙烷-1-醇，0.3mmol，3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯，TEMPO(2equiv)，在120℃的温度下，2mL的DCE溶液中，搅拌48h，然后柱层析分离得到Ia13。
Ethyl 6-cyclohexyl-2-phenylnicotinate(I a13)
Colorless oil；(52mg,56％)；Rf＝0.55(hexanes/ethyl acetate 10:1)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(dd,J＝1.6Hz,J＝7.2Hz,2H),7.43–7.36(m,3H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),2.86–2.78(m,1H),2.00(d,J＝11.6Hz,2H),1.85(d,J＝12.8Hz,2H),1.75(d,J＝12.4Hz,1H),1.47–1.37(m,2H),1.33–1.29(m,1H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ168.6,168.4,158.1,140.8,138.2,128.7,128.3,127.9,124.6,118.5,61.2,46.6,32.7,26.4,26.0,13.6；ESI-HRMS:m/z Calcd for C20H24NO2,[M+H]+:310.1802,found 310.1804.
实施例14
I b1的合成：0.3mmol，1-苯基环丙烷-1-醇，0.3mmol，3-氨基-3-(4-氯苯基)丙烯酸乙酯，TEMPO(2equiv)，在120℃的温度下，2mL的DCE溶液中，搅拌48h，然后柱层析分离得到Ib1。
Ethyl 2-(4-chlorophenyl)-6-phenylnicotinate(I b1)
Yellow oil；(81mg,80％)；Rf＝0.44(hexanes/ethyl acetate 10:1)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.10–8.08(m,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.59–7.56(m,2H),7.49–7.40(m,5H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ167.7,158.5,157.6,139.1,139.0,138.0,134.7,130.2,129.8,128.8,128.1,127.2,125.0,118.0,61.4,13.7；ESI-HRMS:m/z Calcd for C20H17ClNO2,[M+H]+:338.0942,found 338.0945.
实施例21
I b8的合成：0.3mmol，1-苯基环丙烷-1-醇，0.3mmol，3-氨基-3-(噻吩-2-基)丙烯酸乙酯，TEMPO(2equiv)，在120℃的温度下，2mL的DCE溶液中，搅拌48h，然后柱层析分离得到Ib8。
Ethyl 6-phenyl-2-(thiophen-2-yl)nicotinate(I b8)
Yellow oil；(51mg,55％)；Rf＝0.33(hexanes/ethyl acetate 10:1)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13–8.11(m,2H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.51–7.42(m,5H),7.08(dd,J＝3.6Hz,J＝5.2Hz,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ168.4,157.9,150.4,143.4,138.5,137.8,129.8,128.8,128.5,127.8,127.5,127.2,124.0,117.2,61.7,13.9；ESI-HRMS:m/z Calcd forC18H16NO2S,[M+H]+:310.0896,found 310.0899.
实施例23
I b10的合成：0.3mmol，1-苯基环丙烷-1-醇，0.3mmol，3-氨基丁-2-烯酸乙酯，TEMPO(2equiv)，在120℃的温度下，2mL的DCE溶液中，搅拌48h，然后柱层析分离得到I b10。
Ethyl 2-methyl-6-phenylnicotinate(I b10)
Yellow oil；(64mg,88％)；Rf＝0.56(hexanes/ethyl acetate 10:1)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.06–8.04(m,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.49–7.40(m,3H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),2.91(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.6,159.9,159.0,139.2,138.4,129.6,128.7,127.2,123.6,117.2,61.0,25.2,14.2；ESI-HRMS:m/z Calcd for C15H16NO2,[M+H]+:242.1176,found 242.1178.
实施例29
I b16的合成：0.3mmol，1-苯基环丙烷-1-醇，0.3mmol，4-氨基香豆素，TEMPO(2equiv)，在120℃的温度下，2mL的DCE溶液中，搅拌48h，然后柱层析分离得到I b16。
2-Phenyl-5H-chromeno[4,3-b]pyridin-5-one(I b16)
White solid；(50mg,60％)；mp:213–217℃；Rf＝0.47(hexanes/ethyl acetate10:1)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.76(dd,J＝1.6Hz,J＝8.0Hz,1H),8.65(d,J＝8.4Hz,1H),8.27–8.24(m,2H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.62–7.52(m,4H),7.45–7.39(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.5,161.2,152.9,151.7,138.9,137.8,132.1,130.8,129.0,127.7,124.9,124.8,120.3,119.6,117.2,115.6；ESI-HRMS:m/z Calcd for C18H12NO2,[M+H]+:274.0863,found 274.0865.
上述实施例可以看出在非金属条件下，以环丙醇和烯胺酯为原料，通过氧化脱氢烯酮环化的策略，合成多取代烟酸酯的简单，高效的方法。该反应具有无金属、无添加剂、操作简便、原子经济性好、反应绿色、官能团兼容性好等优点。此外，该反应通过原位产生无取代的α，β-不饱和酮，避免了烯酮的分离、存储的困难并合成了一系列通过烯酮和烯胺难以合成的4-不取代的烟酸酯。从这方面讲，该反应不仅提供了一种非金属条件下合成烟酸酯的新方法，而且实现了对现有合成烟酸酯方法学的补充。
为了说明实施例提供的基于非金属条件下烟酸酯类化合物的绿色合成方法合成的化合物的相关性能，仅对实施例14提供的化合进行相关单晶数据检测，见表3及图1所示。
表3实施例14提供的烟酸酯化合物单晶数据
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内也视同包含这些改动和变型在内。