阅读说明：本技术 一种高稳定性3-丁基-1(3h)-异苯并呋喃酮的制备方法 (Preparation method of high-stability 3-butyl-1 (3H) -isobenzofuranone ) 是由 石江涛 梁云科 刘翠环 兰文杰 汪飞 姜召红 于 2020-05-13 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种高稳定性3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮的制备方法,所述方法包括在3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮粗品蒸馏/精馏结束泄压时充入保护气体,制得高稳定性3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮产品,解决了3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮作为原料药在储存中易降解的难题,保证临床用药的安全性。(The invention relates to a preparation method of high-stability 3-butyl-1 (3H) -isobenzofuranone, which comprises the steps of filling protective gas when the distillation/rectification of a crude product of the 3-butyl-1 (3H) -isobenzofuranone is finished and the pressure is relieved, so that a high-stability 3-butyl-1 (3H) -isobenzofuranone product is prepared, the problem that the 3-butyl-1 (3H) -isobenzofuranone as a raw material medicine is easy to degrade in storage is solved, and the safety of clinical medication is ensured.)

一种高稳定性3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮的制备方法

技术领域

本发明为医药技术领域，尤其涉及通过3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮粗品在精馏或蒸馏提纯过程中泄压时充入保护气体制得高稳定性3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮产品，有效解决了3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮作为原料药在生产、储存中易降解的难题。

背景技术

3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，又名丁苯酞，因最早发现于南方水芹菜籽中又称芹菜甲素，为淡黄色的澄明油状液体，有特异香气。化学结构式如下所示：

丁苯酞通过提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，降低细胞内钙浓度，抑制谷氨酸释放，降低花生四烯酸含量，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机制作用于脑缺血所致的多个病理环节，临床研究结果表明：丁苯酞对轻、中度急性缺血性脑卒中有显著改善作用，可促进患者功能恢复。

关于丁苯酞产品的研究，现有技术报道如下：

“(±)芹菜甲素的合成，《兰州大学学报(自然科学版)》李绍白等，1990，26(1)”公开了一种丁苯酞产品及其制备方法：以邻苯二甲酸酐2为原料，与无水乙酸钠、戊酸酐在300℃下进行加热回流反应，乙醚萃取柱层析提纯制得到丁烯苯酞3，丁烯苯酞溶于乙醚中经10％Pd/C催化加氢，得到丁苯酞1，反应式如下所示：

采用上述方法制备得到的丁苯酞产品的缺点在于：产品含量仅能达到95％左右；稳定性差，在放置过程中含量降低明显，杂质增长快速，不能直接用于制剂的研究，研究数据详见表1(参见专利CN105130934B)。

表1丁苯酞稳定性研究数据(40℃，75％RH)

随着以上问题的出现，现有技术出现了对丁苯酞产品的改进：

中国专利CN101962374公开了一种丁苯酞产品及其制备方法，以邻苯二甲酸酐2为原料，通过与卤代丁烷的格氏试剂加成得到中间体邻戊酰基苯甲酸4，再经硼氢化钠还原、酸性环合得到丁苯酞1，反应路线如下所示：

采用上述方法制备得到的丁苯酞产品含量、杂质水平等均有所改善，丁苯酞含量约97％，杂质含量约3.0％，但该产品稳定性仍较差，在放置过程中，杂质显著增长，含量明显降低，研究数据详见表2(参见专利CN105130934B)：

表2丁苯酞稳定性研究数据(40℃，75％RH)

中国专利CN102716121B通过控制丁苯酞中组分II的含量来控制丁苯酞原料的降解，其中组分II为丁苯酞工艺杂质。其研究表明：组分II的总含量≤2.0％，当组分II中苯酞、丙烯苯酞、丁烯苯酞、戊烯苯酞等单一组分含量＜0.5％，苯酞、甲苯酞、乙苯酞、丙苯酞、戊苯酞等单一组分含量＜1.0％时，丁苯酞产品质量稳定性良好。当组分II中任一杂质成分含量＞1.0％时，将显著影响丁苯酞药物活性组合物的质量稳定性。该方法的缺点是：组分II种类繁多且初始含量较高，给产品质量带来一定安全风险和隐患，研究数据详见表3(参见专利CN102716121B)。

表3丁苯酞稳定性研究数据(40℃，75％RH)

注：“-”表示未检出

中国专利CN105968077B采用分子蒸馏法，将组分II中苯酞、丙烯苯酞、丁烯苯酞、戊烯苯酞、苯酞、甲苯酞、乙苯酞、丙苯酞、戊苯酞所有工艺杂质进行分离制得的高含量原料药以提高原料的稳定性。但该方法对设备要求较高、生产条件苛刻(真空度要求1～5pa)，不易实现商业化生产。

本发明人发现丁苯酞在冷藏条件下仍存在降解现象，丁苯酞标准品于2～8℃放置9个月，降解杂质为0.48％，有关物质检测见图1。色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇/水(65∶35)为流动相，检测波长228nm，色谱图中降解杂质峰按照面积归一化法计算。

综上，丁苯酞产品在放置过程中质量不稳定，容易降解，为制剂临床疗效和用药安全带来很大隐患。因此，需对现有技术进行改进以获得高稳定性丁苯酞产品作为原料药。

发明内容

本发明人根据现有技术，对3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮的制备工艺及产品质量稳定性进行了大量的研究。

目前，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮提纯方法多采用精馏或蒸馏方式，精馏或蒸馏完成后通常操作为降温和泄入空气，然后放料储存，而3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮产品在储存过程中，降解杂质增长迅速，对产品质量影响较大，甚至可能影响到制剂的疗效和用药安全。

本发明的目的之一提供了一种高稳定性3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮制备方法。

本发明的另一目的提供了一种提高3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮纯度的方法。

为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：

一种高稳定性3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮的制备方法，包括以下步骤：3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮粗品在精馏或蒸馏结束充入保护气体。

优选地，在精馏或蒸馏结束泄压时充入保护气体。

所述保护气体包括且但不限于氮气、氦气、氖气、氩气、氪气、氙气中的一种或几种；优选氩气。

所述精馏或蒸馏结束泄压时充入保护气体至常压或正压，塔内正压为0.0～0.1MPa，优选0.001～0.003MPa。

优选地，所述精馏或蒸馏结束，先泄压充入保护气体再将馏分进行转移。

更优选地，所述的一种高稳定性3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮制备的方法，包括下述步骤：精馏或蒸馏前检查装置真空系统性能，系统稳定后，真空度应≤400Pa，关闭真空系统，精馏或蒸馏系统5min压强增加≤2000Pa；将3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮粗品加入至精馏或蒸馏釜中；将3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮粗品缓慢升温，在真空度100～400Pa下收集100～130℃的馏分；精馏或蒸馏结束，关闭加热设备，关闭真空管道阀门，打开保护气体管道阀门，泄压充入保护气体至常压或正压；维持塔内压力，打开移动储罐阀门，放料至惰化后的移动储罐；转入包装程序。

制得的3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮产品纯度不低于99.0％，优选不低于99.5％，更优选不低于99.7％。

本发明人通过进行改进3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮制备工艺，发现了一种高稳定性3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮的制备方法，且该方法适用于不同纯度的3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮。

本发明的目的是提供一种高稳定性3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮制备工艺。

一种高稳定性3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮制备方法，包括下述步骤：

A.可选的，检查装置真空系统性能；

B.将3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮粗品加入精馏或蒸馏釜中；

C.将3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮粗品缓慢升温，在真空度100～400Pa下收集100～130℃温度下的馏分；

D.蒸馏、精馏结束，关闭加热设备，关闭真空管道阀门，打开保护气体管道阀门，泄入保护气体至常压或正压；

E.维持塔内压力，打开移动储罐阀门，放料至惰化后的移动储罐；

上述制备方式，保护气体性包括氮气、氦气、氖气、氩气、氪气、氙气，优选氩气；

上述制备方式，必要进行所述步骤A检查装置真空系统性能，系统稳定后，真空度≤400Pa，关闭真空系统，精馏或蒸馏系统5min压强增加≤2000Pa；

上述制备方式，所述步骤D，塔内压强为0.0～0.1MPa，优选0.001～0.003MPa；

上述制备方式，所述步骤E，移动储罐转入包装程序，包装程序所用包材为玻璃瓶、不锈钢瓶、铝瓶、含氟聚合物包装材料，优选玻璃瓶。

附图说明

图1丁苯酞标准品有关物质检测谱图

图2对比例1制得的3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮产品0天有关物质液相检测图谱

图3对比例1制得的3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮产品长期30天有关物质液相检测图谱

图4实施例4制得的3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮产品0天有关物质液相检测图谱

图5实施例4制得的3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮产品加速6月有关物质液相检测图谱

有关物质测定法：取3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮适量，精密称定，加溶剂[流动相A-甲醇(50：50)]溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；取苯酐、甲苯酞、乙苯酞、丙苯酞、戊苯酞、丁烯苯酞、氢化杂质、降解杂质1、降解杂质2等，精密称定，用溶剂溶解并稀释制成每1ml中含杂质各1μg的溶液，作为混合对照品溶液，照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)试验，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.01％冰醋酸的水溶液作为流动相A，以乙腈作为流动相B，进行梯度洗脱，检测波长228nm，柱温30℃，流速1.0ml/min；精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按照面积归一化法计算。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方法仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。所述3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮粗品为参考协和医科大学詹玉莲的博士论文方法制得，但不仅限于该方法。如无其它说明，实施例中用到的所有原料和溶剂均为市售产品。

对比例1

组装精馏设备，打开真空泵，系统稳定后真空度为350Pa，关闭真空阀门，5min精馏体系压强增加1220Pa，将3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮粗品516.0g加入精馏瓶中，加热升温，当料液蒸汽温度达到80℃，开回流比控制器接收前馏分。当温度稳定于122℃时，真空度为360Pa，关闭馏分接收阀门，取下泄压后的接收瓶，接上纯品接收瓶，抽真空，当接收瓶与精馏塔内真空度一致时，打开接收阀门收集100～126℃下的馏分，当蒸汽温度降至100℃时，停止加热，降温至室温，精馏体系泄压充入空气至常压，取下接收瓶，倒入500ml移动储罐，得无色油状液体315.0g。样品检测纯度99.879％，将所得产品进行稳定性研究，结果见表4。

对比例2

组装精馏设备，打开真空泵，系统稳定后真空度为310Pa，关闭真空阀门，5min精馏体系压强增加至1020Pa，将3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮粗品1.22kg加入精馏瓶，加热升温，当料液蒸汽温度到达90℃，开回流比控制器接收前馏分。当温度稳定于118℃时，真空度为340Pa，关闭接收阀门，取下泄压后的接收瓶，接上纯品接收瓶，抽真空，当接收瓶与精馏塔内真空度一致时，打开接收阀门收集100～123℃下的馏分，当温度下降至100℃，关闭加热，降温至室温，精馏体系泄压充入空气至常压，取下接收瓶，倒入1000ml移动储罐，得无色油状液体894.0g。向移动储罐中通入氩气0.5h，速率1～2泡/秒。样品检测纯度99.882％，将所得产品进行稳定性研究，结果见表4。

实施例1

组装蒸馏设备，打开真空泵，系统稳定后真空度为220Pa，关闭真空阀门，5min蒸馏体系压强增加892Pa，将3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮粗品556.0g加入蒸馏瓶中，组装具有三叉燕尾管的蒸馏设备，加热升温，当蒸汽温度升至85℃，开始有馏分滴出，收集前馏分。当温度升至105℃，真空度为260Pa，转动接受管，转入纯品馏分瓶收集100～121℃下馏分，当温度降至100℃，转入后馏分瓶中，无馏分流出时关闭加热，关闭真空管阀门，打开氮气球阀门，当气球不再变化后，取下纯品接收瓶，倒入氮气置换过的500ml移动储罐，得无色油状液体401.0g。样品检测纯度99.907％，将所得产品进行稳定性研究，结果见表4。

实施例2

组装精馏设备，打开真空泵，系统稳定后真空度为205Pa，关闭真空阀门，5min精馏体系压强增加786Pa，将3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮粗品526.0g加入蒸馏瓶中，加热升温，当料液蒸汽温度到达83℃，开回流比控制器接收前馏分。当温度稳定于100℃时，真空度为240Pa，关闭真空管阀门，取下泄压后的前馏分接收瓶；接上纯品接收瓶，抽真空，当接收瓶与精馏塔内真空度一致时，打开接收阀门收集100～120℃下馏分，当温度下降至100℃，关闭加热，打开氩气管道阀门，精馏塔内压强显示为0.02MPa，关闭氩气管道阀门，降温至室温，取下接收瓶，倒入氩气置换过的500ml移动储罐，得无色油状液体406.0g，样品检测纯度99.888％，将所得产品进行稳定性研究，结果见表4。

实施例3

采用精馏设备，打开真空泵，系统稳定后真空度为367Pa，关闭真空阀门，5min精馏体系压强增加1560Pa，将3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮粗品15.2kg加入精馏釜，加热升温，当蒸汽温度升至95℃，打开前馏分罐阀门，控制回流比(10/2)进行接收，当温度升至103℃，真空度为389Pa，关闭前馏分罐阀门，打开中馏分罐阀门，控制回流比(2/6)，收集103～128℃下馏分，当温度降至105℃时关闭中馏分罐阀门，打开后馏分罐阀门，接收后馏分。当温度下降90℃时，关闭加热设备，关闭真空阀门，打开氩气阀门，充入氩气约5～10min至压力表显示为0.001MPa，关闭接受罐阀门，打开釜底阀门，放出残液或残渣，关闭底阀。打开中馏分接收罐阀门放料至氩气置换后的移动储罐中，得浅黄色油状液体12.8kg，样品检测纯度99.828％，将所得产品进行稳定性研究，结果见表4。

实施例4

采用精馏设备，打开真空泵，系统稳定后真空度为176Pa，关闭真空阀门，5min精馏体系压强增加860Pa，将3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮粗品13.6kg加入精馏釜，加热升温，当蒸汽温度升至86℃，打开前馏分罐阀门，控制回流比(10/2)进行接收，温度升至100℃，真空度为180Pa，关闭前馏分罐阀门，打开中馏分罐阀门，控制回流比(2/6)，接收100～126℃下馏分，当温度降至105℃时关闭中馏分罐阀门，打开后馏分罐阀门，接受后馏分。当温度下降95℃时，关闭加热设备，关闭真空阀门，打开氩气阀门，充入氩气约5～10min至压力表显示为0.001MPa，关闭接收罐阀门，打开釜底阀门，放出残液或残渣，关闭底阀。打开接收罐阀门放料至氩气置换后的移动储罐中，得浅黄色油状液体10.5kg，样品检测纯度99.829％，将所得产品进行稳定性研究，结果见表4。